中醫(yī)藥對血管新生相關(guān)信號通路的影響

劉磊，劉健，萬磊，縱瑞凱，曹云祥

(1.湖北中醫(yī)藥大學，武漢 430065; 2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科)

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·綜述·

中醫(yī)藥對血管新生相關(guān)信號通路的影響

劉磊1，劉健2，萬磊2，縱瑞凱2，曹云祥2

(1.湖北中醫(yī)藥大學，武漢 430065; 2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科)

[摘要]血管新生是機體常見的重要生理、病理過程，其過程涉及多種細胞、細胞因子及相關(guān)信號通路，多種疾病的發(fā)生發(fā)展均血管新生密切相關(guān)。細胞因子通過信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)血管新生相關(guān)細胞的遷移、增殖、凋亡影響血管新生。近年來對血管新生機制的最新研究表明，VEGF通路、Notch通路、PTEN/PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路參與調(diào)節(jié)血管新生。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)血管新生，在治療以血管新生為主要病變基礎(chǔ)的疾病上取得了一定成績。

[關(guān)鍵詞]血管生成調(diào)節(jié)劑;新生血管化，生理性；信號傳導；中草藥

血管新生是機體常見的重要生理、病理過程，腫瘤組織生長、類風濕關(guān)節(jié)炎血管翳形成等病理變化，血管新生均涉及其中。血管新生過程涉及細胞(內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等)、細胞因子(生長因子、炎性因子、趨化因子等)、細胞外基質(zhì)及多種信號傳導通路，是各種因素、多個環(huán)節(jié)共同參與的錯綜復雜的過程。中醫(yī)藥在治療血管新生相關(guān)疾病上存在一定優(yōu)勢，現(xiàn)從血管新生相關(guān)信號傳導通路及中醫(yī)藥對其調(diào)控方面進行概述。

1血管新生過程

血管新生是指在原有血管床基礎(chǔ)上的血管發(fā)芽，從現(xiàn)已存在的血管系統(tǒng)中形成新的血管是血管由少到多的過程，涉及到多種信號分子的共同參與[1]。在組織缺血缺氧、炎細胞浸潤誘導及細胞因子如血管新生因子等多種因素的作用下，原組織微血管內(nèi)皮細胞激活，合成釋放如金屬蛋白酶等可降解原血管基底膜，使原有血管基底膜及基地部發(fā)生降解，血管通透性增加。在多種生長因子及趨化因子的作用下血管內(nèi)皮細胞穿過原血管壁發(fā)生遷移、增殖，形成芽生血管腔，新生血管芽相互融合形成血管網(wǎng)，趨化周圍細胞進一步包裹構(gòu)建血管結(jié)構(gòu)[2]。血管新生過程是一系列調(diào)控因子共同作用的結(jié)果，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合VEGFR-2激活p38MAPK通路、RAS-MEK-ERK通路、P13K-Akt /PKA途徑促進內(nèi)皮細胞的增殖、分化。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)可激活TGF-β/Smad信號通路,可調(diào)節(jié)細胞核的轉(zhuǎn)錄活動,促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，誘導新生血管的形成。內(nèi)皮抑素與整合素α5β1結(jié)合，可下調(diào)粘著斑激酶活性，影響MAP通路中ERK1/P38的磷酸化,抑制內(nèi)皮細胞的遷移，血小板反應蛋白-1(TSP-1)可降低細胞凋亡相關(guān)蛋白bcl-2的表達，提高bax的表達進而抑制內(nèi)皮細胞增殖，以構(gòu)建新生的穩(wěn)態(tài)血管結(jié)構(gòu)[3-4]。

