小細(xì)胞肺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展

蔣日成 綜述 李凱 審校

·綜述·

小細(xì)胞肺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展

蔣日成 綜述 李凱 審校

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性程度較高的腫瘤，約占全部肺癌的15％，其具有侵襲性高、增殖快、早期廣泛轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特點(diǎn)。雖然對(duì)化療和放療高度敏感、初治緩解率高，但極易耐藥和復(fù)發(fā)，迫切需要新的治療策略以提高療效、延長(zhǎng)生存期。SCLC發(fā)生發(fā)展和化療耐藥涉及眾多細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)異常改變，隨著對(duì)SCLC生物學(xué)行為理解的加深以及分析檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫治療可能突破治療瓶頸、為SCLC治療開(kāi)辟新的途徑。本文將對(duì)小細(xì)胞肺癌的免疫治療臨床研究做一綜述。

小細(xì)胞肺癌免疫治療臨床研究CTLA-4PD-1/PD-L1

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占全部肺癌的15％［1］，具有侵襲性高、易復(fù)發(fā)、增殖快、早期廣泛轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特點(diǎn)。通常依據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（veterans administration lung study group，VALG）分法分為局限期和廣泛期：將病灶局限在一側(cè)胸腔伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可以被一個(gè)可耐受的放療野所包括的SCLC定義為局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCLC）；將超過(guò)上述范圍的SCLC定義為廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ESSCLC）。對(duì)于LS-SCLC患者早期行同步放化療，一線化療選用依托泊苷聯(lián)合鉑類；ES-SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案是化療。雖然SCLC對(duì)化療和放療高度敏感、初治時(shí)的緩解率較高，但患者如若一線治療失敗或在一線治療緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展，則大多產(chǎn)生化療耐藥、再次治療效果欠佳、預(yù)后極差。而SCLC二線治療研究進(jìn)展緩慢，可供選擇藥物甚少且療效甚微，尚無(wú)有效方案。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對(duì)SCLC發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)加深，免疫治療方案開(kāi)始涌現(xiàn)，為SCLC的治療帶來(lái)一線曙光。

