日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策績效評價研究及啟示

陳永法 卞云云 伍 琳

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

·藥物政策·

日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策績效評價研究及啟示

陳永法 卞云云 伍 琳

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

目的：為完善我國生物類似藥的注冊監(jiān)管提供參考。方法：以日本生物類似藥研發(fā)注冊審評政策為研究對象，分析其注冊審評流程及核心特征，并探討政策實(shí)施效果。結(jié)果與結(jié)論：日本注冊監(jiān)管政策有助于提高生物類似藥的可獲得性與可支付性，同時促進(jìn)了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。啟示：我國可以引入適度簡化原則，減免部分研發(fā)程序和申報資料要求，促進(jìn)生物類似藥的研發(fā)上市；沿用新藥審評程序，確保生物類似藥研發(fā)注冊的穩(wěn)定性。

生物類似藥； 注冊監(jiān)管； 績效評價

生物類似藥是在質(zhì)量、安全性和有效性上與參照藥高度相似的治療用生物制品[1]，為了規(guī)范生物類似藥的評價與管理，促進(jìn)生物類似藥市場的蓬勃、健康發(fā)展，WHO、歐盟、美國、日本等22個國際組織和國家都已頒布生物類似藥研發(fā)指導(dǎo)原則或技術(shù)指南，詳細(xì)規(guī)定了生物類似藥的審評原則、審評程序及技術(shù)要求等。其中，又以同為亞洲國家的日本與我國最為相似，兩國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展戰(zhàn)略都從化藥逐漸轉(zhuǎn)向生物制品，強(qiáng)調(diào)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的支柱性作用，兩國都采取“變中求穩(wěn)”的注冊監(jiān)管策略，沿用新藥的流程對生物類似藥進(jìn)行審評，保持審評政策框架的穩(wěn)定性。實(shí)踐證明，日本生物類似藥注冊監(jiān)管的轉(zhuǎn)型是成功的，研發(fā)指導(dǎo)原則和技術(shù)指南雖然出臺較晚，但實(shí)施效果顯著，近年來腫瘤、白血病、糖尿病等危重疾病領(lǐng)域生物類似藥相繼上市，患者用藥需求顯著改善。本文將從注冊審批流程及申報材料要求深入分析日本的生物類似藥注冊監(jiān)管政策，并以量化數(shù)據(jù)為依托，從社會效益和經(jīng)濟(jì)效益兩方面分析政策的績效，對比中日兩國研發(fā)指南和注冊審評流程的異同點(diǎn)，說明我國生物類似藥注冊監(jiān)管政策的合理性及完善對策。

1 日本生物類似藥的注冊監(jiān)管特點(diǎn)

過去30年里，日本在重大疾病、罕見病和慢性病領(lǐng)域有許多生物制品研發(fā)上市，并取得良好治療效果，使之成為這些疾病不可或缺的治療藥物。然而生物制品費(fèi)用高昂，在全民醫(yī)保政策背景下，由于政府負(fù)擔(dān)70%～80%的醫(yī)療費(fèi)用，財政負(fù)擔(dān)不斷加重。伴隨著亞洲經(jīng)濟(jì)危機(jī)，政府面臨的壓力越來越大，亟需轉(zhuǎn)變策略，通過降低研發(fā)生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品上市效率保持醫(yī)藥行業(yè)持續(xù)盈利狀態(tài)。[2]歐盟經(jīng)驗(yàn)表明，生物類似藥是解決生物制品醫(yī)療費(fèi)用過高的重要替代手段?；谠猩镏破费邪l(fā)經(jīng)驗(yàn)和已有安全有效性信息，通常生物類似藥上市所需提交的數(shù)據(jù)比原研生物制品少，研發(fā)成本更低、時間更短，生物類似藥無疑是滿足患者治療需求、提振醫(yī)藥工業(yè)的重要出路之一，因此，日本政府開始把工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到生物類似藥領(lǐng)域。此時，原研生物制品的專利和數(shù)據(jù)保護(hù)逐漸到期也為生物類似藥的研發(fā)上市提供了很好的契機(jī)。

