早發(fā)型重度子癇前期的研究進展

何麗橋，李妹燕

(右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，百色 533000)

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文獻綜述

早發(fā)型重度子癇前期的研究進展

何麗橋，李妹燕▲

(右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，百色 533000)

【關鍵詞】早發(fā)型；重度子癇前期；進展

早發(fā)型重度子癇前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE) 是子癇前期的一個特殊階段，由于其發(fā)病早，病程進展快，嚴重影響母兒身心健康，是目前孕產(chǎn)婦和圍生兒病死率居高不下的主要原因之一，文獻報道[1]國內(nèi)發(fā)病率為9.1%～10.4%,約15%妊娠期相關死亡由該病所致。其時間界限范圍尚無統(tǒng)一標準，迄今為止，眾多學者較為公認的是將子癇前期患者孕齡小于孕34周者稱為ES-PE[2]。近年來，ES-PE的期待治療是臨床產(chǎn)科界面臨的難題，國內(nèi)學者們對該病的發(fā)生、發(fā)展及治療進行大量的研究和探索，取得了顯著的成效，在兼顧母體生命安全的同時，盡量延長孕齡，提高圍生兒出生成活率，最大限度地降低了圍生兒的發(fā)病率和病死率?，F(xiàn)將該病的發(fā)病機理、診斷、臨床特點及期待治療的研究進展進行如下綜述。

1ES-PE的發(fā)病機制

1.1ES-PE與胎盤正常胎盤的形成是胎盤滋養(yǎng)層細胞侵入母體的子宮肌層，增加胎盤血流灌注，同時也侵入子宮螺旋動脈完成“血管重鑄”，“血管重鑄”正常與否對胎兒-胎盤的生長發(fā)育起著決定性的作用。若胎盤“血管重鑄”障礙會導致胎盤血管網(wǎng)生長發(fā)育受到限制，使絨毛膜的形成停滯并退化，導致胎盤淺著床、缺氧的病理性改變。陳潔等人[3]研究發(fā)現(xiàn)，ES-PE胎盤的靜脈系統(tǒng)可見散在粗細不均的血栓形成，末梢網(wǎng)絡系統(tǒng)分級逐漸減少，若該病理變化發(fā)生的時間越早，持續(xù)的時間越長，病變就會越嚴重，且容易造成孕婦全身各主要臟器血栓的形成，致組織供血、供氧嚴重不足，甚至發(fā)生缺血、缺氧壞死等。早發(fā)型子癇前期患者母胎界面的這些病理生理改變，致胎盤毒性物質(zhì)增加及代謝性產(chǎn)物堆積，通過胎盤間隙進入血液循環(huán)，使血管內(nèi)皮功能受到損害及出現(xiàn)全身高反應性炎癥反應。滋養(yǎng)細胞分化發(fā)育的異常及一些胎盤生物學標志如胎盤生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等可能與胎盤淺著床相關，并引發(fā)子癇前期的發(fā)生和發(fā)展。近年來，Yuen等[4]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期特異性基因的低甲基化現(xiàn)象普遍，這種現(xiàn)象的存在考慮與早發(fā)型子癇前期患者的胎盤缺氧狀態(tài)相關。劉大艷等[5]從缺氧對ES-PE胎盤絨毛組織代謝足跡變化的影響研究發(fā)現(xiàn)，ES-PE與正常妊娠在低氧條件下的胎盤絨毛組織所產(chǎn)生的代謝性產(chǎn)物成分完全一致，說明缺氧可能在ES-PE的胎盤功能改變及病理變化中起到極其重要的作用。解長銀等[6]研究發(fā)現(xiàn)，外源性的可溶性血管內(nèi)皮生成因子受體1(sFlt-1)對滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力影響顯著，可導致胎盤淺著床。而胎盤生長因子(PLGF)的表達降低和sFlt-1表達水平的升高，可導致孕婦的滋養(yǎng)細胞浸潤能力和增殖下降，進一步影響胎盤的著床，導致胎兒缺血缺氧，胎兒缺氧抑制PLGF的分泌，使sFlt-1的表達增加，進而加重胎盤的缺血缺氧癥狀[7]。Mauro Parra-Cordero等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血管性假血友病因子(vWF)在子癇前期患者血漿中的表達水平顯著升高，是由于胎盤缺血缺氧后導致胎盤合體滋養(yǎng)細胞凋亡增加，從而引起內(nèi)皮細胞損傷，vWF釋放入母體血液循環(huán)增加所致，說明vWF與子癇前期發(fā)病相關。

