皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治療帶狀皰疹神經(jīng)痛的療效評價

張津瑋 張小寶 崔吉正

210008南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院麻醉科（張津瑋）；江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院麻醉科、疼痛科（張小寶、崔吉正）

·病毒病診斷與治療·

皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治療帶狀皰疹神經(jīng)痛的療效評價

張津瑋 張小寶 崔吉正

210008南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院麻醉科（張津瑋）；江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院麻醉科、疼痛科（張小寶、崔吉正）

目的評價皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治療帶狀皰疹及預(yù)防其后遺神經(jīng)痛的效果。方法急性期帶狀皰疹患者76例隨機分為A（n＝37），皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物＋利多卡因）、B（n＝37，皮內(nèi)注射利多卡因）組。兩組在治療第11、22、30、60、90 d隨訪，比較兩組皰疹及疼痛評價指標、帶狀皰疹后遺痛發(fā)生率、綜合療效的差異。結(jié)果A組止皰時間、結(jié)痂時間、脫痂時間、治療后疼痛強度、疼痛緩解時間均短于B組（P＜0.05）。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生率，A組在30天發(fā)生例數(shù)低于B組（P＜0.05），60天、90天差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A組（總有效率為91.9%）療效優(yōu)于B組（總有效率為64.9%）。結(jié)論牛痘疫苗致炎兔皮提取物皮內(nèi)注射可縮短帶狀皰疹的病程，緩解疼痛程度，降低其后遺神經(jīng)痛的發(fā)生。

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）目前被認為是帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）難治且最常見的并發(fā)癥，人群中年發(fā)病率為3.9?42.0／10萬［1］，目前尚無長期治愈PHN的方法，常遷延不愈，嚴重危害患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟和社會負擔。因此，目前亟須解決的臨床問題是尋求治療HZ和降低PHN發(fā)生的積極有效方法。

長期以來，臨床治療HZ以抗病毒、對癥止痛、營養(yǎng)神經(jīng)、物理治療及中醫(yī)治療為主，效果不甚理想，仍有部分患者由HZ發(fā)展為PHN。靜脈、硬膜外、椎旁［2?4］應(yīng)用牛痘疫苗致炎兔皮提取物能夠緩解HZ及PHN患者的疼痛。皮內(nèi)注射皮質(zhì)激素和局麻藥治療HZ及PHN效果顯著［5，6］。因此，本研究在傳統(tǒng)的口服抗病毒藥物治療HZ的基礎(chǔ)上以皮內(nèi)注射利多卡因為陽性對照組，觀察了皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治療HZ的療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 病例選擇符合HZ診斷標準［7，8］的門診或住院病例于2014.05?2014.10間就診于連云港市第一人民醫(yī)院疼痛科、皮膚科患者74例，查隨機表法隨機分為兩組，每組37例，A組：皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因，B組：皮內(nèi)注射利多卡因。符合HZ皰疹破損出現(xiàn)在1?7 d內(nèi)，年齡18?70歲，部位：胸腰段，未經(jīng)抗病毒及止痛的納入研究。皰疹部位胸腰段外，一般情況差，伴糖尿病、心腦血管、肝腎疾病、造血系統(tǒng)疾病、精神疾病、結(jié)締組織病等系統(tǒng)性疾病排除外；對研究用藥過敏、瘢痕體質(zhì)、妊娠期或正哺乳期患者排除；不能配合完成本研究排除。研究方案經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 一般臨床資料A組：男16例，女21例，年齡20?70歲，平均（46.6±15.7）歲。B組：男14例，女23例，年齡25?68歲，平均（47.7±15.4）歲。兩組治療前疼痛程度、皰疹出現(xiàn)時間、年齡、性別等方面比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者間基線比較Tab.1 Demographic and clinical characteristics of two groups.