與小分子化學(xué)藥不同，生物類似藥不能單純視為原研生物制品的“仿制藥”，監(jiān)管部門須為企業(yè)制定專門的研發(fā)注冊指南，指導(dǎo)其科學(xué)研發(fā)；須明確生物類似藥的審評路徑，確保審評規(guī)范性。2009年3月，藥品與食品安全局(Pharmaceutical and Food Safety Bureau, PFSB)發(fā)布了4項(xiàng)涉及生物類似藥研發(fā)注冊、審評審批、藥品命名等方面的指導(dǎo)文件，其中《生物類似藥的質(zhì)量、安全性和有效性評價指南》首次系統(tǒng)說明了生物類似藥的產(chǎn)品范圍及特征、研發(fā)原則和生產(chǎn)流程。為確保指南順利推行、促進(jìn)生物類似藥研發(fā)上市，同年7月PFSB審評許可部通訊辦公室又出臺了《保證生物類似物質(zhì)量、有效性、安全性的問答指南》。為控制用藥風(fēng)險，保障患者安全合理用藥，2012年4月審評許可部發(fā)文要求從2013年4月開始申請企業(yè)須提交生物類似藥風(fēng)險管理計劃。至此，日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策框架體系初步建立。[3]

1.1 審評按新藥流程進(jìn)行

日本并未針對生物類似藥設(shè)置獨(dú)立的審評程序，生物類似藥注冊審評按照處方藥中的新藥流程進(jìn)行。[3]申報者向厚生勞動省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)提交申報材料，MHLW將材料轉(zhuǎn)交藥品與醫(yī)療器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)分兩個階段審評。第一階段，一致性審計辦公室對藥品非臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)以及生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行合規(guī)性審查。[2]第二階段，評審小組進(jìn)行實(shí)質(zhì)性技術(shù)審查：①評審小組與申報者就具體問題進(jìn)行面談；②召開專家討論會提煉問題概要；③開展評審會議，申報者就問題作解釋，并與評審小組、專家就主要問題進(jìn)行討論；④召開第二輪專家討論會。PMDA將兩階段評審報告交給MHLW和藥事與食品衛(wèi)生委員會(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council, PAFSC)，PAFSC就MHLW的咨詢做出回復(fù)，MHLW做出是否準(zhǔn)予藥品生產(chǎn)或上市許可的最終決定(圖1)。

1.2 申報資料相比新藥有所簡化

日本生物類似藥按新藥流程開展注冊審評，但要求提交的資料有所簡化。生物類似藥研發(fā)注冊主要依據(jù)可比性和相似性原則，擬上市生物類似藥在安全、質(zhì)量和有效性方面與參照藥高度相似，過程中所需的某些試驗(yàn)或研究數(shù)據(jù)可省略或簡化。根據(jù)《生物類似藥的質(zhì)量、安全性和有效性評價指南》，產(chǎn)品質(zhì)量階段的研究不可簡化，但當(dāng)候選藥與參照藥在質(zhì)量研究方面具有高度相似性時，對于參照藥已有的部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料，可作為候選藥的重要參考，部分非臨床和臨床試驗(yàn)可不必開展，部分申報資料如安全性藥效學(xué)、生物等效性、生殖毒性等可免于提交(表1)。[4]以非臨床階段的免疫原性試驗(yàn)為例，日本認(rèn)為人體內(nèi)抗體應(yīng)答一般不能通過動物研究預(yù)測，非臨床測得的免疫原性不能代表臨床的免疫原性后果，只能作為參考，因而此項(xiàng)工作可不必開展，非臨床免疫原性數(shù)據(jù)可不必提交。

圖1 日本生物類似藥注冊審評流程

項(xiàng)目生物類似藥新藥質(zhì)量 生產(chǎn)工藝+-特征描述++規(guī)格(標(biāo)準(zhǔn))++穩(wěn)定性長期穩(wěn)定性++壓力測試±+加速穩(wěn)定性±+藥效學(xué)主要藥效學(xué)++安全性藥效學(xué)-+其他-±藥動學(xué)ADME±+生物等效性--其他±±毒理學(xué)單一劑量毒性±+重復(fù)劑量毒性++遺傳毒性-+致癌性-±生殖和發(fā)育毒性-+局部耐受性±±其他(如免疫原性)±±臨床 ++