1.2ES-PE與免疫系統(tǒng)妊娠過程是一種獨特的實現(xiàn)自然同種異體胎兒共同存活于母體系統(tǒng)卻不發(fā)生排斥反應的免疫應答過程[9]。在胎盤的母胎免疫界面中，維持正常妊娠的免疫基礎是Thl、Th2及Th17細胞的數(shù)量及其分泌的細胞因子保持動態(tài)平衡狀態(tài)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)黃體酮誘導封閉因子(PIBF)在重度子癇前期患者外周血清及胎盤的表達水平下降，引發(fā)Th1/Th2平衡失調(diào)向Th1偏移，說明PIBF的免疫耐受失衡可能與重度子癇前期患者的發(fā)病相關[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CD40與CD40L的交互作用可誘導Thl型免疫應答及促進Th17細胞的成熟分化[11，12]。子癇前期促炎癥反應和血栓形成的病情發(fā)展及維持、內(nèi)皮細胞功能受損等可能與CD40/CD40L系統(tǒng)相關。趙紅衛(wèi)等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ES-PE患者中D-二聚體明顯升高，說明D-二聚體可能與ES-PE相關，認為其機制是由于血管內(nèi)皮功能損傷后啟動凝血系統(tǒng)，也為治療早發(fā)型子癇前期應用抗凝藥物提供了臨床實驗依據(jù)。

1.3ES-PE和遺傳研究顯示，ES-PE患者再次妊娠時復發(fā)的風險率非常高，證實遺傳因素在子癇前期的發(fā)病過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用[14]。Buurma等[15]研究發(fā)現(xiàn)凝血因子V Leiden的突變與子癇前期發(fā)病有密切關系。Gao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型子癇前期患者的H19基因的mRNA表達水平下降，其啟動子區(qū)域出現(xiàn)高度甲基化狀態(tài)。而STOX1基因是一種在人類胎盤組織中廣泛表達的母源性印跡基因，趙鴿等人[17]通過測定STOX1在胎盤組織中的異常表達，發(fā)現(xiàn)STOX1與子癇前期的發(fā)病密切相關。P57Kip2基因是一種父系印跡基因,何國林等[18]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者中P57Kip2甲基化水平異常，為子癇前期發(fā)病的表觀遺傳學提供了新的證據(jù)。

2ES-PE的診斷及臨床特點

對ES-PE的臨床診斷起初由國外學者提出，目前國內(nèi)外學者對該病的時間診斷標準仍存在一定爭議，現(xiàn)我國大多數(shù)學者以謝幸主編的《婦產(chǎn)科學》作為參考標準，是指發(fā)生在孕34周前的子癇前期，在孕34周后發(fā)病者稱為晚發(fā)型重度子癇前期[2]。ES-PE的臨床特點為孕20～34周出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，隨著病情的進展常表現(xiàn)為母親低蛋白血癥及心、肝、肺、腎等重要器官功能不同程度的損害，且發(fā)現(xiàn)其發(fā)病的胎齡越小，血壓升高越明顯，疾病程度越嚴重，更容易導致胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限、新生兒窒息甚至胎死宮內(nèi)等并發(fā)癥[19，20]。

3ES-PE的治療

3.1期待治療的必要性和可行性ES-PE患者應積極治療，而母胎狀況無改善或病情進行性惡化的情況下，目前及時終止妊娠仍然是該病唯一迅速有效的治療手段。然而，終止妊娠的時機與孕婦和圍生兒的結(jié)局密切相關，終止妊娠時間越早，母體安全就越得到保障，但由于孕周過小，胎兒發(fā)育不成熟，會導致嚴重的新生兒致死、致殘率[21]。研究顯示，孕齡小于24周的ES-PE患者的圍生兒預后差、成活率低等，期待治療對改善其結(jié)局意義不大，但母體卻隨時面臨終末器官發(fā)生嚴重并發(fā)癥的威脅。董海玲等[22]通過對ES-PE的臨床效果觀察研究表明，期待治療可以延長孕周，增加胎兒體重，提高新生兒的成活率，改善妊娠結(jié)局。因此，在密切監(jiān)測孕婦血壓、頭暈頭痛等自覺癥狀、心肺功能、各項生化指標及胎兒宮內(nèi)情況等前提下，適當延長孕周，增加胎兒體重，提高圍產(chǎn)兒的生存率，選擇恰當?shù)慕K止妊娠時機在治療ES-PE中顯得尤為重要。