1 SCLC分子生物學(xué)改變

SCLC由于存在基因組不穩(wěn)定性和高突變性而異質(zhì)性極高，同時(shí)由于獲取分析的組織標(biāo)本不足，導(dǎo)致基因組研究進(jìn)展緩慢。早期研究發(fā)現(xiàn)SCLC存在TP53（75％～90％）［2］、RB1（60％～90％）［3-4］、PTEN（2％～4％）［5］等一系列抑癌基因的高頻率失活突變，以及癌基因PIK3CA、EGFR、KRAS［6-8］的活化突變。同時(shí)，存在MYC家族基因、EGFR、BCL2基因擴(kuò)增和RASSF1A、PTEN、FHIT基因的缺失［9］。2010年，Pleasance等［10］運(yùn)用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)SCLC細(xì)胞系NCI-H209進(jìn)行全基因組測(cè)序，以探討煙氣中的致癌物質(zhì)與SCLC突變及細(xì)胞損傷修復(fù)路徑的關(guān)系。該研究于NCI-H209的全基因組測(cè)序中共檢測(cè)到22個(gè)、910個(gè)體細(xì)胞獲得性替換、65個(gè)插入和缺失、58個(gè)結(jié)構(gòu)變異；在基因組的編碼區(qū)突變中，發(fā)現(xiàn)RB1 C706F突變和TP53基因剪切位點(diǎn)破壞性突變，以及MLL2基因G＞T的顛換導(dǎo)致出現(xiàn)提前終止密碼。另外，在編碼變異中，改變氨基酸位點(diǎn)94個(gè)、同義突變36個(gè)。在NCI-H209細(xì)胞系基因組中，G＞T/C＞A是最為普遍的顛換現(xiàn)象，發(fā)生頻率為34％；其次是G＞A/C＞T（21％）和A＞G/T＞C（19％）。CpG島外的CpG二核苷酸多發(fā)生G＞T顛換，而CpG島內(nèi)的CpG二核苷酸多發(fā)生G＞C顛換，說(shuō)明煙氣中的致癌物偏好引起甲基化的CpG二核苷酸發(fā)生顛換。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)和表達(dá)相關(guān)的修復(fù)在NCI-H209的基因組保護(hù)中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，檢測(cè)到58個(gè)體細(xì)胞獲得性基因組重排。在NCI-H209細(xì)胞系中，CHD7基因出現(xiàn)39 kb串聯(lián)重復(fù)導(dǎo)致3～8外顯子框內(nèi)重復(fù)。2012年，Peifer等［11］對(duì)SCLC 29個(gè)全外顯子組、2個(gè)全基因組、15個(gè)全轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)SCLC每百萬(wàn)堿基對(duì)存在（7.4±1.0）個(gè)蛋白改變突變，發(fā)現(xiàn)TP53和RB1基因失活是SCLC普遍現(xiàn)象，并在CREBBP、EP300、MLL等編碼組蛋白修飾基因中確定頻發(fā)突變，并發(fā)現(xiàn)PTEN、SLIT2、EPHA7的基因突變以及FGFR1酪氨酸激酶基因的局部擴(kuò)增。2015年，George等［12］對(duì)110例SCLC腫瘤和配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行全基因組測(cè)序研究，發(fā)現(xiàn)SCLC基因組每百萬(wàn)堿基對(duì)存在8.62個(gè)非同義突變，并再次證明SCLC普遍存在TP53和RB1基因失活，TP53和RB1抑癌基因的失活是SCLC發(fā)生的早期時(shí)間，可能是關(guān)鍵體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)基因突變的分子基礎(chǔ)。另外，13％SCLC中檢測(cè)到TP73基因重排產(chǎn)生的具有癌基因功能的TP73Δ2/3變異體；25％SCLC發(fā)現(xiàn)NOTCH家族基因滅活性突變；少數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶基因突變。上述研究提示關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程和基因改變可能為腫瘤細(xì)胞提供持續(xù)的癌基因信號(hào)，從而為SCLC的治療提供候選治療靶點(diǎn)。然而，諸如BCR-ABL TKI［13-15］、mTOR抑制劑［16］、貝伐單抗［17-18］、索拉非尼［19］、舒尼替尼［20］等靶向藥物治療的臨床研究并未顯示出較現(xiàn)行SCLC治療方案更優(yōu)的治療效果［21］。

2 免疫治療

腫瘤免疫治療通過(guò)利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的手段使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答、提高宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。免疫治療因其靶向針對(duì)性好，不良反應(yīng)較少而倍受關(guān)注，而有效的分子靶點(diǎn)是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）及程序性死亡因子配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）等在抑制免疫細(xì)胞活化、腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮著重要的作用，已成為癌癥免疫療法的重要靶點(diǎn)。

2.1 抗CTLA-4免疫治療

CTLA-4是表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞表面的跨膜蛋白受體，由定位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)3帶（2q33）的CTLA-4基因編碼，其與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體CD28具有高度同源性。T細(xì)胞的完全活化有賴于第一信號(hào)（抗原-抗體復(fù)合物的形成）和第二信號(hào)（B7介導(dǎo)的活化信號(hào)）的雙活化信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。T細(xì)胞表面受體與抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APC）表面協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第二信號(hào)，CD28和CTLA-4均可與APC表面的協(xié)同刺激分子CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結(jié)合，分別產(chǎn)生正性刺激和負(fù)性刺激作用［22］。CTLA-4抗體阻斷CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合產(chǎn)生的免疫抑制效應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.1.1 ipilimumab（Yervoy，MDX-010，BMS-734016）ipilimumab是一種全人源化的抗CTLA-4單克隆IgG1抗體，通過(guò)阻斷T細(xì)胞表達(dá)的CTLA-4與APC上的配體（CD80/CD86）結(jié)合增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。2011年已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤［23-24］。