注：“+”指必須報送的資料；“±”指根據(jù)申報品種的具體情況要求或不要求；“-”指可以免報的資料。

2 日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策績效評價

藥品注冊審評是監(jiān)管的起始階段，也是藥品上市的首要環(huán)節(jié)。對于包括生物類似藥在內(nèi)的所有藥品，注冊審評都是靈敏的風(fēng)向標(biāo)，通過審評程序、審評標(biāo)準(zhǔn)的確立和調(diào)整，影響企業(yè)研發(fā)決策和藥品市場供給結(jié)構(gòu)，從而影響患者臨床用藥、引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。本文以注冊監(jiān)管政策目標(biāo)的實(shí)施情況為重點(diǎn)，采用藥物政策領(lǐng)域通行的績效評價方法——社會經(jīng)濟(jì)效益評價，從經(jīng)濟(jì)效益和社會效益兩方面分別對生物類似藥注冊監(jiān)管政策實(shí)施效果進(jìn)行考察。[5]

2.1 社會效益

政策的社會效益是指從社會角度去評價政策所產(chǎn)生的效果，或政策產(chǎn)生的社會意義上的效益。藥物政策的社會效益主要表現(xiàn)為藥品可及性，即患者能否以可負(fù)擔(dān)的價格及時獲得治療所需藥物[6]，包括患者對藥物的可獲得性和可支付性[7]。

2.1.1 藥物可獲得性有所改善

藥物可獲得性指是否有令人滿意的產(chǎn)品被開發(fā)上市，是藥物從無到有的過程?；诖硕x，本文沿用業(yè)內(nèi)公認(rèn)的藥物上市數(shù)量這一指標(biāo)反映可獲得性。[8]日本2009年頒布生物類似藥指導(dǎo)原則，同年6月即有藥品獲準(zhǔn)上市，并保持每年1～2種產(chǎn)品的平穩(wěn)勢頭，截至2016年5月已有9種生物類似藥上市(表2)，僅次于歐盟和澳大利亞。[9]除人生長激素為多囊卵巢病、囊性卵巢疾病和成人/兒童生長激素缺乏癥等普通疾病治療藥物外，重組促紅細(xì)胞生成素、重組粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α拮抗劑等均為慢性腎衰、惡性腫瘤、急慢性粒細(xì)胞白血病、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等較重/危重疾病的首選治療藥物，生物類似藥的研發(fā)上市明顯改善了上述疾病患者的藥物可獲得性。

表2 日本上市的生物類似藥

已上市藥品數(shù)量可看出時下生物類似藥可獲得性情況，而藥品上市效率則可一定程度上反映生物類似藥預(yù)期可獲得性高低。日本比歐盟晚4年才頒布生物類似藥指南，在指南指引下相繼上市了人生長激素、重組促紅細(xì)胞生成素等生物類似藥，各類藥物上市時間雖比歐盟略遲，平均時滯為2～3年(表3)，但遠(yuǎn)小于兩國指南的時滯?？梢娙毡旧镱愃扑幧鲜行瘦^歐盟更高，可以預(yù)期，今后日本將會有更多生物類似藥上市，患者用藥預(yù)期可獲得性會更好。

表3 日本和歐盟五類生物類似藥首個產(chǎn)品上市時間

2.1.2 藥物可支付性有所提高

藥物可支付性是指藥物價格為患者接受的程度，常用藥品價格、藥品醫(yī)療保險覆蓋水平等指標(biāo)來衡量[8]，由于無法獲得官方公開的生物類似藥醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)，本文主要采用藥品價格這一直觀的指標(biāo)[10]。多年市場經(jīng)驗(yàn)表明，生物類似藥一般比原研藥價格便宜36%[2]，日本已有產(chǎn)品的價格降幅甚至高達(dá)47.16%(表4)。由于生物制品價格都較昂貴，運(yùn)用生物類似藥替代原研生物制品所能節(jié)約的治療費(fèi)用十分可觀，患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可有效緩解。以日本腫瘤壞死因子α拮抗劑為例，該藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療程為26周，每個療程需用藥130mg，生物類似藥Infliximab BS和原研藥Remicade的總成本分別為77 758.20元和111 716.80元，使用生物類似藥的每名患者治療期間可節(jié)約30.4%的藥品費(fèi)用，藥品可支付性顯著提升。

