高分子耗材可瀝濾物的安全性評(píng)價(jià)

【作 者】楊曉冬

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

高分子耗材可瀝濾物的安全性評(píng)價(jià)

【作 者】楊曉冬

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

結(jié)合高分子材料特性及與人體接觸的特點(diǎn)，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度，探討高分子耗材中可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)的必要性、總體評(píng)價(jià)策略、具體研究思路及方法，供國(guó)內(nèi)該類(lèi)器械的研發(fā)及上市前評(píng)價(jià)者參考。

高分子耗材；可瀝濾物；安全性評(píng)價(jià)

0 引言

高分子耗材類(lèi)醫(yī)療器械是指由醫(yī)用高分子材料制成的醫(yī)療器械，主要作為耗材使用，如：聚氯乙烯制成的輸液器、輸血器，硅橡膠制成的醫(yī)用導(dǎo)管（導(dǎo)尿管、引流管），聚氨酯制成的中心靜脈導(dǎo)管、胃腸營(yíng)養(yǎng)管，聚四氟乙烯制成的人造血管，聚砜纖維制成的透析器等。醫(yī)用高分子耗材類(lèi)醫(yī)療器械使用量大，涉及面廣，與人體疾病康復(fù)息息相關(guān)。

高分子耗材類(lèi)醫(yī)療器械在臨床使用過(guò)程中多會(huì)與人體發(fā)生直接或間接的接觸，依據(jù)接觸性質(zhì)可分為表面器械、外部接入器械、植入器械，依據(jù)與人體的累積接觸時(shí)間又可分為：短期接觸，接觸時(shí)間≤24小時(shí)；長(zhǎng)期接觸：接觸時(shí)間＞24小時(shí)，＜30 d；持久接觸：接觸時(shí)間＞30 d。在醫(yī)療器械與人體的接觸過(guò)程中，醫(yī)療器械能從其材料中釋放的可瀝濾物（如：殘留催化劑、加工助劑、殘留單體、填充劑、抗氧化劑、增塑劑等）在體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生不良作用。

在確定醫(yī)療器械是否適用于其特定使用目的的過(guò)程中，要權(quán)衡所有確認(rèn)出的風(fēng)險(xiǎn)與患者使用器械得到的臨床受益。接觸醫(yī)療器械中的可瀝濾物便是這些所需考慮的風(fēng)險(xiǎn)之一。風(fēng)險(xiǎn)控制是可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)主要目的?？蔀r濾物的安全性評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)、上市前安全性評(píng)價(jià)具有重要意義。

目前已有相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)給出了可瀝濾物的定義，如GB/T 16886.17《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》中給出的可瀝濾物（leachable substance）的定義為：可瀝濾物是指醫(yī)療器械與水或使用中的有關(guān)液體作用時(shí)，從該醫(yī)療器械釋放出的化學(xué)物質(zhì)，例如：添加物、滅菌劑殘留物、工藝殘留物、降解產(chǎn)物、溶劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、催化劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑、充填物和單體等其他物質(zhì)。

1 可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)總體策略

高分子耗材中的物質(zhì)種類(lèi)繁多，同時(shí)該類(lèi)器械在臨床實(shí)際使用中面臨著接觸條件的多樣性，在這種情況下很難提供一份適合于所有情況的完全的、有效的進(jìn)行評(píng)估的綜合指導(dǎo)原則。但是，對(duì)于可瀝濾物的安全性評(píng)估還是要有一些一致的、高度概括的分析策略需要遵循?？傮w來(lái)講，接觸有害的可瀝濾物所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過(guò)鑒別可瀝濾物、對(duì)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量和限定接觸量在容許水平內(nèi)加以管理。通常分為以下幾個(gè)步驟：

1.1 明確產(chǎn)品中材料組分和生產(chǎn)過(guò)程

研究時(shí)研究者需具體明確產(chǎn)品材料和產(chǎn)品材料的組成，同時(shí)需要具體詳細(xì)了解生產(chǎn)過(guò)程的細(xì)節(jié)，包括產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中可能接觸的所有化學(xué)污染物。