1.3 治療方法兩組均口服鹽酸伐昔洛韋（國藥準字H10960079，麗珠集團麗珠制藥廠）300 mg／次，2次／d，10 d一療程。A組：皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物（國藥準字S20040022，威世藥業(yè)（如皋）有限公司）及利多卡因（國藥準字H37022147，山東華魯制藥有限公司）。B組：皮內(nèi)注射2%利多卡因4 ml與生理鹽水6 ml共10 ml。皮內(nèi)注射：患者臥位，常規(guī)消毒，疼痛部位處相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段乳頭線，腋中線，肩胛下線行皮內(nèi)注射，沿表皮與真皮層注射，用4號注射針頭注射，進針深度約為0.1 cm，每個皮丘注入約1 ml藥液，間隔1.5 cm。治療液配方：2%利多卡因4 ml與牛痘疫苗致炎兔皮提取物6 ml共10 ml，2 d注射一次，5次／療程。

1.4 觀察指標及綜合療效判定

1.4.1 皰疹評價指標：①止皰時間（d）＝水皰開始停止增多時間點?水皰開始出現(xiàn)時間點。②結(jié)痂時間（d）＝水皰干涸結(jié)痂面積占水皰總面積的比例≥50%的時間點－水皰開始出現(xiàn)時間點。③脫痂時間（d）＝水皰干涸痂皮完全脫落時間點－水皰開始出現(xiàn)時間點。所有指標于研究的第1?11 d每次治療前各記錄1次，如水皰在治療期間未停止增加、結(jié)痂及痂皮未完全脫落，則在第22、30、60、90 d隨訪評價記錄。

1.4.2 疼痛評價指標：①疼痛強度（mm）：采用視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS，單位：mm）評價疼痛強度，0代表無痛，100 mm代表能夠想象的最大疼痛程度。②疼痛開始緩解時間（d）：疼痛緩解程度的百分比≥30%且恒定時所需時間?；颊邚拈_始行第1次治療記錄，按照公式計算：疼痛緩解程度＝（第1次治療時VAS評分－本次治療前VAS評分）／第1次治療時VAS評分×100%，算出每次治療前疼痛緩解程度的百分比。

1.4.3 PHN發(fā)生率：第30、60、90 d評價記錄。

1.4.4 綜合療效評價：根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》（ZY／T001.8?94）中關(guān)于皮膚科“蛇串瘡＂的療效評價標準［8］對皰疹治療效果評價。①痊愈：臨床癥狀及體征消失，皮疹及疼痛完全消退，無相關(guān)后遺癥；②好轉(zhuǎn)：皮疹消退大約30%，疼痛程度明顯緩解；③未愈：皮疹消退范圍不足皰疹30%，仍有部分疼痛。有效率＝（痊愈＋好轉(zhuǎn)）／總例數(shù)?100%，于最后一次治療結(jié)束后觀察。

1.4.5 不良反應(yīng)：記錄治療過程中全身反應(yīng)、出血、感染、注射疼痛、暈針等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行分析。性別、30 d、60 d、90 d PHN發(fā)生率及綜合療效總有效率采用χ2檢驗，對綜合療效分級比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（mean±SD）表示，對皰疹及疼痛評價指標組間比較采用成組t檢驗，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 皰疹指標比較兩組在皰疹指標（止皰時間、結(jié)痂時間、脫痂時間）方面比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），說明A組止皰時間、結(jié)痂時間及脫痂時間均短于B組（表2）。

2.2 疼痛指標比較患者治療前VAS評分具有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A、B組治療第11天VAS評分與治療前相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明兩組均有鎮(zhèn)痛效果。治療后A組VAS評分及疼痛開始緩解時間均少于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明A組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于B組（表3）。

表2 皰疹評價指標比較Tab.2 Comparison of the herpes evaluation index between the two groups

表3 疼痛評價評價指標比較Tab.3 Comparison of the pain rating index between the two groups

2.3 PHN發(fā)生率兩組30dPHN發(fā)生率組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明A組在預(yù)防PHN發(fā)生方面優(yōu)于B組。在60、90d發(fā)生PHN例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但60d、90dA組發(fā)生PHN例數(shù)（2例、1例）明顯少于B組（6例、3例）。

2.4 綜合療效比較綜合療效比較，A組痊愈25例，好轉(zhuǎn)9例，未愈3例，總有效率達91.9%。B組痊愈18例，好轉(zhuǎn)6例，未愈13例，總有效率達64.9%，兩組有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.024）。