表4 日本幾種生物類似藥與對應(yīng)參照藥的價格比較[11]

注：1.Filgrastim BS 采用Mochida/ Fuji Pharma或Sandoz公司的數(shù)據(jù)。 2.與Somatropin BS不同，Genotropin小規(guī)格為5.3mg/筒，大規(guī)格為12mg/筒

2.2 經(jīng)濟(jì)效益

政策的經(jīng)濟(jì)效益是指從經(jīng)濟(jì)角度來評價政策產(chǎn)生的效果，可以用貨幣衡量，具體體現(xiàn)在國民生產(chǎn)總值、企業(yè)利潤等。生物類似藥注冊監(jiān)管的經(jīng)濟(jì)效益主要表現(xiàn)為通過簡化部分研發(fā)流程和申報資料要求，減少不必要的研發(fā)成本，調(diào)動企業(yè)研發(fā)積極性，增大研發(fā)和生產(chǎn)投入并獲得巨額收益，推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。本文運(yùn)用銷售額這一經(jīng)典指標(biāo)來反應(yīng)生物類似藥注冊監(jiān)管政策對醫(yī)藥行業(yè)和生物類似藥研發(fā)企業(yè)的經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)。

隨著人口老齡化的加重，以及越來越多重大疾病的發(fā)生，日本國民對藥品需求越來越大。為控制醫(yī)療費(fèi)用的增長，生物類似藥適時成為公眾用藥的重要選擇，市場規(guī)模不斷擴(kuò)大。據(jù)統(tǒng)計，2012年日本生物類似藥市場份額約45億日元，預(yù)計2016年將增長到250億日元[12]，復(fù)合增長率有望達(dá)92.6%。就企業(yè)層面來看，以JCR Pharmaceuticals公司的Epoetin alfa BS為例，患者對該藥的接受度較高，Epoetin alfa BS銷售額逐年上升，2013年4月至2014年3月期間達(dá)到30.66億日元，比2012年4月至2013年3月期間增加了126.94%，經(jīng)濟(jì)效益非常顯著。Fuji Pharma公司2012年獲批的Filgrastim BS兩年內(nèi)便已占據(jù)非格司亭類藥物市場銷售份額的45%，該公司2016年3月獲批的Insulin glargine BS，上市兩個月就實(shí)現(xiàn)了甘精胰島素9%的市場份額。[13]

根據(jù)上述評價研究結(jié)果，日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策不僅有效促進(jìn)了生物類似藥的研發(fā)上市，提高了藥物的可及性，而且還產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，增加了生物類似藥研發(fā)企業(yè)的收入，促進(jìn)了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

3 日本生物類似藥注冊監(jiān)管政策對我國的啟示

日本生物類似藥注冊監(jiān)管起步較歐盟晚，但其政策的實(shí)施效果顯著，其轉(zhuǎn)變性發(fā)展歷程對同樣起步較晚的我國而言具有非常重要的參考意義。本研究在考慮我國國情和監(jiān)管政策環(huán)境的基礎(chǔ)上，針對我國生物類似藥注冊監(jiān)管政策中存在的不足和疑惑，借鑒日本的先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)，提出以下建議。

3.1 引入適度簡化原則，修訂生物類似藥研發(fā)指南

我國從2015年在生物類似藥注冊監(jiān)管方面開始有重大突破，出臺了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)，為生物類似藥的評價與管理提供了基本原則。然而《指導(dǎo)原則》在細(xì)則和可操作性上有明顯欠缺，依據(jù)其中的“全面比對”原則，生物類似藥的研發(fā)難度和成本并不亞于、甚至高于研制一種全新生物藥，這樣一方面會導(dǎo)致生物類似藥研發(fā)周期過長，不利于調(diào)動企業(yè)研發(fā)積極性；另一方面研制成本和市售價格過高，將無法有效減輕患者用藥負(fù)擔(dān)，不利于提升生物藥的可及性。與我國不同，日本在可比性和逐步遞進(jìn)兩項(xiàng)原則基礎(chǔ)上，還提出了“適當(dāng)簡化”原則，并據(jù)此簡化了某些非臨床、臨床試驗(yàn)和申報資料要求。以上述非臨床免疫原性試驗(yàn)為例，日本認(rèn)為該試驗(yàn)可免于進(jìn)行，而我國《指導(dǎo)原則》規(guī)定必須開展免疫原性試驗(yàn)，不能減免或簡化。