1.2 證明材料符合相關(guān)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)產(chǎn)品材料要根據(jù)合適的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行測(cè)試，并應(yīng)證明符合產(chǎn)品質(zhì)控要求。

1.3 對(duì)可瀝濾物進(jìn)行確認(rèn)

研究者應(yīng)提供全面的、完整的產(chǎn)品材料有可能被提取的物質(zhì)清單。

1.4 浸提研究

研究者應(yīng)提供在使用條件下，醫(yī)療器械成品中可能浸出的可瀝濾物以及這些物質(zhì)的累積量。這類(lèi)研究應(yīng)選用醫(yī)療器械在真實(shí)使用條件下進(jìn)行。若選擇了其它浸提條件，研究者有義務(wù)為選擇的浸提研究的條件提供合適的理由。

1.5 毒理學(xué)評(píng)估

研究者應(yīng)在全面考慮醫(yī)療器械的使用狀況后，對(duì)浸提研究中證實(shí)存在于醫(yī)療器械中的可瀝濾物的種類(lèi)和總量進(jìn)行毒理學(xué)影響分析。

2 可瀝濾物的鑒定

高分子材料是化學(xué)成分的混合物，一些成分結(jié)合到聚合物的骨架上或材料的基質(zhì)中，一些成分處于游離狀態(tài)可以遷移到周?chē)沫h(huán)境中。從聚合物材料中遷移萃取的化學(xué)物質(zhì)有穩(wěn)定劑、滑潤(rùn)劑、抗氧化劑、單體、增塑劑和污染物。

可瀝濾物鑒定時(shí)的因素既應(yīng)考慮對(duì)原材料的化學(xué)表征，也應(yīng)考慮包括成品生產(chǎn)過(guò)程中加工工藝、生產(chǎn)環(huán)境、降解及降解產(chǎn)物等因素。原則是應(yīng)該在了解原材料化學(xué)表征信息的基礎(chǔ)上結(jié)合考慮成品加工工藝過(guò)程、生產(chǎn)環(huán)境、降解等因素。

2.1 組分鑒別

研究者應(yīng)了解器械所用每種材料的添加劑和加工殘留物，應(yīng)根據(jù)器械的侵入程度、臨床接觸時(shí)間以及材料性質(zhì)明確所應(yīng)了解的材料的定性數(shù)據(jù)的水平。定性數(shù)據(jù)應(yīng)包括每種材料的批號(hào)、供應(yīng)商和材料標(biāo)準(zhǔn)等細(xì)節(jié)。使用已有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的材料時(shí)，應(yīng)注意材料是否符合預(yù)期使用的目的。

醫(yī)療器械制造商最好從原材料供應(yīng)商處獲取定性與定量的組分信息，任何加工過(guò)程中的添加劑的定性信息宜從制造環(huán)節(jié)中的有關(guān)人員處索取。

對(duì)材料的組分進(jìn)行鑒定可分為以下兩種情形：

2.1.1 用已有材料信息進(jìn)行組分鑒定

最省力省時(shí)的收集信息的方法是要求材料供應(yīng)商提供材料應(yīng)用情況的信息。需要了解材料的定性信息（分析檢驗(yàn)證書(shū)），了解材料組成中含有哪些原材料、添加劑、助劑，另需了解這些材料組分的含量有多少。此外，還需詳細(xì)了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行完整的描述，特別注意熱反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)和后聚合反應(yīng)，要關(guān)注是否有材料添加引起化學(xué)變化的資料信息。

2.1.2 通過(guò)材料測(cè)試、提取物測(cè)定進(jìn)行組分鑒別

若無(wú)法從材料供應(yīng)商處獲取原材料的化學(xué)信息，則需要對(duì)材料進(jìn)行測(cè)試（組成分析）從而對(duì)可瀝濾物進(jìn)行考察。

