關(guān)注糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙

章 秋，代 芳

作者單位：230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

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關(guān)注糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙

章 秋，代 芳

作者單位：230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】糖尿病引發(fā)的認(rèn)知功能障礙由于其臨床表現(xiàn)多樣且無特異性常被臨床忽視，目前尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，容易引起漏診、誤診。認(rèn)識(shí)并加強(qiáng)糖尿病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究，對(duì)改善糖尿病患者的生活質(zhì)量有重要意義。糖尿病與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切且機(jī)制復(fù)雜。糖尿病伴認(rèn)知功能障礙患者學(xué)習(xí)記憶能力下降，理解判斷等能力受影響，嚴(yán)重者生活不能自理影響其生活質(zhì)量；認(rèn)知功能障礙可使糖尿病患者治療的依從性變差，容易發(fā)生嚴(yán)重低血糖、高血糖等糖尿病急性并發(fā)癥，而嚴(yán)重低血糖又可加劇認(rèn)知功能障礙，兩者互相影響形成惡性循環(huán)。選擇合適的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具早期篩查非常重要。對(duì)于糖尿病認(rèn)知功能障礙，“防”重于“治”。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效的綜合管理可能有助于預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和進(jìn)展。

糖尿病已成為威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。2015年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)資料顯示8.3%的成年人(約3.87億)患糖尿病，至2035年將新增2.05億糖尿病患者[1]。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害，包括輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)至癡呆[2]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病 (T2DM) 與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，是阿爾茨海默病(AD)及血管性癡呆(VD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AD患者同時(shí)存在腦內(nèi)胰島素缺乏與抵抗以及外周高胰島素血癥，又被稱為“3型糖尿病”[3]。糖尿病可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)、代謝、神經(jīng)化學(xué)、電生理及神經(jīng)行為等多方面的改變[4]。糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為記憶力減退和學(xué)習(xí)能力下降，語言能力、理解力、定向力、判斷力和邏輯推理等能力均受影響，但由于其臨床表現(xiàn)多樣且無特異性常被臨床忽視，目前尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，容易引起漏診、誤診，延誤患者的治療。因此，認(rèn)識(shí)并加強(qiáng)糖尿病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究，對(duì)改善糖尿病患者的生活質(zhì)量有重要意義。

1糖尿病認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)研究

“糖尿病腦病”的概念最早是在20世紀(jì)60年代提出，之后有相關(guān)的動(dòng)物及人群的研究，提示糖尿病腦病可能是一個(gè)腦老化的過程。近年來有學(xué)者指出“糖尿病腦病”尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱為“糖尿病伴認(rèn)知功能障礙”似乎更確切。前瞻性研究表明，糖尿病可加速AD發(fā)病[5]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與未患糖尿病的人群相比，糖尿病患者發(fā)生AD、VD、MCI以及各種類型癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.46〔95%CI(1.20，1.77)〕、2.48〔95%CI(2.08，2.96)〕、1.21〔95%CI(1.02，1.45)〕、1.51〔95%CI(1.31，1.74)〕[6]。Luchsinger等[7]報(bào)道， 在以成年人口為基礎(chǔ)的研究中，MCI在T2DM患者的患病率為25%，而Alagiakrishnan等[8]基于門診試點(diǎn)數(shù)據(jù)的研究則顯示，在中年T2DM患者中，MCI的患病率高達(dá)36%。糖尿病導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，使認(rèn)知損害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。發(fā)病年齡較輕的1型糖尿病(T1DM)與認(rèn)知損害也有關(guān)聯(lián)。病史較長(zhǎng)的T1DM患者，不僅在大腦灰質(zhì)而且在大腦后區(qū)域的白質(zhì)也發(fā)生組織結(jié)構(gòu)損害[10]。無論T1DM還是T2DM，都可以造成腦組織結(jié)構(gòu)的損害，從而影響認(rèn)知功能。

2糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制

糖尿病可以通過引發(fā)微血管并發(fā)癥造成血-腦脊液屏障的破壞[11]，并可引起腦部血管病變、缺血性卒中，造成認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的損害，從而加速認(rèn)知損害與癡呆的發(fā)生[12]。從代謝水平上來說，糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其所伴隨的體液中代謝指標(biāo)的變化也會(huì)影響認(rèn)知功能。糖尿病的代謝指標(biāo)中，血糖過高、過低甚至是正常范圍內(nèi)的異常波動(dòng)，都會(huì)對(duì)認(rèn)知造成影響。一項(xiàng)基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(VBM)研究顯示：持續(xù)的高血糖和與記憶相關(guān)的腦區(qū)如海馬、海馬旁回灰質(zhì)密度降低有關(guān)，也和與語言加工相關(guān)的顳上回、角回灰質(zhì)密度的降低有關(guān)，嚴(yán)重的低血糖事件與小腦灰質(zhì)的低密度有關(guān)[13]，這些結(jié)構(gòu)改變均與將來發(fā)生認(rèn)知損害有關(guān)。

胰島素抵抗是T2DM重要的病理生理機(jī)制。目前認(rèn)為，在T2DM患者中，胰島素抵抗可能是影響認(rèn)知功能障礙發(fā)生的始動(dòng)因素，其可能通過以下機(jī)制引起認(rèn)知功能障礙：(1)神經(jīng)元胰島素信號(hào)受損：外周的胰島素可通過受體進(jìn)入中樞，當(dāng)機(jī)體存在胰島素抵抗時(shí)，外周慢性形成的高胰島素血癥下調(diào)中樞胰島素受體表達(dá)，從而使腦中胰島素水平下降，影響腦內(nèi)胰島素信號(hào)[14]。(2)β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積：高胰島素血癥時(shí)，與Aβ競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胰島素降解酶(IDE)，使IDE活性下降，導(dǎo)致Aβ降解減少，外周聚集的Aβ增加并通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]；反過來，Aβ的沉積又可對(duì)胰島素信號(hào)的傳遞產(chǎn)生不利作用。(3)tau蛋白磷酸化：tau蛋白是一種磷酸化的微管蛋白，可見于正常的神經(jīng)元中。胰島素信號(hào)受損激發(fā)tau過磷酸化，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)作用增加，Akt活動(dòng)受抑制[16]，從而致神經(jīng)纖維纏結(jié)，不易溶解，形成雙股螺旋細(xì)絲(PHF)，喪失對(duì)微管蛋白的親和力，微管失去轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，從而促使AD相關(guān)病理過程的發(fā)生[17]。(4)神經(jīng)炎癥：高胰島素血癥可以導(dǎo)致炎性分子水平增高，如TNF-α,IL-1β,IL-6等細(xì)胞因子，通過IKK、JNK、ERK2使IRS-1磷酸化，反過來又干擾胰島素信號(hào)[18]。(5)線粒體功能低下及氧化應(yīng)激：AD與T2DM都存在氧化應(yīng)激、線粒體功能低下、抗氧化防御機(jī)制低下。胰島素抵抗可以增加氧化應(yīng)激、DNA損傷及蛋白氧化[19]，許多蛋白氧化導(dǎo)致神經(jīng)元糖代謝損傷。氧化應(yīng)激的出現(xiàn)先于AD癥狀的出現(xiàn)，線粒體在其中扮演重要的角色，其不僅可以通過產(chǎn)生ATP和隔絕鈣離子，還可以通過產(chǎn)生自由基和作為調(diào)節(jié)內(nèi)在凋亡途徑所需蛋白的內(nèi)在儲(chǔ)藏庫來控制細(xì)胞的生存與死亡。線粒體生理功能的紊亂不可避免地影響細(xì)胞功能，造成神經(jīng)毒性，引起細(xì)胞死亡并促進(jìn)AD的病理進(jìn)程[14]。胰島素抵抗可能通過以上機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，從而影響認(rèn)知功能。