2.5 安全性評價治療過程中均未出現(xiàn)全身反應(yīng)、出血、感染、暈針等不良反應(yīng)，A組5例訴注射疼痛，B組6例訴注射疼痛，均可耐受，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

HZ為臨床常見病、多發(fā)病，年發(fā)病率在3?5／1000人左右，且呈增長趨勢，其中5%?30%患者會發(fā)展成PHN［9］。在HZ發(fā)生的急性期，及時應(yīng)用抗病毒藥物治療是控制HZ皮損及疼痛的程度，預(yù)防或降低PHN的發(fā)生的關(guān)鍵步驟之一。鹽酸伐昔洛韋［10，11］是目前臨床上治療帶狀皰疹最新抗病毒藥，因此，本研究選取鹽酸伐昔洛韋作為兩組治療的基礎(chǔ)用藥。皮內(nèi)注射［5，6］各種藥物治療HZ及PHN效果顯著，因此，本研究在抗病毒的基礎(chǔ)上加用皮內(nèi)注射治療HZ。以往研究采用皮內(nèi)注射皮質(zhì)激素［5，6］治療HZ及PHN效果確切，循證醫(yī)學(xué)表明急性期HZ患者使用糖皮質(zhì)激素雖能夠緩解疼痛，縮短病程，但并不能降低PHN的發(fā)生率，且對于部分應(yīng)用皮質(zhì)激素受限制的特殊人群如HIV、糖尿病、嚴重高血壓患者，使用皮質(zhì)激素可能引發(fā)或加重感染的風(fēng)險［12］。牛痘疫苗致炎兔皮提取物目前已廣泛應(yīng)用于臨床治療HZ及PHN［2?4］，因此，本研究選擇牛痘疫苗致炎兔皮提取物作為皮內(nèi)注射藥物。

本研究結(jié)果表明，在抗病毒治療HZ的基礎(chǔ)上運用皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物復(fù)合液在縮短HZ病程，緩解HZ疼痛程度，減少HZ疼痛開始緩解時間及減少PHN發(fā)生率方面優(yōu)于皮內(nèi)注射利多卡因（陽性對照），這與既往研究采用皮內(nèi)注射局麻藥及皮質(zhì)激素混合液［5，6］治療HZ的研究結(jié)果相似，說明皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物同樣可以縮短HZ病程，減輕疼痛，降低PHN的發(fā)生率。HZ患者神經(jīng)組織受到病毒廣泛的損害，受侵犯的皮膚神經(jīng)末梢、背根神經(jīng)節(jié)及交感神經(jīng)節(jié)發(fā)炎及壞死，從而產(chǎn)生神經(jīng)痛。牛痘疫苗致炎兔皮提取物具有修復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)，改善神經(jīng)過敏狀態(tài)，調(diào)節(jié)細胞免疫，改善神經(jīng)末梢血液循環(huán)的功能［13］。皮膚的表皮與真皮層間含有豐富的神經(jīng)末梢，皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物可以直接修復(fù)受損的皮膚神經(jīng)末梢，同時藥物可能通過上行軸漿流通道由皮內(nèi)神經(jīng)末梢到達受損的背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)及其周圍神經(jīng)，達到消除HZ患者神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，從而達到治療HZ的目的。皮內(nèi)注射利多卡因同樣可阻斷感覺神經(jīng)纖維疼痛傳導(dǎo)的惡性循環(huán)，同時也阻斷反射性交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進作用，受損皮膚神經(jīng)支配區(qū)域的局部血管擴張，從而改善其微循環(huán)，使受損的神經(jīng)末梢及神經(jīng)干等組織的功能恢復(fù)。因此，本研究對照組在抗病毒的基礎(chǔ)上采用皮內(nèi)注射利多卡因作為陽性對照，同時保證了雙盲，使研究結(jié)果更可信。