有關(guān)提取物組成的材料鑒定要求進(jìn)行材料提取并對(duì)提取物進(jìn)行試驗(yàn)分析，但是在材料完整狀態(tài)下對(duì)其進(jìn)行全面復(fù)雜、靈敏的鑒定分析技術(shù)是不可能的。從實(shí)際操作層面來(lái)講，材料的組成特性是確定化合物的具體組成。所以在組分鑒定中，可以破壞材料的物理完整性，但是千萬(wàn)不要破壞其組成化合物的結(jié)構(gòu)完整性。

2.2 可瀝濾物并不完全等同于材料組分

研究者可以從材料供應(yīng)商處或通過(guò)測(cè)試得到材料的組分清單，但是研究者并不能根據(jù)這個(gè)組分清單列出全面、完整的可瀝濾物評(píng)估清單。因?yàn)榭蔀r濾物有可能不出現(xiàn)在清單中。除了生產(chǎn)過(guò)程中特意添加的組分，加工助劑、生產(chǎn)污染物、組分污染物和雜質(zhì)（已知和未知）、生產(chǎn)過(guò)程引起的降解或組分之間的反應(yīng)物都會(huì)導(dǎo)致可瀝濾物增加。

2.3 可瀝濾物的分類(lèi)

可瀝濾物可分為初級(jí)組分和次級(jí)組分。初級(jí)組分是指產(chǎn)品材料中原本存在的物質(zhì)，如：材料的基本組分（聚合物基體、添加劑、穩(wěn)定劑等）、雜質(zhì)（存在于成分中的痕量組分）、污染物等。次級(jí)組分是指產(chǎn)品材料中原本不存在的物質(zhì)，如在生產(chǎn)加工中產(chǎn)生的，是初級(jí)組分的衍生物。

3 可瀝濾物的浸提研究

通過(guò)測(cè)定醫(yī)療器械各種可瀝濾物水平，可以評(píng)價(jià)醫(yī)療器械是否符合健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。對(duì)高分子耗材的可瀝濾物進(jìn)行浸提時(shí)，需考慮以下因素：

3.1 選擇典型產(chǎn)品

浸提研究時(shí)需選擇典型產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，典型產(chǎn)品中材料與臨床擬輸注液體的接觸面積應(yīng)具有典型性，結(jié)構(gòu)和功能應(yīng)為最復(fù)雜的型號(hào)。

3.2 浸提條件的選擇

對(duì)醫(yī)療器械可瀝濾物的浸提條件不得改變可瀝濾物的性質(zhì)，浸提過(guò)程必須在技術(shù)上能夠證明浸出物與真實(shí)上市產(chǎn)品在最壞環(huán)境條件下產(chǎn)生的浸出物一致。應(yīng)結(jié)合預(yù)期用途選擇代表性浸提液、浸提溫度、浸提方式，浸提條件應(yīng)能代表器械在臨床實(shí)際使用過(guò)程中的最?lèi)毫訔l件。

3.3 對(duì)可瀝濾物進(jìn)行表征

對(duì)可瀝濾物進(jìn)行表征的過(guò)程是對(duì)可瀝濾物定性、定量的過(guò)程。試驗(yàn)方法應(yīng)靈敏、可靠、具有可重復(fù)性。定量分析方法應(yīng)有特異性、靈敏性和重現(xiàn)性，在預(yù)期的分析濃度范圍內(nèi)得出的數(shù)據(jù)應(yīng)是線性的。

4 毒理學(xué)評(píng)估

對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行可瀝濾物浸提研究后，對(duì)浸提出的可瀝濾物應(yīng)首先在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上判斷該可瀝濾物是否對(duì)人體存在毒性作用。判斷的主要依據(jù)是明確該可瀝濾物的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)及其人體可耐受攝入量。

人體可耐受攝入量（Tolerable Intake；TI）是指在規(guī)定的時(shí)間周期內(nèi)，根據(jù)體質(zhì)量計(jì)算的被認(rèn)為不會(huì)明顯危害健康的對(duì)一種物質(zhì)的日平均攝入量（mg/kg.d）。