近來還有研究認(rèn)為，促進(jìn)糖尿病性認(rèn)知功能障礙發(fā)生的多種機(jī)制可能通過損害神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)，造成 Ca2+大量?jī)?nèi)流，線粒體通透性增加，誘導(dǎo)凋亡的分子進(jìn)入胞質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元DNA斷裂和細(xì)胞凋亡，最終發(fā)生神經(jīng)元退行性改變及認(rèn)知功能障礙[20]，但確切機(jī)制尚待深入研究。

3糖尿病認(rèn)知功能障礙的主要臨床表現(xiàn)

糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，目前尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。主要表現(xiàn)為記憶功能減退、學(xué)習(xí)能力下降，語言、理解、判斷等能力受影響，可伴有神情淡漠、表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者生活不能自理[2]。不同類型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)略有差異。

T1DM患者認(rèn)知功能障礙多由于反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖所致，低血糖引起的認(rèn)知改變多出現(xiàn)在需要持久的注意力、快速?zèng)Q定能力、頭腦靈活性和手眼動(dòng)作協(xié)調(diào)能力的活動(dòng)中。反復(fù)發(fā)作低血糖的患者聯(lián)想記憶、學(xué)習(xí)技能及注意力常受到損傷。T2DM患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)功能、注意力、視空間記憶、詞語記憶、詞語流暢度、整體智能狀況、運(yùn)動(dòng)速度、學(xué)習(xí)及抽象分析能力等方面的異常，特別在詞語記憶或復(fù)雜信息處理功能方面具有明顯的異常。尤其在老年T2DM患者中，以MCI為主。此外，T2DM患者常存在焦慮抑郁情緒，其伴發(fā)抑郁癥的比率明顯高于普通人群。

糖尿病認(rèn)知功能障礙可使糖尿病患者對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物治療的依從性變差，容易發(fā)生嚴(yán)重高血糖、低血糖、脫水等糖尿病急性并發(fā)癥。嚴(yán)重低血糖可加劇認(rèn)知功能障礙，癡呆可掩蓋低血糖或高血糖的臨床癥狀。糖尿病和認(rèn)識(shí)功能障礙互相影響，互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。

4糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估

對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)行評(píng)估的手段主要有神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試、誘發(fā)反應(yīng)電位、腦電圖、磁共振成像、功能磁共振成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)等。神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試由于操作簡(jiǎn)便、花費(fèi)少在臨床應(yīng)用較多，既有測(cè)試整體認(rèn)知水平的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)，亦有針對(duì)各種不同認(rèn)知領(lǐng)域的測(cè)試，如針對(duì)執(zhí)行功能的威斯康星卡片分類測(cè)試，針對(duì)記憶的聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)試，針對(duì)注意的stroop測(cè)試等。其中MMSE是目前最具有影響的認(rèn)知功能篩查工具，在國內(nèi)外被廣泛使用。MMSE包括對(duì)定向力、記憶力、計(jì)算力、語言、視覺空間能力等方面的評(píng)估，主要評(píng)估總體認(rèn)知功能，但對(duì)MCI的檢測(cè)缺乏靈敏度與特異度。MoCA則更強(qiáng)調(diào)執(zhí)行功能與延遲回憶的評(píng)估，主要用于輔助鑒別不同類型的癡呆，且能敏感發(fā)現(xiàn)T2DM輕度認(rèn)知損害，但其在各項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域的設(shè)計(jì)難度較大，因此不適用于認(rèn)知功能受損較嚴(yán)重的人群，有學(xué)者建議將兩者結(jié)合用于認(rèn)知功能篩查。如何選擇適合中國人群的評(píng)估工具，尚需要較大規(guī)模的臨床循證依據(jù)。

5糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素

一項(xiàng)縱向群體研究的Meta分析顯示，與老年人認(rèn)知障礙相關(guān)的因素包括：受教育程度低〔RR=1.99， 95%CI(1.30，3.04)〕、高同型半胱氨酸血癥〔RR=1.93， 95%CI(1.50，2.49)〕及抽煙〔RR=1.37， 95%CI(1.23，1.52)〕；合適的體育鍛煉和 ω-3脂肪酸攝入對(duì)于認(rèn)知改善有一定幫助作用[21]。另外情緒及社會(huì)交往問題也會(huì)影響認(rèn)知，研究顯示：老年抑郁與癡呆〔OR=1.85,95%CI(1.67，2.04),P<0.001〕、AD〔OR=1.65,95%CI(1.42，1.92),P<0.001〕、VD〔OR=2.52,95%CI(1.77，3.59),P<0.001〕均相關(guān)；低水平的社會(huì)參與度〔RR=1.41，95%CI(1.13，1.75)〕、較少的社交頻率 〔RR=1.57 ，95%CI(1.32，1.85)〕及孤獨(dú)〔RR=1.58，95%CI(1.19，2.09)〕均與癡呆相關(guān)。在糖尿病的治療中，對(duì)低血糖事件發(fā)生的恐懼心理也會(huì)影響血糖的嚴(yán)格控制及社交活動(dòng)，從而影響認(rèn)知[22]。

6糖尿病認(rèn)知功能障礙的預(yù)防與治療

通過控制危險(xiǎn)因素可以預(yù)防及減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。一項(xiàng)以老年人為研究對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在為期2年的隨訪中，對(duì)照組給予飲食、物理鍛煉、認(rèn)知功能訓(xùn)練及血管危險(xiǎn)因素等知識(shí)教育并進(jìn)行自我控制，而干預(yù)組，不僅進(jìn)行知識(shí)教育還依據(jù)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行干預(yù)。在研究終點(diǎn)，兩組神經(jīng)心理測(cè)試量表(NTB)得分存在差異，對(duì)照組人群NTB得分Z值上升了0.16(SE0.01，SD0.51)；干預(yù)組人群Z值上升了0.20(SE0.02,SD0.51)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)[23]。另一項(xiàng)以老年糖尿病患者為研究對(duì)象的研究顯示，平均血糖波動(dòng)幅度與MMSE 得分(r=0.83，P<0.001) 以及復(fù)合的認(rèn)知得分(r=0.68，P<0.001)相關(guān)，而且每天的實(shí)時(shí)血糖波動(dòng)幅度與認(rèn)知損害的關(guān)系比空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白更為密切[22]。還有研究顯示與糖尿病相關(guān)的代謝指標(biāo)的改變可以預(yù)示AD 的病理改變，如：血糖波動(dòng)、胰島素水平、糖化血紅蛋白水平等[4]。這些結(jié)果說明，綜合管理糖尿病減少血糖波動(dòng)、降低糖化血紅蛋白、改善胰島素抵抗和高胰島素血癥，是預(yù)防認(rèn)知功能下降的重要措施。

目前糖尿病認(rèn)知功能障礙尚無特別有效的治療措施，有研究顯示二甲雙胍、磺脲類、 噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)抑制劑等降糖藥物均對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙有一定改善作用[24]；但另有一些研究得出了不同的結(jié)論，有研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用磺脲類藥物〔AOR=1.01,95%CI(0.72，1.42)〕、噻唑烷二酮類藥物〔AOR=0.87,95%CI(0.31，2.40)〕、胰島素〔AOR=1.01,95%CI(0.58，1.73)〕與AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[25]；二甲雙胍長(zhǎng)期使用甚至?xí)又卣J(rèn)知功能障礙〔OR=2.23，95%CI(1.05，4.75)〕，但在糾正了血維生素B12水平〔OR=1.75，95%CI(0.81，3.78)〕或補(bǔ)充鈣劑后〔OR=0.47，95%CI(0.22，1.02)〕可減弱二甲雙胍對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面作用，維生素B12是一種與認(rèn)知功能有關(guān)的維生素，鈣劑可能是通過改善二甲雙胍致維生素B12缺乏而發(fā)揮作用[26]。在一項(xiàng)研究中，盡管血糖維持在接近正常水平超過3個(gè)月，但對(duì)糖尿病患者的認(rèn)知功能并未見到有明確的效果[27]。目前關(guān)于降糖藥改善認(rèn)知功能的臨床循證資料尚不足，其療效仍有爭(zhēng)議。一些研究提供了降糖藥改善認(rèn)知功能的證據(jù)，這些有益的作用是因?yàn)榻档土诉^高的血糖還是藥物本身的神經(jīng)保護(hù)作用仍不確定。

