人工硬腦膜材料的研究現(xiàn)狀

張宇杭，胥光申

1.西安工程大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，陜西西安 710048；2.西安交通大學(xué) 機(jī)械制造系統(tǒng)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710049

人工硬腦膜材料的研究現(xiàn)狀

張宇杭1,2，胥光申1

1.西安工程大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，陜西西安 710048；2.西安交通大學(xué) 機(jī)械制造系統(tǒng)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710049

在神經(jīng)外科手術(shù)中，硬腦膜替代物對(duì)于維持解剖學(xué)的完整和腦組織保護(hù)是十分重要的。近年來(lái)，隨著組織工程和生物材料研究技術(shù)的發(fā)展，人工硬腦膜的研究取得許多進(jìn)展。本文對(duì)人工硬腦膜國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索和綜合分析，并展望了未來(lái)人工硬腦膜研究重點(diǎn)和發(fā)展方向。

人工硬腦膜；硬腦膜修復(fù)；硬腦膜缺損；免縫合型人工硬腦膜

硬腦膜是腦組織表面一層重要的組織結(jié)構(gòu)，是保護(hù)腦組織的一道重要屏障。在神經(jīng)外科中，硬腦膜的完整性對(duì)于顱腦手術(shù)患者十分重要，腦膜修補(bǔ)材料對(duì)于重建硬腦膜完整性、保護(hù)腦組織、防止腦脊液漏、顱內(nèi)感染、腦膨出、癲癇等并發(fā)癥具有重要的作用。外傷、炎癥、腫瘤侵蝕粘連、手術(shù)切除或先天畸形等情況均可引起硬腦膜缺損，須及時(shí)進(jìn)行硬腦膜修復(fù)手術(shù)，以使其保持解剖結(jié)構(gòu)的完整。理想的硬腦膜替代物材料具有以下特點(diǎn)：① 安全性，無(wú)毒性，無(wú)炎癥反應(yīng)、不傳播病毒性疾??；② 組織相容性好，無(wú)免疫反應(yīng)；③ 柔順性好，細(xì)胞粘附性能好；④ 防滲漏性好；⑤ 無(wú)腦組織粘連；⑥ 可吸收性，新生腦組織形成的同時(shí)，人工硬腦膜應(yīng)逐漸降解吸收；⑦ 便于手術(shù)操作。目前人工硬腦膜根據(jù)制造工藝方法主要分為無(wú)害化處理法、拉伸薄膜法、溶液澆鑄法、靜電紡絲法，本文對(duì)以上方法進(jìn)行分析，并總結(jié)其特點(diǎn)及不足之處。

1 人工硬腦膜制造方法

1.1 無(wú)害化處理

1953年，美國(guó)海軍醫(yī)院組織庫(kù)以?xún)龈傻姆椒ū４嫒擞材X膜進(jìn)行臨床研究。1958年，Campbell等[1]首次將凍干人硬腦膜成功應(yīng)用于臨床，具有較為理想的臨床效果。經(jīng)過(guò)凍干處理的人硬腦膜雖無(wú)活性，但仍具有正常人體腦膜的超微結(jié)構(gòu)，修復(fù)時(shí)能起到支架和提供基質(zhì)的作用，能促進(jìn)宿主成纖維細(xì)胞遷移生長(zhǎng)。但是，該材料來(lái)源有限，并受到倫理道德的限制；另外，該材料還具有潛在感染病毒性疾病的可能，現(xiàn)已被禁用。牛心包人工腦膜（Dura-Duard）采用冷凍干燥和低濃度戊二醛交聯(lián)處理來(lái)制備硬腦膜修復(fù)材料。處理后的生物膜改變了原材料的生物學(xué)性狀，改善了天然生物材料存在的缺陷，提高了臨床使用的安全性。但是在去掉異種蛋白抗原性的同時(shí)引入了少量醛基，有殘留毒性，戊二醛交聯(lián)后的膜片不利于成纖維細(xì)胞的遷移，并且難以代謝，很難改建為新生硬腦膜組織，因此不可避免地存在著慢性炎癥反應(yīng)，且該材料的機(jī)械性能較差、降解速度較快。2006年，史志東等[2]利用肉食動(dòng)物的韌性膜材，經(jīng)過(guò)去抗原處理及蛋白修飾等生化改性后，研制出一種新型生物型人工硬腦膜，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該材料具有良好的組織相容性和力學(xué)性能，能夠促進(jìn)細(xì)胞長(zhǎng)入修復(fù)材料的同時(shí)促進(jìn)形成新生組織。生物型人工硬腦膜DuraGen，是以牛跟腱Ⅰ型膠原纖維為載體，經(jīng)特殊無(wú)害處理制成，其組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有良好的組織相容性，免疫反應(yīng)輕微，手術(shù)操作方便，免縫合。TissuDura是一種從馬跟腱提取的膠原蛋白膠體，經(jīng)氫氧化鈉及濃鹽酸滅活處理的人工硬腦膜，無(wú)全身及局部毒性，組織粘連和感染的發(fā)生率極低。2010年，Pettorini等[3]在47例小兒神經(jīng)外科手術(shù)中應(yīng)用TissuDura作為硬腦膜替代材料，結(jié)果顯示該材料能有效地防止腦脊液漏且無(wú)炎癥和術(shù)后感染。Ciro等[4]在對(duì)其用于硬腦膜修復(fù)的一項(xiàng)長(zhǎng)期影像學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)評(píng)價(jià)中認(rèn)為，TissuDura便于手術(shù)操作，富有彈性，可以免縫合，術(shù)后未出現(xiàn)腦脊液漏、粘連和感染等并發(fā)癥。