可瀝濾物人體可耐受攝入量的確立分為以下幾個(gè)步驟：

4.1 生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)于已浸提出的可瀝濾物，應(yīng)收集相關(guān)的有效數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括：化學(xué)和物理性質(zhì)、生產(chǎn)過(guò)程以及使用方面的信息、藥理作用、毒性動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄）、毒理學(xué)作用、對(duì)人類(lèi)的作用，應(yīng)用史等等，獲得數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)該考慮可瀝濾物的全部毒性知識(shí)。通過(guò)以上信息來(lái)確認(rèn)可瀝濾物可能有哪些危害，造成這些危害的臨界值是多少，如LOAEL值、NOAEL值。

當(dāng)對(duì)于特定的接觸途徑（如：靜脈途徑）或特定的接觸時(shí)間（如：持久接觸）沒(méi)有收集到有效的毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，建議研究者進(jìn)行可瀝濾物在特定接觸途徑下的毒理學(xué)研究，以獲得特定接觸途徑和特定接觸時(shí)間下的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

4.2 建立可耐受攝入量（TI 值）

對(duì)所申報(bào)器械中的可瀝濾物建立TI值時(shí)，應(yīng)按該器械預(yù)期使用時(shí)與人體的接觸途徑計(jì)算TI值，如靜脈途徑、胃腸道途徑等。器械與人體存在不同的接觸時(shí)間、不同的接觸途徑時(shí)，器械中的可瀝濾物相應(yīng)都有不同的TI值。計(jì)算TI值時(shí)的接觸時(shí)間指的是累積接觸時(shí)間，分為短期接觸、長(zhǎng)期接觸和持久接觸。

用于計(jì)算TI值的毒理學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)該是高質(zhì)量的并與臨床預(yù)期使用高度相關(guān)。在醫(yī)療器械與人體僅有一個(gè)可能接觸途徑的情況下，雖然可以考慮從其他途徑的數(shù)據(jù)，但與該途徑相關(guān)的數(shù)據(jù)是最合適的。

對(duì)于每一種預(yù)期接觸途徑和累積接觸時(shí)間，TI 值應(yīng)根據(jù)已確定的NOAEL、LOAEL值進(jìn)行計(jì)算。毒理學(xué)數(shù)據(jù)的收集可以為建立無(wú)可觀察到不良反應(yīng)水平（NOAEL）提供必需的信息。不同的可瀝濾物發(fā)揮毒性作用的靶器官都各不相同，所以確認(rèn)NOAEL值時(shí)應(yīng)關(guān)注的重要不良作用也不相同。需要嚴(yán)格的評(píng)價(jià)確認(rèn)可瀝濾物的重要不良作用以及建立這些作用時(shí)的NOAEL值所依據(jù)的數(shù)據(jù)。

計(jì)算TI值時(shí)應(yīng)考慮確認(rèn)的損害的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)分析中所固有的不確定性。TI值的計(jì)算公式為：TI=NOAEL、LOAEL等/MF，單位是：mg/(kg.d)。其中NOAEL、LOAEL等是在毒理學(xué)研究中確定的可瀝濾物對(duì)機(jī)體帶來(lái)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。修正因子MF是計(jì)算TI值的基礎(chǔ)，是不確定因子UF1、UF2和UF3的乘積，計(jì)算公式為：MF=UF1×UF2×UF3。

不確定因子是指利用人類(lèi)或替代物種獲得的試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估可瀝濾物對(duì)人類(lèi)潛在影響的固有不確定度的因子。不確定因子1（UF1）：表示人體間的個(gè)體差異的不確定性，取值范圍為介于1～10之間。不確定因子2（UF2）：表示從替代物種的數(shù)據(jù)進(jìn)行推斷計(jì)算而不是依賴于人類(lèi)的數(shù)據(jù)，取值范圍介于1～10之間。不確定因子3（UF3）：表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的定性和相關(guān)性的不確定性，取值范圍介于1～100之間。如果不確定性較小，則以上的不確定因子取值接近于1，如果不確定性較大，則取值接近于取值范圍的較大值，如10或100。例如，UF3的取值，如數(shù)據(jù)質(zhì)量和相關(guān)性好，則可取值為1，如果得到的相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量較差，選擇的因子應(yīng)接近或等于100。