NCT00527735研究是ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療初治的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）或SCLC的隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在比較ipilimumab與紫杉醇/卡鉑同時(shí)聯(lián)用或分階段使用與單藥紫杉醇/卡鉑化療的不同療效及不良反應(yīng)，試驗(yàn)于2011年12月完成。其SCLC隊(duì)列［25］共入組130例初治ES-SCLC患者，按1:1:1比例隨機(jī)分組：化療同步聯(lián)用ipilimumab（10 mg/kg）方案（4個(gè)周期ipilimumab/紫杉醇/卡鉑，隨后行2個(gè)周期安慰劑/紫杉醇/卡鉑）；分階段方案（2個(gè)周期安慰劑/紫杉醇/卡鉑，隨后行4個(gè)周期ipilimumab/紫杉醇/卡鉑）；對(duì)照方案（6個(gè)周期安慰劑/紫杉醇/卡鉑）。誘導(dǎo)期內(nèi)每3周給予ipilimumab，最長(zhǎng)18周。在6個(gè)周期紫杉醇/卡鉑化療后的維持期內(nèi)，根據(jù)最初的分組，每12周分別給予ipilimumab或安慰劑進(jìn)行維持治療。主要研究終點(diǎn)為免疫相關(guān)性PFS（immune-related progression-free survival，irPFS）［26］，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、最佳總體有效率（best overall response rate，BORR）、免疫相關(guān)BORR（irBORR）、總生存期（overall survival，OS）和安全性。結(jié)果顯示：紫杉醇/卡鉑分階段聯(lián)用ipilimumab的中位irPFS為6.44個(gè)月（95％CI：5.29～7.75），單用紫杉醇/卡鉑組的中位irPFS為5.26個(gè)月（95％CI：4.67～5.72）（HR=0.64；95％CI：0.40～1.102；P=0.03）；ipilimumab同時(shí)聯(lián)用紫杉醇/卡鉑組的中位irPFS為5.68個(gè)月（95％CI：5.19～6.87），與單獨(dú)紫杉醇/卡鉑治療組的中位irPFS無(wú)明顯差異（5.68個(gè)月vs.5.26個(gè)月；P=0.11）。相比于單獨(dú)紫杉醇/卡鉑治療組，ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑并未改善PFS或OS：分階段組、同步方案組和對(duì)照組的中位PFS分別為5.2、3.9和5.2個(gè)月，中位OS分別為12.9、9.1和9.9個(gè)月。在本研究中，ipilimumab并未增加鉑類藥物化療的不良反應(yīng)：?jiǎn)为?dú)紫杉醇/卡鉑化療組、ipilimumab同時(shí)聯(lián)用化療和階段聯(lián)用化療組的3/4級(jí)免疫相關(guān)不良事件（adverse event，AE）的總體發(fā)生率分別為9％、21％和17％。

另一項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)治療的ES-SCLC患者進(jìn)行的一線應(yīng)用ipilimumab聯(lián)合卡鉑/依托泊苷的開(kāi)放、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01331525，ICE）于2015年6月完成?；颊呓邮苊?1 d 1個(gè)周期的卡鉑（AUC=6 mg·min/mL）和依托泊苷（120 mg/m2第1 d靜脈輸注，d2、3改為100mg口服2次/d）化療最多6個(gè)周期。ipilimumab（10mg/kg）于第3～6個(gè)周期化療的第1 d靜脈輸注，對(duì)于未出現(xiàn)免疫相關(guān)疾病進(jìn)展（progression disease，PD）和不可耐受不良反應(yīng)患者，自第30周開(kāi)始每12周給予1次ipilimumab（10 mg/kg）行維持治療直至出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或免疫相關(guān)疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是1年P(guān)FS，次要終點(diǎn)為該聯(lián)合方案的療效和不良反應(yīng)。試驗(yàn)中期安全性分析納入所招募的40例患者中的39例，這39例患者至少接受1個(gè)周期ipilimumab治療，3級(jí)及以上AE的發(fā)生率為61.1％（95％CI：44.9～75.2），其中41.7％（95％CI：27.1～57.8）被認(rèn)為與ipilimumab有關(guān)。2例患者發(fā)生了ipilimumab相關(guān)性神經(jīng)病變（6％），其中1例死亡。

一項(xiàng)LS-SCLC比較單獨(dú)放化療與放化療后進(jìn)行nivolumab和ipilimumab鞏固治療的隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02046733，STIMULI）于2014年1月開(kāi)始。主要研究終點(diǎn)包括OS和PFS。聯(lián)合免疫治療組在誘導(dǎo)階段經(jīng)靜脈給予nivolumab（1 mg/kg）和ipilimumab（3 mg/kg），每3周1次，總共4個(gè)周期。隨后的維持階段nivolumab（240 mg）每2周1次，最長(zhǎng)周期為12個(gè)月。