本研究結(jié)果表明，皮內(nèi)注射作為神經(jīng)阻滯的一種，與既往采用交感神經(jīng)阻滯［14］、硬膜外神經(jīng)阻滯［2］、椎旁神經(jīng)阻滯［3］等神經(jīng)阻滯類似同樣可以達到縮短HZ病程及預(yù)防PHN發(fā)生的作用。本研究采用皮內(nèi)神經(jīng)阻滯，與以往神經(jīng)阻滯［2，3，14］相比具有操作相對簡單易行，安全性相對較高的特點，同時本研究采用皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物替代皮質(zhì)激素作為藥物配方，避免了皮質(zhì)激素的副作用，對于部分特殊人群如HIV、糖尿病、嚴重高血壓患者同樣適用。與以往采用靜脈［3，4］應(yīng)用牛痘疫苗致炎兔皮提取物治療HZ相比，本研究采用皮內(nèi)注射用藥劑量相對較少，用藥間隔時間相對較長。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組30dPHN的發(fā)生率A組少于B組，說明抗病毒基礎(chǔ)上采用皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因較皮內(nèi)注射利多卡因治療HZ更能預(yù)防PHN的發(fā)生，60、90dA組發(fā)生PHN的例數(shù)明顯少于B組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量相對較少有關(guān)，今后需進一步加大樣本含量，來進一步驗證其差異。本研究未對皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因治療PHN的效果進行研究，同時未對皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及皮質(zhì)激素治療HZ及PHN的效果進行對比研究，今后可針對此研究，以便更好的縮短HZ病程，降低PHN的發(fā)生率。

本研究中兩組患者均未訴明顯不良反應(yīng)，A組有5例患者訴注射疼痛，B組有6例患者訴注射疼痛，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者均可耐受。說明皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因安全性高，可避免椎管內(nèi)應(yīng)用上述藥物存在的潛在風(fēng)險如椎管內(nèi)感染、硬膜外血腫、全脊麻及心血管方面的不良反應(yīng)。因此，皮內(nèi)注射上述藥物值得推廣。

綜上，皮內(nèi)注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物聯(lián)合抗病毒治療HZ可縮短HZ病程，緩解HZ的神經(jīng)痛，降低PHN發(fā)生率，安全性相對較高，但針對其遠期療效還需進一步觀察。

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Therapeutic evaluation of intradermal injection of inflamed rabbit skin inoculated with vaccinia virus in herpes zoster patients and incidence of postherpetic neuralgia.

Zhang Jinwei，Zhang Xiaobao，Cui Jizheng

210008 Nanjing，Department of Anesthesiology，the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University（Zhang Jinwei）；Department of Anesthesiology and Pain，the First People′s Hospital of Lianyungang（Zhang Xiaobao，Cui Jizheng）

Cui Jizheng，Email：cuijizheng＠126．com，Zhang Xiaobao，Email：hotdog100＠163．com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of intradermal injection of extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus in the treatment of herpes zoster and prevention of postherpetic neuralgia.Methods37 patients in group A were received intradermal injection of inflamed rabbit skin extracts inoculated with vaccinia virus and lidocaine，and 37 patients in group B were treated with intradermal injection of lidocaine.And the following indicators，including herpes evaluation index，pain intensity，postherpetic neuralgia incidence，and comprehensive therapeutic effect were compared between the two groups after 11，22，30 and 60 days follow?up.ResultsThe time for ceasing new blister，blister incrustation and decrustation，pain relief and pain intensity in Group A were significantly superior to those in group B（all P＜0.05）.And the incidence of postherpetic neuralgia in Group A was significantly lower than that of Group B at 30 days of follow?up（P＜0.05）.However，no significant difference was found between the two groups at 60 and 90 days of follow?up（all P＜0.05）.Overall，the total clinical effective rate of Group A（91.9℅）was better than Group B（64.9℅）（P＜0.05）.ConclusionThe treatment of intradermal injection of extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus can effectively shorten the course of the disease，reduce the pain intensity and prevent the development of postherpetic neuralgia.

Extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus；Intradermal injection；Herpes zoster；Postherpetic neuralgia

崔吉正，Email：cuijizheng＠126.com，張小寶，E?mail：hotdog100＠163.com

10.3760／cma.j.issn.1003?9279.2016.06.000

牛痘疫苗致炎兔皮提取物；皮內(nèi)注射；帶狀皰疹；帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

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