1.2 拉伸薄膜法

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是一種新型醫(yī)用高分子材料，具有良好的組織相容性，是一種較理想的人工硬腦膜。2008年，Sherman等[5]在蝶鞍區(qū)病灶切除術(shù)中使用ePTFE進(jìn)行硬腦膜修補(bǔ)，其臨床效果良好。2009年，F(xiàn)rank等[6]對(duì)ePTFE與自體骨膜在Chiari畸形Ⅰ型硬膜成形術(shù)中的作用效果進(jìn)行了比較，認(rèn)為ePTFE在維持后顱窩空間，改善脊髓空洞癥以及利于手術(shù)成功等方面更具有優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者認(rèn)為ePTFE材料表面張力較高、順應(yīng)性較差，會(huì)對(duì)大腦皮質(zhì)造成摩擦損傷，較大面積使用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后腦脊液漏[7]，但ePTFE作為局部小面積硬腦膜替代材料的作用依然值得肯定。

1.3 溶液澆鑄法

溶液澆鑄法，是將聚合物溶液作為鑄膜液，澆注一定量的鑄膜液于事先準(zhǔn)備好的玻璃模具中，再經(jīng)過(guò)恒溫干燥等處理脫膜，最后制得薄膜。2001年，Kazuya等[8]采用溶液澆鑄法研究了一種新型生物可降解復(fù)合膜作為人工硬腦膜，復(fù)合薄膜由聚乙醇酸（PGA）網(wǎng)格、膠原海綿和明膠海綿組成的“三明治”式復(fù)層人工硬腦膜。明膠海綿覆蓋在膠原海綿上以防止與內(nèi)層腦組織粘連，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明：該復(fù)合薄膜無(wú)排斥反應(yīng)或明顯的腦組織粘連，該新型硬腦膜替代物具有應(yīng)用于臨床上的可能性。2006年，Carmen等[9]采用溶液澆鑄法研制了由PHB聚（3-羥基丁酸脂）和at-PHB聚（3-羥基丁酸脂）的混合物作為原材料的人工硬腦膜，并對(duì)其醫(yī)療應(yīng)用作了初步研究。他們研究了混合物中不同成分的含量對(duì)彈性模量和斷裂伸長(zhǎng)率的影響。通過(guò)小豬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該人工硬腦膜組織相容性良好且無(wú)炎癥，無(wú)腦組織粘連的現(xiàn)象。但同時(shí)人工硬腦膜中at-PHB的加入對(duì)細(xì)胞活性有影響，因此在促進(jìn)細(xì)胞遷移生長(zhǎng)和組織再生方面有所影響。2011年，Kim等[10]用溶液澆鑄法研究了絲素蛋白人工硬腦膜，并對(duì)硬腦膜缺損大鼠模型進(jìn)行硬腦膜修補(bǔ)，就其細(xì)胞毒性和抗炎作用進(jìn)行了一系列研究。結(jié)果顯示：絲素蛋白膜無(wú)細(xì)胞毒性，而且能有效降低環(huán)氧化合酶-2（COX-2）及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，同時(shí)降低炎性細(xì)胞因子1L-1β、1L-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)。但如何控制其生物力學(xué)性能等理化性能以適應(yīng)硬腦膜組織自身修復(fù)的要求，還有待更廣泛而深入的研究。

1.4 靜電紡絲法

有學(xué)者[11-12]采用靜電紡絲法將絲素蛋白制成了納米絲素纖維薄膜，用于硬腦膜修復(fù)，并對(duì)其形態(tài)（纖維直徑和孔隙率）、理化性能、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物相容性等進(jìn)行了比較和研究，認(rèn)為其可用于組織修復(fù)及再生等生物醫(yī)學(xué)工程。