2011年12月開(kāi)始的一項(xiàng)針對(duì)新診斷的ES-SCLC患者的隨機(jī)、多中心、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01450761）已經(jīng)完成受試者招募，該研究旨在比較ipilimumab聯(lián)合鉑類/依托泊苷與單用鉑類/依托泊苷化療的療效差異。是目前為止唯一一項(xiàng)ipilimumab治療SCLC的Ⅲ期研究，主要研究終點(diǎn)為至少接受1次ipilimumab和化療的患者OS。試驗(yàn)組每3周經(jīng)靜脈給予1次ipilimumab（10 mg/kg），總共4個(gè)周期，隨后每12周給藥1次直到出現(xiàn)PD不可耐受的不良反應(yīng)或直至最長(zhǎng)3年的治療期結(jié)束。兩組均給予依托泊苷/鉑類化療：第1～3 d給予依托泊苷（100 mg/m2），第1 d給予順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC=5mg·min/mL），每3周化療1次，共4個(gè)周期。該研究預(yù)計(jì)于2017年3月完成。

2.2 抗PD-1和PD-L1免疫治療

PD-1是一種屬于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一種負(fù)性共刺激分子，通常以單體的形式表達(dá)于激活的CD4+/CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面；PD-L1（B7-H1）是PD-1最主要的配體，屬于B7超家族，在免疫細(xì)胞（如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）和上皮細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）表面誘導(dǎo)性表達(dá)［27-28］。PD-1與PD-L1結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的活化和增殖，觸發(fā)T細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)和維持腫瘤的免疫耐受及逃逸［29］。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用［30］。

2.2.1 nivolumab（Opdivo，BMS-936558）nivolumab是一種全人源化PD-1單克隆IgG4抗體，通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1受體阻止PD-1與腫瘤細(xì)胞PD-L1/ PD-L2相互作用，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，或者BRAF V600突變陽(yáng)性經(jīng)BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的患者，以及經(jīng)ipilimumab治療出現(xiàn)PD的黑色素瘤患者。2015年，nivolumab在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療鉑類方案化療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC［23-24］。

CTLA-4和PD-1/PD-L1具有不同的免疫作用機(jī)制，而且ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的Ⅰ期研究結(jié)果提示聯(lián)合治療優(yōu)于單藥，且治療反應(yīng)快速而持久［31］，從而為SCLC的雙藥聯(lián)合免疫治療提供了新模式。NCT01928394臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)6種晚期實(shí)體瘤（SCLC、三陰乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌）的隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅰ/Ⅱ期研究，用以評(píng)價(jià)nivolumab單藥或nivolumab聯(lián)合ipilimumab免疫治療的安全性和有效性，本研究自2013年8月開(kāi)始，其中SCLC隊(duì)列（CheckMate-032）研究［32］，旨在比較nivolumab聯(lián)用ipilimumab與nivolumab單藥方案對(duì)一線或多線含鉑雙藥化療進(jìn)展的晚期SCLC的療效。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate，ORR）；次要終點(diǎn)指標(biāo)：安全性、OS、PFS和標(biāo)志物分析。入組患者隨機(jī)分為4組，至2015年7月共216例患者入組，其中N3單藥組（nivolumab 3 mg/kg，q2w）98例，N1+I1組（nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg q3w，4個(gè)周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w維持）3例，N1+I3組（nivolumab 1 mg/kg+ ipilimumab3mg/kg q3w，4個(gè)周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w維持）61例，N3+I1組（nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab1 mg/kg q3w，4個(gè)周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w維持）54例。截至2015年11月6日，中位隨訪時(shí)間分別為：N3單藥組198.5 d（interquartile range，IQR 163.0～464.0），N1+I1組302 d（不可計(jì)算IQR），N1+I3組361 d（273.0～470.0），N3+I1組260.5 d（248.0～288.0）。各試驗(yàn)組的ORR分別為：N3單藥組10％（10/98），N1+I1組33％（1/3），N1+I3組23％（14/61），N3+I1組19％（10/54）。藥物安全性方面：3～4度治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率在N3單藥組為13％，N1+I3組30％，N3+I1組19％。3組最常見(jiàn)的3～4度治療相關(guān)AE為脂酶升高［0例、5例（8％）、0例］、腹瀉［0例、3例（5％）、1例（2％）］。在N1+I1組中未發(fā)生3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。N3單藥組中有6例（6％），N1+I3組有7例（11％），N3+I1組中有4例（7％）患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)暫停治療。N1+I3組中2例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)死亡（1例重癥肌無(wú)力、1例腎功能衰竭），N3+I1組中有1例患者死于治療相關(guān)肺炎。初步結(jié)果表明nivolumab單藥及nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療方案具有持續(xù)的抗腫瘤活性及可控的安全性，為晚期SCLC患者提供新型治療手段，為進(jìn)一步評(píng)估nivolumab及nivolumab聯(lián)合ipilimumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