2血管新生信號通路

2.1VEGF信號通路與血管新生VEGF是由二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，VEGF家族有VEGF-A、B、C、D、E、F及胎盤生長因子(PIGF)7個亞型。VEGF主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 3種酪氨酸激酶受體及NP-1、NP-2兩種非酪氨酸激酶的跨膜受體。VEGFR-1主要表達于血管內(nèi)皮細胞。VEGFR-2表達于內(nèi)皮細胞、單核細胞、干細胞。VEGFR-3僅表達于成年期淋巴管內(nèi)皮細胞及胚胎靜脈內(nèi)皮細胞。NP-1、NP-2表達于神經(jīng)軸突、血管內(nèi)皮細胞及各種腫瘤細胞。VEGFR-2與VEGF的親和力雖低于VEGFR-1，但VEGFR-2活化后產(chǎn)生的酪氨酸激酶生物效應更強，因此VEGFR-2在VEGF信號轉(zhuǎn)導中起主導作用[5]。VEGF與VEGFR-2結(jié)合后形成二聚體，激活并將細胞膜/細胞質(zhì)激酶級聯(lián)反應信號傳遞到細胞核，通過抗凋亡等機制調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的存活，促進血管新生并維持其完整性。VEGFR-2主要是通過PLC-γ-PKC-Raf-MEK-MAPK信號通路促進內(nèi)皮細胞增殖。VEGFR-2活化后磷酸化PLC-γ，增強水解4，5二磷酸磷脂酰肌生成DAG、IP3。DAG是PKC的生理激活劑，而IP3可增加細胞內(nèi)的鈣離子濃度，介導生成NO與前列腺素影響血管通透性[6]。VEGF與VEGFR-2結(jié)合后可激活鳥嘌呤三核苷酸酶，最終可通過引起內(nèi)皮細胞張力纖維中肌動蛋白的重塑，使內(nèi)皮細胞遷移。通過黏附分子整合蛋白與其配體結(jié)合或VEGF與其受體結(jié)合后可激活黏著斑激酶FAK，F(xiàn)AK激活細胞內(nèi)MAPK、JNK通絡(luò)，進一步實現(xiàn)對細胞生長、凋亡、粘附及遷移的影響。研究表明佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織VEGF表達水平與滑膜微血管計數(shù)及關(guān)節(jié)炎指數(shù)成正相關(guān)[7]，說明VEGF介導的血管新生與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病密切相關(guān)。

2.2Notch信號通路與血管新生Notch 信號通路是一種進化上高度保守的信號機制，是細胞之間直接作用的主要信號通路之一。Notch信號通路由Notch受體(Notch1-4)、配體(Del11、Del14、Jagged1、Jagged2)和靶基因轉(zhuǎn)錄因子(HES1)等組成。Notch家族是作為高度保守的跨膜蛋白，可以廣泛調(diào)節(jié)細胞的發(fā)育和分化。Notch信號通路是調(diào)控體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細胞分化的重要信號通路，Notch信號由兩個鄰近細胞的Notch受體與配體相互作用而激活，釋放出Notch的胞內(nèi)段(NICD)，NICD在細胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄抑制因子RBP-JK結(jié)合、招募共活化物如組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P /CBP等，可活化分化拮抗基因的轉(zhuǎn)錄，表達產(chǎn)物與相應的分化效應基因的啟動子特異性結(jié)合，并募集 Groucho/TLE等轉(zhuǎn)錄共抑制因子，最終影響細胞的分化、增殖和凋亡[8-9]。Notch配體和受體在內(nèi)皮細胞或周細胞及平滑肌細胞表達,提示Notch信號途徑在血管發(fā)育中發(fā)揮重要作用。有研究表明敲除Notch配體Del14基因小鼠，其動脈血管內(nèi)皮細胞Del14蛋白表達減少，小鼠可出現(xiàn)背主動脈血管狹窄閉鎖或破裂、動脈分支缺陷等血管畸形的發(fā)生[10]，說明該信號途徑涉及血管形成。使用Del14/FC融合蛋白 、抗Del14體阻斷異種移植瘤小鼠模型的Notch-Del14信號通路后可促進內(nèi)皮出芽從而增加血管密度，但非功能血管增多，功能血管相對減少。研究發(fā)現(xiàn)缺失配體Jagged1將會激活Notch信號，而導致內(nèi)皮細胞出芽減少從而抑制血管新生[11]。尖細胞和莖細胞由內(nèi)皮細胞分化而來，是具有高度遷移活性，其增殖可促進血管芽延伸、延長形成新血管管腔網(wǎng)絡(luò)，而Notch信號通路及VEGF共同調(diào)控了內(nèi)皮細胞向尖細胞和莖細胞分化的過程[12]。Notch信號激活可以限制管腔的擴大和血管萌芽，繼而抑制血管新生；而通過阻斷Notch信號可誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞增生，因此，可調(diào)控Notch號通路開放，抑制血管內(nèi)皮細胞增生和凋亡，影響血管新生。