另外一些臨床上用于改善認(rèn)知的藥物，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，其療效也存在爭(zhēng)議[28],尚需進(jìn)一步研究以明確。糖尿病伴MCI者，包括其中恢復(fù)到正常認(rèn)知的患者，發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[29]。糖尿病是終身性疾病，易合并心腦血管疾病，與各種類型的癡呆有直接的聯(lián)系，而腦血管病在糖尿病與AD、VD的關(guān)系中起了重要作用，當(dāng)腦血管病變被控制，糖尿病與癡呆的相關(guān)性將不顯著[30]。

綜上所述，糖尿病與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切且機(jī)制復(fù)雜。糖尿病伴認(rèn)知功能障礙患者學(xué)習(xí)記憶能力下降，理解判斷等能力受影響，嚴(yán)重者生活不能自理影響其生活質(zhì)量；認(rèn)知功能障礙可使糖尿病患者治療的依從性變差，容易發(fā)生嚴(yán)重低血糖、高血糖等糖尿病急性并發(fā)癥，而嚴(yán)重低血糖又可加劇認(rèn)知功能障礙，兩者互相影響進(jìn)而形成惡性循環(huán)。因糖尿病伴認(rèn)知功能障礙臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，易漏診和誤診，目前尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具早期篩查非常重要。對(duì)于糖尿病認(rèn)知功能障礙，“防”重于“治”。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效的綜合管理可能有助于預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和進(jìn)展。預(yù)防措施主要包括綜合控制血糖、血壓、血脂及體質(zhì)量達(dá)標(biāo)，避免血糖波動(dòng)；改變不良的生活方式，戒煙限酒、適當(dāng)攝入ω-3脂肪酸，適量體育鍛煉，改善胰島素抵抗；對(duì)糖尿病患者進(jìn)行必要的心理疏導(dǎo)，防止焦慮或抑郁等心理疾病發(fā)生等。實(shí)現(xiàn)真正有效的防治還需要多學(xué)科協(xié)作，共同探索最佳方案，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：章秋進(jìn)行選題設(shè)計(jì)，論文寫作、修改、審校；并對(duì)文章負(fù)責(zé)；代芳進(jìn)行資料收集及整理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

【關(guān)鍵詞】糖尿?。徽J(rèn)知障礙；綜述

章秋，代芳.關(guān)注糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(2)：130-134.[www.chinagp.net]

Zhang Q,Dai F.Focus on cognitive dysfunction of diabetic patients[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：130-134.

Focus on Cognitive Dysfunction of Diabetic PatientsZHANGQiu,DAIFang.DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】Diabetic cognitive dysfunction is often overlooked due to its various and non-specific clinical manifestations.At present,there is still no gold standard in the diagnosis of diabetic cognitive dysfunction,so misdiagnosis and missed diagnosis are likely to occur.Improving the awareness of diabetic cognitive dysfunction and relevant research have great significance for improving the quality of life of diabetic patients.Diabetic cognitive dysfunction is associated with the decline of learning and memory ability and the ability of understanding and judgment,and serious cognitive dysfunction in diabetic patients may not be able to take care of them and lower the quality of their life;cognitive dysfunction may worsen the compliance of diabetic patients.Hypoglycemia and hyperglycemia and other acute complications of diabetes are likely to occur,and severe hypoglycemia could aggravate cognitive dysfunction,with the two influencing each other and forming vicious cycle.The appropriate choice of neuropsychology evaluation tools is very important for early screening.For cognitive dysfunction of diabetic,prevention is more important than treatment.Effective integrated management is likely to help preventing the occurrence and development of cognitive dysfunction in diabetic patients.

【Key words】Diabetes mellitus;Cognitive disorder;Review

收稿日期：(2015-06-11；修回日期：2015-12-11)

【中圖分類號(hào)】R 587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.002