血管內皮功能對類風濕關節(jié)炎影響的研究進展

許貴華　朱　豫

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科，湖北　武漢　430070)

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血管內皮功能對類風濕關節(jié)炎影響的研究進展

許貴華朱豫

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科，湖北武漢430070)

〔關鍵詞〕類風濕關節(jié)炎；血管內皮功能；免疫性疾病

我國類風濕關節(jié)炎(RA)患病率為0.32%～0.36%，流行病學資料顯示，RA可發(fā)生于任何年齡，80%發(fā)病于35～50歲，女性患者約3倍于男性，如未適當治療，病情逐漸發(fā)展，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一，因此早期診斷、早期治療至關重要〔1〕。RA患者往往伴有血管內皮功能異常，而血管內皮功能異常是可以逆轉的。本文就RA與血管內皮功能關系作一綜述。

1RA患者存在血管內皮功能異常

RA是慢性、進行性、侵蝕性疾病，血管炎病變累及全身各個器官。血管內皮功能異常表現(xiàn)為發(fā)生炎癥反應、血管舒張功能降低及血栓形成傾向等，很多疾病的啟動與血管內皮功能異常有關。有學者〔2〕對32例成年無傳統(tǒng)心血管危險因素的低活動性RA患者進行血管內皮功能研究，結果發(fā)現(xiàn)其動脈舒張功能明顯降低，提示早期未經治療的RA患者即存在血管內皮功能異常。意大利一項由32例無傳統(tǒng)心血管危險因素中青年RA患者參與的血管內皮功能研究提示RA患者肱動脈內皮舒張功能明顯低于正常人〔2〕。van Eijk等〔3〕檢測RA患者皮膚微血管舒張功能，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，RA患者微血管舒張功能出現(xiàn)明顯異常。校正傳統(tǒng)心血管病因素后74例南非RA患者跟正常人相比，其血管內皮功能明顯異?！?〕。此外，壽濤等〔5〕發(fā)現(xiàn)66例排除傳統(tǒng)心血管危險因素后的RA患者肱動脈內皮依賴性舒張功能(FMD)明顯低于正常人，大量證據顯示，RA患者往往伴有血管內皮功能異常，其原因目前認為與RA患者全身炎癥狀態(tài)和免疫失調密切相關。而血管內皮功能異常是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，合并血管內皮功能異常是RA患者遠高于同性別、同年齡正常人群的心血管事件發(fā)生率和死亡率的重要原因〔6，7〕。

2RA患者發(fā)生血管內皮功能異常的可能機制

2.1血管內皮祖細胞(EPCs)數(shù)量與功能的異常循環(huán)血液中存在一種被稱為EPCs的祖細胞亞群，主要參與血管內皮修復與促進新生血管生成，在心血管疾病發(fā)病機制中扮演著重要的角色。骨髓來源的EPCs在血管內皮功能的修復上發(fā)揮主要作用：EPCs來源于骨髓或外周血，借助細胞因子到達缺血與損傷部位，促進血管損傷后修復，同時抑制新生內膜增生和血管壁炎癥反應，當出現(xiàn)缺血或血管內皮損傷時，血液中血管內皮生長因子及受體表達增加，動員骨髓中EPCs入血，介導EPCs分化成血管內皮細胞〔8〕。RA患者關節(jié)滑膜光學顯微鏡下可見新生血管形成、大量的炎性細胞浸潤、外周關節(jié)持續(xù)性滑膜炎，其中炎癥介質白細胞介素(IL)-1和腫瘤細胞壞死因子(TNF)-α使EPCs動員與分化能力減弱，加速EPCs凋亡，有報道RA患者滑膜組織中的EPCs含量增加，外周血中EPCs含量減少〔9，10〕，可能與RA滑膜組織分泌大量黏附分子有關，其中β2-整合素對EPCs黏附與移動起重要作用〔11〕，提示RA患者外周血中的EPCs數(shù)量與功能的異常導致血管內皮細胞損傷后修復能力降低，血管內皮功能異常，加速動脈粥樣硬化的進展。

2.2炎癥介質對血管內皮功能的影響RA以CD4+T細胞和主要組織相容性復合體(MHC)-Ⅱ型陽性抗原呈遞細胞浸潤關節(jié)滑膜為特點，滑膜中炎癥細胞分泌的TNF-α、IL-6、IL-2和C-反應蛋白(CRP)等，進入滑液后經淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)系統(tǒng)，導致全身炎癥狀態(tài)，對血管內皮功能產生重要影響。

2.2.1血管內皮功能直接受損RA患者高濃度血清炎癥介質對血管內皮具有直接損傷作用。TNF-α能通過其受體途徑引起血管內皮細胞凋亡，使血管內皮功能受損〔12〕。而RA患者接受抗TNF-α單抗治療后，血管內皮功能得到改善〔13〕。研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，CRP能直接誘導內皮細胞凋亡，同時使內皮型一氧化氮合酶(eNOS)和前列環(huán)素減少，內源性縮血管因子增加，導致血管內皮舒張功能異常。吳壽嶺等〔15〕研究表明，IL-6不僅對血管內皮細胞有直接毒性作用和降低血流依賴性血管擴張功能，同時使血管平滑肌細胞增殖，引起循環(huán)阻力增加。