2.3PTEN/PI3K/AKT信號通路與血管新生磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/AKT)信號通路在細胞的凋亡、存活、增殖等活動中發(fā)揮重要的生物學作用[13]。PI3K 是由一個催化亞基 p110 和一個調(diào)節(jié)亞基 p85 構(gòu)成的二聚體蛋白。PI3K可將其分為 I、II、III 3 個亞型。在 PI3K 家族中，研究最廣泛的是I型PI3K。p85亞基與蛋白激酶C、RAS 等激活蛋白的相互作用，激活催化亞基 p110，從而活化 PI3K。PI3K其主要通過在磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)三位進行磷酸化產(chǎn)生胞內(nèi)重要的第二信使—磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3) 而發(fā)揮作用[14]。Akt 是一種絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，有三個家庭成員 AKT1、AKT2 和 AKT3。Ser473 和 (或)Thr308 位點的磷酸化是 Akt 激活的必要條件?；罨?Akt 通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白的表達，引起信號傳導通路的級聯(lián)反應，進而調(diào)節(jié)細胞周期蛋白，維持細胞存活與凋亡的動態(tài)平衡?；罨腁KT可磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)使之激活，產(chǎn)生NO，NO可刺激血管舒張、血管重塑和血管生成[15]；PI3K/AKT信號還可通過多種途徑上調(diào)缺氧誘導因子1α(HIF-1α)[16]，HIF-1α可促進VEGF及其他血管生成因子的表達和分泌，VEGF是一個強大的血管生成誘導劑，同時其本身又可活化PI3K/AKT信號通路，從而通過自分泌和旁分泌兩種途徑刺激血管生成；活化的AKT還可通過磷酸化IKKs，使I_κB降解，激活NF_κB，從而上調(diào)血管生成因子。PTEN是PIP3的主要負性調(diào)節(jié)蛋白，其主要功能是使PIP3去磷酸化，從而拮抗PI3K/AKT通路的活化[17]。PTEN通過PIP3調(diào)節(jié)包括AKT在內(nèi)的許多下游信號蛋白，過度表達PTEN或使用PI3K抑制劑可使VEGFmRNA表達減少。PTEN抑制內(nèi)皮細胞VEGF的主要受體VEGFR2與PI3K的結(jié)合。說明作為血管生成開關(guān)的調(diào)控軸心，PTEN/PI3K的活性狀態(tài)決定促進/抑制血管的生成，PTEN通過抑制PI3K/AKT信號通路抑制血管形成，PTEN表達缺失和PI3K/AKT通路的過度活化必然促進血管的新生。有研究表明佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜組織及前列腺癌組織中微血管密度表達升高并與PI3K/AKT通路相關(guān)基因、蛋白的表達成正相關(guān)，亦證明該通路與血管新生密切相關(guān)[18]。

2.4JAK/STAT信號通路與血管新生JAK激酶/信號傳導與轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK/STAT)信號通路是重要的信號轉(zhuǎn)導途徑之一，其廣泛參與調(diào)節(jié)疾病的病理生理過程[19]。JAK家族是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族有7個高度保守的功能結(jié)構(gòu)區(qū)JH1-JH7，JH1，JH2起催化作用,JH3-JH7的氨基端同源區(qū)域主要是受體結(jié)合區(qū)域。STAT家族已發(fā)現(xiàn)有7個成員，分別為STAT1-4、STAT5a、STAT5b、STAT6。JAK激酶選擇性地與跨膜細胞因子受體結(jié)合，誘導受體發(fā)生二聚化，激活JAK激酶啟動磷酸化，隨后招募一個或者多個STAT。之后JAK催化STAT發(fā)生磷酸化，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入核內(nèi)，與DNA靶序列特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)相應基因表達，完成細胞因子介導的信號由胞外傳至胞內(nèi)的全過程。對體外內(nèi)皮細胞實驗證實[20]，抑制STAT3化能顯著降低VEGF和HIF-1α表達水平，同時miRNA-9能下調(diào)內(nèi)皮細胞中的細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子(SOCS5)，激活JAK/STAT信號通路，增加內(nèi)皮細胞遷移和增殖。有研究表明多種細胞因子(PDGF、PIGF)可通過JAK/STAT誘導了平滑肌細胞的增殖與遷移，與動脈粥樣硬化病病變密切相關(guān)，而抑制JAK2/STAT3信號通路可誘導平滑肌細胞凋亡。

3中醫(yī)藥對血管新生信號通路的調(diào)節(jié)

許多疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疾病的發(fā)病均伴隨有血管新生，特別是微血管新生更是與疾病的發(fā)展、發(fā)展密切相關(guān)。在中醫(yī)學傳統(tǒng)理論“扶正祛邪”及“活血通絡(luò)”理論指導下，結(jié)合辨病與辨證，中醫(yī)藥在治療以血管新生為主要病變基礎(chǔ)的疾病上取得了一定成績。

3.1中醫(yī)藥對VEGF通路的影響有研究表明中藥復方制劑新風膠囊(藥物組成：黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣)能有效降低AA大鼠足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)、滑膜微血管密度MVD，該藥物影響滑膜血管翳形成的主要機制與新風膠囊能有效降低AA大鼠滑膜VEGF-A mRNA的表達有關(guān)[21]。臨床研究證明消痰散結(jié)方[22](藥物組成：制南星、制半夏、枳實、陳皮、茯苓、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、炙甘草)對胃癌患者胃癌組織、胃癌癌旁近端、胃癌癌旁遠端組織微血管密度MVD和VEGF-A/VEGF-2 有不同程度的下調(diào)作用，消痰散結(jié)方治療胃癌的部分作用機制可能與其抑制VEGF-A/VEGF-2信號通路，降低微血管密度有關(guān)。