2010年，Xie等[13]將聚己內(nèi)酯（PCL）通過(guò)靜電紡絲法制得納米纖維薄膜應(yīng)用于硬腦膜修補(bǔ)。通過(guò)與傳統(tǒng)非放射狀定向排列的PCL納米纖維進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)放射狀定向排列的纖維能更快地引導(dǎo)并增強(qiáng)細(xì)胞從四周向中心的遷移和繁殖。在放射狀和非放射狀這2種排列方式的纖維上培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞均能表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白（硬腦膜細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分），其在放射狀纖維上的表達(dá)呈現(xiàn)出高度規(guī)律性，而在非放射狀纖維上則雜亂無(wú)章。這表明人工硬腦膜的納米微觀(guān)結(jié)構(gòu)在引導(dǎo)組織再生方面起著關(guān)鍵性作用。2011年，Kurpinski等[14]將聚消旋乳酸-ε己內(nèi)酯（PLCL）／聚丙醇（PPG）混合溶液通過(guò)靜電紡絲技術(shù)制得雙層納米纖維薄膜，通過(guò)一系列理化性能研究，研究表明其在防止腦脊液漏和促進(jìn)硬腦膜組織再生方面均優(yōu)于膠原基質(zhì)，再次驗(yàn)證了納米纖維定向排布的微觀(guān)結(jié)構(gòu)對(duì)組織再生愈合具有重要作用。2013年，王宇飛等[15]采用靜電紡絲研究了一種膠原-聚乳酸（PLA）-聚己內(nèi)酯（PCL）復(fù)層硬腦膜，多材料復(fù)層人工硬腦膜內(nèi)層（與腦組織結(jié)合）防止腦膜粘連，中間層是作為防水層，外層促進(jìn)細(xì)胞粘附和增殖。通過(guò)構(gòu)建兔子實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果表明該人工硬腦膜具有良好組織相容性，術(shù)后無(wú)明顯腦組織粘連，但術(shù)后初期出現(xiàn)了局部炎癥。此復(fù)層硬腦膜還需要構(gòu)建更大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其生物性能。2014年，Kelly等[16]將溶液澆鑄、靜電紡絲、電紡凝膠3種方法相結(jié)合研制了一種生物可降解免縫合絲素人工硬腦膜。免縫合人工硬腦膜作為密封層與腦組織貼合，同時(shí)促進(jìn)組織再生。研究表明這種人工硬腦膜具有良好生物相容性和降解可控的特點(diǎn)，并可以承受住205 mmHg的靜水壓力，有利于其抗腦脊液漏。這種免縫合型人工硬腦膜有可能提高當(dāng)前硬腦膜縫合技術(shù)，具有應(yīng)用于臨床的潛在可能性。2015年，Shi等[17]將PCL/明膠以不同比例混合成電紡材料靜電紡絲制備人工硬腦膜做了一系列研究，對(duì)該人工硬腦膜的理化性、能生物性能做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)表明該薄膜具有良好力學(xué)強(qiáng)度，并隨著PCL的比例增加而增大。植入兔子皮下6個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，表明該薄膜具有良好的生物相容性及可調(diào)控的生物可降解性，在兔子的顱腦手術(shù)中，植入腦組織與薄膜之間和薄膜與顳肌之間，一個(gè)月后未出現(xiàn)腦組織粘連等反應(yīng)。但其有無(wú)炎癥反應(yīng)和是否促進(jìn)腦組織自身修復(fù)等性能還需更長(zhǎng)時(shí)間的觀(guān)察和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2 討論與小結(jié)

通過(guò)上述幾種方法所制備的硬腦膜替代物都較符合理想的人工硬腦膜應(yīng)具有的特點(diǎn)，但是也存在不足之處。無(wú)害化處理筋膜組織時(shí)在取材方法和交聯(lián)劑的選擇方面值得進(jìn)一步探究；拉伸成膜方法在材料選擇、柔順性和細(xì)胞粘附性方面需要探索研究；溶液澆鑄方法難以得到一定孔隙率的微觀(guān)結(jié)構(gòu)，不利于成纖維細(xì)胞遷入生長(zhǎng)和增殖。而將高分子聚合材料和天然高分子材料結(jié)合為基礎(chǔ)，如何利用靜電紡絲技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)優(yōu)化人工硬腦膜的理化性能和生物學(xué)性能，還需要更深入的研究。

從當(dāng)前的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，將人工合成高分子材料和天然高分子材料進(jìn)行結(jié)合，提高人工硬腦膜的理化性能，模擬天然硬腦膜的微觀(guān)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)細(xì)胞遷移生長(zhǎng)、增強(qiáng)組織愈合能力，是人工硬腦膜制造工藝將來(lái)的發(fā)展方向。

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Research Status of the Artificial Dura Mater

ZHANG Yu-hang1,2，XU Guang-shen1
1. School of Mechanic and Electronic Engineering, Xi’an Polytechnic University, Xi’an Shaanxi 710048, China; 2. State Key Laboratory for Manufacturing Systems Engineering, Xi’an Jiaotong University, Xi’an Shaanxi 710049, China

Dura mater substitutes are of great importance in keeping anatomies intact and protecting brain tissue in neurosurgical operations. With the continuous development of tissue engineering and biomaterials in recent years, the research progress of the artificial dural materials has made remarkable progress. In this paper, the related literature about dura mater both at home and abroad were searched and analyzed comprehensively. The paper also examined the prospect of the focus and development direction of dura mater in the future research.

R318

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.021

1674-1633(2016)02-0083-03

2015-09-10

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（51422508）。

胥光申，西安工程大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院教授。

通訊作者郵箱：xuguangsheng@sohu.com

Abstract:: artificial dura mater; repair of dura mater; dura mater defect; sutureless dural substitute