2.2.2eNOS功能異常內皮一氧化氮(NO)是維持正常血管功能的重要分子。它具有舒張血管、抑制血小板聚集、對抗血栓形成等作用。已證實在血管內皮功能受損時內皮源性NO生成減少。有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α能通過下調eNOS激活、增加eNOS mRNA降解、引起胰島素抵抗(IR)、縮短緩激肽的半衰期等途徑導致血管內皮舒張功能障礙。

2.2.3IRIR常伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥使內皮細胞源性NO生成減少，縮血管物質如內皮素、血管緊張素Ⅱ等增多，引起血管舒縮功能障礙。IR在RA患者心血管事件發(fā)生過程中起重要作用，是RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。Oncül等〔16〕發(fā)現(xiàn)大部分RA患者存在IR，RA患者空腹胰島素水平較正常人增高，RA產生IR機制尚不明了，目前認為與CRP、TNF-α及IL-2等炎癥因子和自身免疫反應作用于胰島素受體、葡萄糖轉運子-4和導致游離脂肪酸水平增加等因素有關。

2.3氧化應激對血管內皮功能影響活動期RA患者存在血管內皮功能異常，發(fā)生機制中除與全身炎癥狀態(tài)有關外，自由基也參與RA血管內皮功能改變〔6，17〕。活性氧水平升高能上調Fas表達引起血管內皮細胞凋亡，同時抑制eNOS活性，減少NO生成、加速NO降解，促進局部炎癥反應和細胞增殖、削弱內皮細胞表面受體信號轉導〔18〕并啟動動脈粥樣硬化進程。

3RA患者干預治療對血管內皮功能的影響

3.1非甾體抗炎藥非甾體類藥物具有消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕等多種作用，廣泛用于RA治療。RA治療中常用選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑，如塞來昔布、依托考昔、洛索洛芬鈉等。國內報道顯示，選擇性COX-2抑制劑能增加心血管事件風險，機制可能是選擇性COX-2抑制劑抑制內皮細胞合成前列腺素(PG)I2而不影響血栓素A2生成，導致FMD障礙，破壞血管內皮促栓/抗栓的平衡，誘發(fā)心血管系統(tǒng)不良反應〔19〕。非甾體類藥物對RA患者血管內皮功能影響有待進一步證實。

3.2糖皮質激素使用糖皮質激素治療可有效控制RA患者癥狀，使關節(jié)炎癥得到迅速而明顯緩解。糖皮質激素治療可減少心血管事件發(fā)生率與死亡率〔20〕。而Hafstr?m等〔21〕發(fā)現(xiàn)，小劑量類固醇激素治療對RA患者血管內皮功能無明顯改善。

3.3抗TNF-α制劑抗TNF-α制劑可持續(xù)控制大多數(shù)RA患者的癥狀和體征，減緩關節(jié)破壞進程，同時改善血管內皮功能情況。Gonzalez-Gay等〔22〕研究表明抗TNF-α制劑能改善RA患者內皮功能、動脈內膜厚度及外周組織對胰島素敏感性。我國學者報道抗TNF-α制劑具有降低內皮細胞表達血管內皮生長因子(VEGF)，從而抑制血管內皮黏附和局部炎癥反應；抑制破骨細胞、滑膜細胞和軟骨細胞活化，直接減少基質金屬蛋白酶(MMP)產生，穩(wěn)定斑塊，減少斑塊脫落血栓形成〔23〕等作用。

3.4他汀類他汀類藥物可通過多條途徑改善內皮功能。他汀類能降低血CRP、減少動脈粥樣硬化炎性反應、抑制氧化型的低密度脂蛋白生成、提高血管內皮對擴血管物質反應性、上調eNOS mRNA表達、增強內皮eNOS的活性、調節(jié)內皮細胞分泌功能，保護血管內皮功能。其作用機制除調血脂，還具有抗炎、抑制血小板聚集、免疫抑制等作用〔24〕。有報道辛伐他汀聯(lián)合抗風濕藥物治療RA，可通過降低RA患者血清中IL-6、TNF-α、MMP-3等炎性因子水平，改善血管內皮功能，預防動脈粥樣硬化的發(fā)生〔25〕。

3.5運動RA是一種累及關節(jié)的慢性自身免疫性疾病，多關節(jié)病變、疼痛、關節(jié)畸形等往往導致活動受限、長期運動不足。但是運動對血管內皮功能異常的防治有非常積極的作用：①運動增加血流切應力，誘導血管內皮細胞eNOS表達，使血管內皮細胞釋放NO，改善血管舒張功能〔26，27〕。② 運動增加EPCs遷移，促進新生血管形成和血管內皮生長，有助于血管內皮的修復。③ 體力活動降低RA患者血清CRP水平，有效防治動脈粥樣硬化，目前機制不明，可能與通過改善體內血脂、血壓水平，加強肌肉收縮，調整骨骼肌中炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α釋放〔28，29〕有關。

綜上，RA患者易并發(fā)血管內皮功能異常，而血管內皮功能異常是心血管病變的早期病理生理改變。積極早期檢測RA患者血管內皮功能，并積極預防，對降低RA心血管事件有重要意義。

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〔2015-02-07修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R593.22

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3079-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.117

第一作者：許貴華(1978-)，女，主管護師，主要從事心血管疾病研究。