3.2中醫(yī)藥對Notch通路的影響研究表明蝎毒多肽提取物[23]可能通過抑制腫瘤微環(huán)境中Notch1和Del14的表達，從而發(fā)揮抑制腫瘤新生微血管功效。中藥化痰消瘀方[24](藥物組成：陳皮、半夏、半枝蓮、貓爪草﹑雞內(nèi)金、紫丹參、薏苡仁、蒲黃粉、蒲公英)可顯著改善胃癌前病變模型大鼠胃黏膜組織病理學狀況，逆轉(zhuǎn)癌前病變，其機制可能是通過下調(diào)Notch1表達，從而促使細胞增殖與凋亡的狀態(tài)平衡有關(guān)。

3.3中醫(yī)藥對TEN/PI3K/AKT通路的影響有研究表明在肺腺癌移植瘤裸鼠模型中,瘤裸鼠脾、胃、肺組織中PI3K，AKT蛋白和基因表達增加，順鉑聯(lián)合補中益氣湯[25](藥物組成：黃芪、甘草、人參、當歸、橘皮、升麻、柴胡、白術(shù))可降低肺腺癌移植瘤裸鼠脾、胃、肺中PI3K、AKT蛋白及基因的表達，從而保護脾、胃、肺的功能，PI3K/AKT信號通路上可能有補中益氣湯作用的靶點。

3.4中醫(yī)藥對JAK/STAT信號通路的影響研究表明[26]益氣活血解毒方(藥物組成：銀花藤、黃芪、薏苡仁、南星、乳香、沒藥、川芎、歸尾、赤芍、姜黃、生地黃、防風)能明顯抑制膠原誘導性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織增生，緩解炎性滲出，并顯著降低CIA大鼠血清中白細胞介素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2、MMP13，升高基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)1、TIMP3的含量，益氣活血解毒方能夠抑制IL-6介導的Jak/Stat細胞信號通路活性，調(diào)節(jié)MMP/TIMP的失衡狀態(tài)，抑制關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)的炎性損傷。

血管新生過程中涉及細胞因子網(wǎng)絡(luò)如炎性細胞因子、生長細胞因子等互相交織，信號傳導通路通過激酶相互聯(lián)系和作用，不同信號通路之間信息交互作用存在的可能的“cross-talk”等因素決定了血管新生的繁瑣復雜。這些因素決定了對疾病血管新生病變開展研究不能流于單一方法、角度、單種細胞的研究，應開展體內(nèi)與體外實驗相結(jié)合的實驗研究，實驗應采用先進的、不同層次檢測方法，同時高度注重局部病變與整體的聯(lián)系。

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基金項目:國家臨床重點?？浦嗅t(yī)風濕病科建設(shè)項目(財社[2013]239號)；國家中醫(yī)藥重點學科中醫(yī)痹病學建設(shè)項目(國中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號)；“十二五”國家科技支撐計劃項目(2012BAI26B02)；安徽省重點實驗室建設(shè)項目(1306c083035); 安徽省科技計劃項目(11010402170)

作者簡介：劉磊,博士在讀，Email：dr_tcm_liu@126.com 通信作者：劉健，主任醫(yī)師，教授，博士生導師,Email：liujianahzy@126.com.cn

中圖分類號:R285；R331.3

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.031

Corresponding author:Liu Jian,Email：liujianahzy@126.com.cn

(收稿日期：2016-02-17)

Effects of traditional Chinese medicine on angiogenesis related signaling pathway

LiuLei*,LiuJian,WanLei,ZongRuikai,CaoYunxiang

(*HubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430065,China)

[Abstract]Angiogenesis is a common and important process of physiological and pathological.The process involves a lot of cells,cytokines and related signaling pathways.The development of many diseases are closely related to angiogenesis.Cytokines can affect angiogenesis by signaling pathways to mediate migration,proliferation,apoptosis of angiogenesis-related cell.In recent years,new research about mechanism of angiogenesis shows that VEGF pathway,Notch pathway,PTEN/PI3K/AKTpathway,JAK/STAT pathway involved in regulating angiogenesis.Chinese medicine can be regulating angiogenesis by adjusting signal transduction pathways,and had made certain achievements in the treatment of angiogenesis-based diseases.

[Key words]Angiogenesis modulating agents;Neovascularization,physiologic;Signal transduction；Drugs,Chinese herbal