CheckMate-032中期分析結(jié)果展示出PD-1免疫治療的美好前景，在此基礎(chǔ)上給予nivolumab單藥或聯(lián)合其他方案治療SCLC的一系列研究亦在開(kāi)展［23-24］。

CheckMate-451（NCT02538666）是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)ES-SCLC患者一線鉑類方案化療后給予nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab或安慰劑作為維持治療的療效。入組人群包括既往一線化療有效的晚期SCLC患者，PS為0～1分。不能控制的中樞神經(jīng)系轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病或既往化療不良反應(yīng)未恢復(fù)至1級(jí)者除外。主要終點(diǎn)為OS和PFS。計(jì)劃入組810例，預(yù)計(jì)于2019年6月完成［23-24］。

CheckMate-331（NCT02481830）是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較nivolumab與化療（歐美為拓樸替康，日本為拓樸替康或氨柔比星）治療一線鉑類方案治療后復(fù)發(fā)的SCLC。其主要研究終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)PFS和ORR。計(jì)劃入組480例，預(yù)計(jì)于2019年11月完成［23-24］。

2.2.2 pembrolizumab（Keytruda，MK-3475）pembrolizumab是一種人源性PD-1單克隆IgG4抗體，也是通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1受體阻止抗腫瘤免疫反應(yīng)。pembrolizumab在2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性、經(jīng)ipilimumab治療后出現(xiàn)PD的黑色素瘤，以及BRAF V600突變陽(yáng)性、經(jīng)BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的患者。pembrolizumab于近期被批準(zhǔn)用于含鉑類方案化療后進(jìn)展的PD-L1檢測(cè)陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，及靶向治療后進(jìn)展的EGFR突變或ALK重排陽(yáng)性的肺癌患者［23-24］。

KEYNOTE-028（NCT02054806）研究是一項(xiàng)pembrolizumab治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期實(shí)體腫瘤（包括SCLC）的Ⅰb期、多隊(duì)列研究。研究對(duì)象要求是組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無(wú)法行標(biāo)準(zhǔn)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體腫瘤、ECOG評(píng)分為0或1、具有可測(cè)量病灶、PD-L1陽(yáng)性（經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室免疫組織化學(xué)評(píng)估癌巢中1％以上細(xì)胞存在細(xì)胞膜PD-L1表達(dá)，或基質(zhì)PD-L1染色陽(yáng)性）。給藥頻率為每2周1次pembrolizumab（10 mg/kg），最多維持2年、或直至PD或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。前6個(gè)月每8周評(píng)估1次療效，之后每12周評(píng)估1次。主要研究終點(diǎn)為基于RECIST v1.1評(píng)價(jià)的ORR，次要研究終點(diǎn)包括PFS、OS及療效持續(xù)時(shí)間。截止到中期分析（2015年6月24日），24例之前接受過(guò)SCLC患者接受pembrolizumab（10 mg/kg）治療，ORR為29.2％（7/24），中位反應(yīng)時(shí)間為8.6（7.7～16.1）周。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，7例有效患者中的6例仍持續(xù)有效。中位PFS為1.8個(gè)月（95％CI：1.6～8.5），6個(gè)月PFS為32.5％。2例患者（8.3％）出現(xiàn)3～5級(jí)不良反應(yīng)，其中1例患者死于結(jié)腸炎（5級(jí)）。pembrolizumab在本項(xiàng)臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)與其他類型腫瘤臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)一致。PD-L1高表達(dá)與療效無(wú)相關(guān)性（P=0.235）。中期分析顯示，pembrolizumab在總體上耐受性較好，其抗腫瘤活性極具前景，但只有少數(shù)（16％）經(jīng)篩選的患者可接受pembrolizumab治療。排除的主要原因主要為PD-L1表達(dá)陰性（＜1％）；僅28.6％（42/147）的可評(píng)估樣本為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性。進(jìn)一步研究正在驗(yàn)證此結(jié)果。