3.2期待治療的方法目前對ES-PE在治療方式和治療時機的選擇上尚無統(tǒng)一標準[23]。楊孜等人[24]認為，無論蛋白尿定量的多少，病情穩(wěn)定及血壓控制良好者均可采取保守性的期待治療措施。主要予臥床休息(側(cè)臥位為宜)，保證攝入足夠的蛋白質(zhì)與熱量的同時，適度限制鹽的攝入，間歇性吸氧，必要時予鎮(zhèn)靜助眠、解痙、降壓，酌情擴容后適當利尿，抗凝改善微循環(huán)，促胎肺成熟等綜合性治療。

3.2.1硫酸鎂解痙及控制子癇硫酸鎂一直被公認是治療ES-PE首選的解痙藥物。鎂離子主要經(jīng)控制運動神經(jīng)-肌肉接頭釋放乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)信號傳導，減少血管平滑肌痙攣，從而降低血壓[25]。大量的聯(lián)合研究[26]發(fā)現(xiàn)，應用硫酸鎂對有早產(chǎn)風險的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。根據(jù)病情需要決定使用硫酸鎂的療程，24小時應用硫酸鎂總量為25～30 g。此外，為避免長期應用硫酸鎂影響胎兒(嬰兒)對鈣的吸收及長骨的發(fā)育，用藥期間需及時評估患者病情變化，病情穩(wěn)定者可使用5～7天，停用后間歇性重復使用。若孕婦合并腎功能不全及心肌病等，硫酸鎂應酌情減量，條件允許的醫(yī)院，可根據(jù)監(jiān)測血清鎂離子的濃度調(diào)整用藥。

3.2.2降壓治療降壓治療的目的主要是為了預防心腦血管意外和胎盤早剝等嚴重母胎并發(fā)癥的發(fā)生。重度子癇前期患者收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg時，應考慮進行降壓治療。對尚無合并器官功能損害者，理想的收縮壓應控制在130～155 mmHg之間，舒張壓控制在80～105 mmHg為宜；對已合并器官功能損害者，建議控制的目標收縮壓/舒張壓為：130～139/80～89 mmHg?？诜祲核幱校豪惵鍫枴⑾醣降仄交蛳醣降仄骄忈屍?；若口服降壓藥物治療效果不理想，可更改為靜脈降壓治療藥物，如拉貝洛爾、酚妥拉明、硝酸甘油、烏拉地爾等。妊娠中晚期禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。許多學者研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用拉貝洛爾和硫酸鎂降壓更有效，減少尿蛋白含量及血小板消耗，改善胎盤循環(huán)，促進胎兒生長發(fā)育，盡量避免母嬰并發(fā)癥的發(fā)生，對改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義[27，28]。

3.2.3抗凝劑的使用隨著科學的進步，近年研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機制與血液濃縮及高凝狀態(tài)、纖溶系統(tǒng)功能紊亂等有關，因此抗凝治療已成為產(chǎn)科醫(yī)生的臨床探索熱點。2010年新的NICE指南已將孕12周開始預防性應用小劑量阿司匹林納入妊娠期高血壓疾病的診療常規(guī)中。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)2013版指南推薦，對于有早發(fā)子癇前期且有早產(chǎn)妊娠史(<34周)，或有多次子癇前期病史的婦女，推薦在早孕晚期開始每日服用小劑量阿司匹林(60～80 mg/d)。目前依據(jù)我國國情，尚缺乏研究資料[29]，因此，是否將高危人群每日服用小劑量阿司匹林納入ES-PE預防指南需進一步大樣本研究。