5 醫(yī)療器械中可瀝濾物的安全性評(píng)價(jià)

醫(yī)療器械在臨床使用過(guò)程中，可瀝濾物可能會(huì)從醫(yī)療器械中釋放并進(jìn)入人體。一旦建立了一種可瀝濾物的TI值，接下來(lái)需要考慮具體醫(yī)療器械的使用方式和人體在使用該器械時(shí)接觸來(lái)源于其他含有同種可瀝濾物的醫(yī)療器械的可能性，從而針對(duì)具體醫(yī)療器械建立特定可瀝濾物的人體可耐受暴露量（Tolerable Exposure，TE）。

可耐受暴露量（TE）是可耐受攝入量(TI)與人體體質(zhì)量(m)和醫(yī)療器械應(yīng)用因子(UTF)的乘積，計(jì)算公式為T(mén)E=TI×m×UTF。如果該醫(yī)療器械器械預(yù)期僅用于成人，體質(zhì)量可以選擇70 kg作為默認(rèn)計(jì)算值，如果該器械預(yù)期還用于其它人群，如嬰幼兒、婦女、兒童，則需選用相應(yīng)人群的標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量值進(jìn)行計(jì)算。對(duì)醫(yī)療器械應(yīng)用因子(UTF)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，需要考慮多器械接觸因子（CEF）和比例接觸因子（PEF），UTF= CEF×PEF。多器械接觸因子CEF用來(lái)對(duì)來(lái)自于多個(gè)同時(shí)使用的器械中同一種特定可瀝濾物的接觸程度進(jìn)行評(píng)估，取值范圍介于0.2～1.0之間，默認(rèn)值為0.2。如果預(yù)期在一個(gè)醫(yī)療過(guò)程中使用的含同種可瀝濾物的器械少于5種，則CEF的取值可以為1。比例接觸因子PEF用來(lái)對(duì)器械的實(shí)際使用時(shí)間占接觸類(lèi)別（短期接觸、長(zhǎng)期接觸、持久接觸）的比例程度進(jìn)行評(píng)估，PEF的缺省值為1，表示該產(chǎn)品在接觸類(lèi)別的時(shí)間里始終與人體接觸。但在實(shí)際臨床使用時(shí)，器械很少會(huì)在接觸類(lèi)別的所有時(shí)間里都一直與人體接觸，所以在計(jì)算具體醫(yī)療器械中特定可瀝濾物的人體可耐受暴露量時(shí)，PEF的值可以合理取小于1的值。

通過(guò)對(duì)高分子耗材中的可瀝濾物模擬臨床使用條件進(jìn)行浸提研究，研究者可以預(yù)估該醫(yī)療器械在臨床使用時(shí)特定可瀝濾物的可能浸出量。將醫(yī)療器械中特定可瀝濾物的浸出量與醫(yī)療器械中該可瀝濾物的人體可耐受暴露量進(jìn)行比較，可初步完成對(duì)醫(yī)療器械中特定可瀝濾物的安全性評(píng)價(jià)。

[1] Dennis Jenke. Compatibility of pharmaceutical products and contact materials: safety considerations associated with extractables and leachables [M].USA:John Wiley & Sons,Inc. 2009.

[2] ISO. ISO 10993-1:2009, Biological evaluation of medical devices—Part 1: evaluation and testing within a risk management process[S].

[3] ISO. ISO 10993-17:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 17: establishment of allowable limits for leachable substances[S].

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Safety Evaluation of the Leachable Substances of High Polymer Material Products

【 Writer 】YANG Xiaodong
Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

Combined with the characteristics of polymer material properties and contact with the human body, this paper investigates safety evaluation necessary, general evaluation strategies, specific research ideas and methods of leachable substances in polymer material products in order to provide reference for the researcher and reviewer of this kind of products from the point of risk control.

high polymer products, leachable substances, safety evaluation

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.06.011

1671-7104(2016)06-0434-04

2016-05-10

楊曉冬，E-mail:yangxd@cmde.org.cn