一項(xiàng)采用pembrolizumab聯(lián)合不同化療藥物治療多種晚期腫瘤的非隨機(jī)的、開(kāi)放性、多隊(duì)列、Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT02331251）目前正在招募受試者。在本試驗(yàn)的Ⅱ期階段，SCLC隊(duì)列患者接受pembrolizumab聯(lián)合伊立替康治療：pembrolizumab（2 mg/kg）靜脈輸注30 min以上，每3周1次；聯(lián)合伊立替康（300 mg/m2）第1 d，每21 d 1次。中期分析表明：8例肺癌入組患者中3例為SCLC，其中2例患者接受pembrolizumab聯(lián)合伊立替康治療療效為部分緩解（partial response，PR）且持續(xù)7個(gè)月以上［23-24］。

此外，一項(xiàng)針對(duì)ES-SCLC患者使用pembrolizumab進(jìn)行維持治療的開(kāi)放、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02359019）正在招募受試者。入組患者要求行至少4個(gè)周期依托泊苷聯(lián)合卡鉑/順鉑一線化療后無(wú)進(jìn)展。pembrolizumab靜脈輸注30 min以上，每3周1次至12個(gè)月，或出現(xiàn)PD及不可耐受的不良反應(yīng)。研究的主要終點(diǎn)為按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)得出的PFS。

REACTION（NCT02580994）是一項(xiàng)在未經(jīng)治療的ES-SCLC患者中開(kāi)展的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在比較依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合pembrolizumab的療效差異。pembrolizumab（200 mg）在每周期的第1 d，依托泊苷（100 mg/m2）在第1～3 d，順鉑（80 mg/m2）或卡鉑（AUC=5 mg·min/mL）在第1 d應(yīng)用，共4個(gè)周期。主要研究終點(diǎn)為PFS。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)由于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)的迅速發(fā)展和交叉滲透，對(duì)腫瘤抗原及其呈遞、腫瘤免疫耐受、腫瘤免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)日益深入，隨著抗CTLA-4和抗PD-1治療相關(guān)臨床試驗(yàn)在黑色素瘤免疫治療中的成功，腫瘤免疫治療的新策略和新思路得到前所未有的重視，為SCLC的治療展示出新的希望。