3.2.4促胎肺成熟治療目前已公認糖皮質(zhì)激素對<34周的早產(chǎn)胎兒具有促進胎肺發(fā)育成熟的作用。建議單療程給藥，不推薦反復、多療程產(chǎn)前給藥。用法:倍他米松12 mg，每24 h肌注1次，連續(xù)2天；地塞米松5 mg或6 mg，每12 h肌注，共4次。目前，對地塞米松、倍他米松的給藥方式及促胎肺成熟治療的優(yōu)劣尚缺乏足夠的循證醫(yī)學資料[30]。

3.2.5擴容治療因早發(fā)型子癇前期患者呈血液濃縮或血液高凝狀態(tài)，為此可進行限制性補液適當擴容治療，且產(chǎn)前補充蛋白是防止產(chǎn)時產(chǎn)后微循環(huán)改變致心衰、肺水腫發(fā)生的主要措施之一，但應用蛋白的同時注意配合利尿劑的使用[30]。

4終止妊娠的時機與方式

4.1終止妊娠的時機對ES-PE患者的治療應遵循個體差異，結(jié)合母體實際情況、胎兒發(fā)育程度及當?shù)蒯t(yī)院的新生兒救治水平等，以盡量提高新生兒生存能力，改善妊娠結(jié)局為目的。期待治療出現(xiàn)下列情況可以考慮終止妊娠:小于26周孕婦病情危重者建議盡快終止妊娠；26～28周患者根據(jù)母胎情況及當?shù)啬竷旱脑\治能力決定是否進行期待治療；孕28～34周，病情穩(wěn)定者可以期待治療繼續(xù)妊娠，若病情不穩(wěn)定且經(jīng)積極治療仍進一步加重者，建議終止妊娠；>34周者可考慮終止妊娠[31]；已發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如血壓不可控制、高血壓腦病、腦血管意外、HELLP綜合征、子癇、心衰、肺水腫、胎盤早剝等，需要穩(wěn)定母體狀況后盡快在24小時或48小時內(nèi)終止妊娠，不考慮是否已完成促胎肺成熟治療；若合并母體器官功能損害時，應根據(jù)母體器官受累的程度及并發(fā)癥的緊迫性和胎兒宮內(nèi)環(huán)境等選擇終止妊娠的時機，如血小板減少、肝功能輕度損害、臍血流反向或胎兒生長受限等，在嚴密監(jiān)護病情的情況下盡量爭取促胎肺成熟后終止妊娠；已發(fā)生胎死宮內(nèi)的患者盡量在病情穩(wěn)定后終止妊娠；子癇患者控制病情后即可終止妊娠。

4.2終止妊娠的方式無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征尤其是孕周小于30周者，原則上盡量選擇陰道試產(chǎn)；胎兒宮內(nèi)窘迫者，首選剖宮產(chǎn)終止妊娠，因剖宮產(chǎn)可避免陰道試產(chǎn)時宮縮壓力所導致的胎兒缺氧和應激，有效降低了胎兒窘迫及新生兒窒息的發(fā)生率[32]。存在以下情況可考慮適當放寬手術指征：孕周<30周，未發(fā)生臨產(chǎn)但病情危重者；孕周>32周估計短時間內(nèi)無法結(jié)束陰道分娩且病情有可能進一步加重者；患者年齡較大或此次妊娠胎兒為珍貴兒，家屬有剖宮產(chǎn)意愿等。

綜上所述，ES-PE嚴重危及母體和胎兒的生命，有較高的發(fā)病率和病死率，一旦發(fā)現(xiàn)應盡早入院并進行規(guī)范化治療，期待治療期間應嚴格掌握指征，采取個體化原則，選擇合適的時機終止妊娠，最大程度減少母嬰損傷，改善母兒結(jié)局。

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(編輯：潘明志)

(收稿日期：2015-12-04修回日期：2016-01-28)

中圖分類號：R714.24+4

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.022

作者簡介：何麗橋，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學學士。E-mail: 26583861@qq.com▲通信作者：李妹燕。E-mail:limeiyan9696@sina.com

基金項目：廣西百色市科學研究與技術開發(fā)計劃項目(百科計150302)