為減輕企業(yè)研發(fā)難度與后期申報負(fù)擔(dān)，提高生物類似藥上市效率，提升企業(yè)研發(fā)積極性和國際競爭力，建議修訂并完善《指導(dǎo)原則》，充分考慮審評的靈活性和可操作性，根據(jù)生物制品本身的特點(diǎn)以及生物類似藥與原研生物制品高度相似性的特征，適度簡化部分研發(fā)程序、豁免部分申報資料，加快生物類似藥上市進(jìn)程。同時為確保產(chǎn)品質(zhì)量，還應(yīng)對臨床研究和上市申請嚴(yán)格把關(guān)，加強(qiáng)生物類似藥上市后監(jiān)管。

3.2 沿用新藥審評程序，確保研發(fā)注冊的穩(wěn)定性

當(dāng)前，世界各國對生物類似藥的注冊審評安排不同。歐盟和美國都建立了獨(dú)立的生物類似藥注冊審評途徑，以美國為例，建立了簡化生物制品注冊途徑，生物類似藥通過《患者保護(hù)與平價醫(yī)療法案》修訂后的途徑上市。[14]日本則在原注冊審評框架體系內(nèi)，明確生物類似藥與新藥共用一套審評程序，但與新生物制品不同，生物類似藥有一套獨(dú)立的申報資料提交要求。

針對部分學(xué)者提出的重構(gòu)生物類似藥注冊審評程序，本文認(rèn)為監(jiān)管體系改革會帶來未知風(fēng)險，任何監(jiān)督管理制度甚至是指南的修訂都應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)而慎之，要充分考慮其對產(chǎn)業(yè)發(fā)展以及整個政策環(huán)境的影響。日本的做法遵循原審評框架安排，無需對審評政策做出大幅調(diào)整，確保了注冊審評的穩(wěn)定性與連續(xù)性，有利于減少政策過渡期企業(yè)戰(zhàn)略調(diào)整的成本和后期的注冊培訓(xùn)成本，同時還兼顧了審評的靈活性，利于加快生物類似藥研發(fā)上市。日本的經(jīng)驗(yàn)印證了我國在新藥審評框架中對生物類似藥進(jìn)行審評的制度安排是可行的，在我國已實(shí)踐逾十年的生物制品注冊監(jiān)管體系，不大變政策框架的做法將有助于我國生物類似藥注冊監(jiān)管工作的穩(wěn)步推進(jìn)。

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(編輯 薛云)

Performance of registration regulation policies on biosimilars in Japan and its enlightenment

CHENYong-fa，BIANYun-yun，WULin

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness，ChinaPharmaceuticalUniversity，NanjingJiangsu211198，China

Objective: This paper intends to provide reference for consummation of biosimilar registration policies in China. Methods: This paper evaluates the performance of Japanese registration regulation policies on biosimilars by analyzing the procedure and reviewing the features of biosimilars. Results and Conclusions: According to the findings of the present investigation, the availability and affordability of biosimilars have been improved, and the biomedicine industry has achieved great development. On the other hand, it's recommended that the guideline for the development and evaluation of biosimilars should be amended on the principle of appropriate simplification, which means to simplify the research and development procedure and exempt partial application dossier. Besides, the registration procedures should be adopted continuously to ensure the stability of biosimilars' R&D and registration.

Biosimilar; Registration regulation; Performance evaluation

2015年度國家社會科學(xué)基金重大項(xiàng)目 (15ZDB167)

陳永法，男(1965年—)，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)樗幨路ㄒ?guī)。E-mail：cyf990@163.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2016.12.010

2016-09-09

2016-11-27