然而，由于腫瘤免疫的機(jī)制尚未完全明了，腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用仍有諸多問(wèn)題亟待解決：1）確定特異性療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，從而篩選最佳獲益人群。目前，預(yù)測(cè)標(biāo)志物主要的關(guān)注點(diǎn)為PD-L1表達(dá)，但由于不同研究對(duì)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí)（陽(yáng)性定義范圍從≥1％到≥50％細(xì)胞染色陽(yáng)性），采用的組織病理固定方法不一、免疫組織化學(xué)方法不同、PD-L1抗體各異，陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞類型或?yàn)槟[瘤細(xì)胞、或腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞、或二者兼有，認(rèn)定PDL1染色陽(yáng)性的細(xì)胞定位或?yàn)榘?、或胞質(zhì)、或二者兼有，用于檢測(cè)的組織標(biāo)本或?yàn)楦栺R林固定標(biāo)本、或新鮮標(biāo)本，從而導(dǎo)致現(xiàn)行PD-L1表達(dá)評(píng)估方式和結(jié)果的不一致，進(jìn)而導(dǎo)致其預(yù)測(cè)價(jià)值在不同研究中結(jié)果不一。鑒于SCLC存在基因組不穩(wěn)定性、高突變性、高異質(zhì)性，免疫預(yù)測(cè)標(biāo)志物的確定需要更進(jìn)一步的研究；2）建立科學(xué)合理的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Wolchok等［26］運(yùn)用實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)指南的免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，irRC）對(duì)免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的具體定義、指導(dǎo)原則和臨床應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)闡述，該標(biāo)準(zhǔn)基于所有可測(cè)量病灶（每個(gè)內(nèi)臟器官10個(gè)病灶或5個(gè)皮膚病灶）的兩個(gè)最大垂直徑乘積之和（the sum of the products of the two largest perpendicular diameters，SPD）得出總腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估，新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷。irRC標(biāo)準(zhǔn)與RECIST標(biāo)準(zhǔn)相比有所不同：將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷中，并且將其與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較。如新發(fā)現(xiàn)可測(cè)量病灶≥5 mm×5 mm，需要將新發(fā)病灶納入總腫瘤負(fù)荷再評(píng)價(jià)是否PD；如新發(fā)現(xiàn)不可測(cè)量病灶（如＜5 mm×5 mm），不定義為PD；對(duì)于PR，在至少間隔4周的兩次連續(xù)的觀察點(diǎn)均證實(shí)總腫瘤負(fù)荷較基線腫瘤負(fù)荷下降≥50％；對(duì)于疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），在兩次連續(xù)的觀察點(diǎn)證實(shí)總腫瘤負(fù)荷較基線腫瘤負(fù)荷下降＜50％或增加＜25％；對(duì)于PD，在至少間隔4周的兩次連續(xù)觀察點(diǎn)均證實(shí)總腫瘤負(fù)荷較最小腫瘤負(fù)荷（任一時(shí)間檢測(cè)到）增加≥25％。因而，irRC能夠?qū)δ[瘤免疫治療的治療效應(yīng)作出更加準(zhǔn)確和客觀的評(píng)價(jià)，但是ir-RC尚不能全面概括所有的臨床療效類型，能否有效用于免疫治療效果的全面評(píng)估、切實(shí)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，仍需要進(jìn)一步完善和驗(yàn)證；3）免疫治療的最佳治療模式是單藥還是聯(lián)合用藥，是多種免疫治療有機(jī)結(jié)合還是聯(lián)合化放療，以及靶向治療、抗血管生成治療與免疫治療是否存在協(xié)同作用。

總之，SCLC的治療探索是一個(gè)長(zhǎng)期、艱巨、需要不斷深入研究、經(jīng)歷反復(fù)臨床驗(yàn)證的過(guò)程，盡管在過(guò)去10年中，眾多針對(duì)SCLC的臨床試驗(yàn)均以失敗告終，但失敗并不意味著終結(jié)。隨著對(duì)SCLC分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，更多靶點(diǎn)各異的免疫治療藥物、更多協(xié)同治療模式將會(huì)問(wèn)世，必將為SCLC的治療帶來(lái)新的突破。

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（2016-09-30收稿）

（2016-12-20修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

Advances in immunotherapy for small cell lung cancer

Richeng JIANG,Kai LI

Kai LI;E-mail:likai5@medmail.com.cn
Department of Thoracic Oncology,Tianjin Lung Cancer Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Small cell lung cancer(SCLC),which accounts for about 15％of lung cancer cases,is an aggressive disease characterized by rapid growth and early widespread metastasis.Despite sensitive to chemotherapy and radiotherapy,SCLC is vulnerable to get resistant and has high recurrence rates.Therefore,novel therapies are desperately needed to improve treatment efficacy and increase overall survival.A complex molecular biological alteration of SCLC accounts for its pathogenesis and chemo-resistance.With the understanding of SCLC biologic behavior and improvement of detection technique,immunotherapy may be a viable therapeutic approach and bring breakthrough to the treatment of patients with SCLC.In this review,we will discuss the rationale for immunotherapy and recent clinical trials of immunotherapeutic agents for SCLC.

small cell lung cancer,immunotherapy,clinical trial,CTLA-4,PD-1/PD-L1

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.24.146

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市肺癌診治中心（天津市300060）

李凱likai5@medmail.com.cn

蔣日成專業(yè)方向?yàn)榉伟┗熂鞍邢蛑委熌退帣C(jī)制研究。

E-mail：jiangricheng@tjmuch.com