固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白在腫瘤細(xì)胞代謝中的調(diào)控機(jī)制

劉進(jìn)生　曾長(zhǎng)青　陳　茜　童　欣　王　迪　李羅娜　廖尉廷　湯曉麗

(福建省立醫(yī)院　福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院，福建　福州　350001)

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固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白在腫瘤細(xì)胞代謝中的調(diào)控機(jī)制

劉進(jìn)生曾長(zhǎng)青陳茜1童欣1王迪1李羅娜1廖尉廷1湯曉麗2

(福建省立醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院，福建福州350001)

〔關(guān)鍵詞〕固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白；腫瘤；脂類(lèi)代謝

近年來(lái)，證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞在脂質(zhì)代謝的多個(gè)方面表現(xiàn)出特定的改變，這些改變不但可以影響生物膜的合成、細(xì)胞能量代謝的平衡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，還可影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和運(yùn)動(dòng)〔1〕。研究顯示，癌細(xì)胞迅速增值與脂類(lèi)的快速合成生成生物膜直接相關(guān)〔2〕。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)是調(diào)節(jié)脂類(lèi)生成基因表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子，且SREBPs及其部分生脂靶基因在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)均上調(diào)〔1〕。本文綜述了腫瘤細(xì)胞脂類(lèi)代謝失調(diào)的最新研究進(jìn)展，闡釋了SREBPs在腫瘤細(xì)胞脂類(lèi)代謝中可能的調(diào)控作用機(jī)制，并為篩選脂質(zhì)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中潛在的抗腫瘤藥物靶標(biāo)提供分子基礎(chǔ)。

1腫瘤細(xì)胞脂類(lèi)代謝的改變

1.1脂類(lèi)代謝的改變是癌癥的重要發(fā)病機(jī)制癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化改變了細(xì)胞對(duì)物質(zhì)代謝和能量代謝的需求。癌細(xì)胞的快速增殖需要脂類(lèi)的持續(xù)從頭合成以提供合成生物膜的成分、脂類(lèi)信號(hào)分子、蛋白翻譯后的加工修飾等。主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面。第一，有相當(dāng)多的內(nèi)源性合成的脂肪酸被酯化成磷脂，為生物膜提供關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)性脂類(lèi)，便于形成抗去垢劑膜微區(qū)，以滿足癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)運(yùn)、極化和遷移的需求〔1，2〕。第二，新合成的脂類(lèi)分子，如磷脂酸、甘油二酯和溶血磷脂酸也介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程〔1，2〕。第三，脂質(zhì)可以修飾一些翻譯后的蛋白質(zhì)，這對(duì)調(diào)控一些信號(hào)蛋白的表達(dá)，定位和功能來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的〔3〕。此外，脂肪酸氧化也可為腫瘤細(xì)胞的生存提供重要的替代能源。如在前列腺癌中，研究表明脂肪酸氧化是癌細(xì)胞獲能的主要途徑〔4〕。

1.2腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)代謝酶的失調(diào)細(xì)胞代謝需要的脂肪酸主要有兩個(gè)來(lái)源，外源性膳食的攝入和內(nèi)源性的從頭合成。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，脂肪酸從頭合成非?；钴S，而絕大多數(shù)成人正常的細(xì)胞卻優(yōu)先利用外源性脂肪酸。與胚胎細(xì)胞類(lèi)似，乳腺癌細(xì)胞(及許多其他類(lèi)型的癌細(xì)胞)盡管有豐富的外源性脂肪酸，而內(nèi)源性合成的脂肪酸卻占95%〔5〕。而且，癌細(xì)胞的增殖和生存似乎是高度依賴脂肪酸的從頭合成〔1，6〕。在多種類(lèi)型的腫瘤中，參與脂肪酸合成的許多酶，如ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)，乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)，表達(dá)和活性都上調(diào)〔1，6〕。推測(cè)可能是新合成的脂肪酸與循環(huán)中的脂肪酸相比成分不同，而且細(xì)胞脂質(zhì)代謝需要脂肪酸的從頭合成。研究證實(shí)在不同類(lèi)型腫瘤的相對(duì)早期階段，脂肪酸合成通路就已開(kāi)始上調(diào)〔1，7〕。

2SREBPs與腫瘤細(xì)胞的脂類(lèi)代謝

2.1SREBPs結(jié)構(gòu)、活化及功能SREBPs屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族，包含3個(gè)成員：SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2。在正常組織中，SREBPs含量和活性嚴(yán)格受到內(nèi)源性固醇水平的負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制。SREBPs 前體嵌于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)固醇充足時(shí)，在胰島素誘導(dǎo)基因蛋白的作用下，SREBPs 前體與SREBP 裂解激活蛋白(SCAP)緊密結(jié)合成SCAP/SREBP 復(fù)合物。而當(dāng)固醇濃度低時(shí)，SCAP 與固醇分離，使胰島素誘導(dǎo)基因蛋白與SCAP的作用中斷，SCAP伴隨SREBP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)到高爾基體水解，釋放出N端bHLH-Zip區(qū)域，成為核型SREBPs，然后快速轉(zhuǎn)入核內(nèi)，調(diào)控生脂基因和低密度脂蛋白受體(LDLR)的轉(zhuǎn)錄。

研究表明，SREBP-1主要調(diào)控脂肪酸、磷脂和甘油三酯的合成，而SREBP-2則調(diào)控膽固醇的合成〔8〕。但SREBP-1和SREBP-2在脂代謝過(guò)程中，在調(diào)控靶基因的功能上有重疊〔8〕。

2.2SREBPs在腫瘤中的表達(dá)變化研究顯示，SREBP-1 和 SREBP-2 在許多癌癥中過(guò)表達(dá)〔1〕。如SREBP-1及其下游靶基因ACC和FASN在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中均高表達(dá)〔9〕。此外依賴SREBP-1誘導(dǎo)LDLR的表達(dá)對(duì)癌癥細(xì)胞的生存也是至關(guān)重要的〔10〕。遺傳學(xué)和藥理學(xué)研究顯示，抑制SREBP-1可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔11〕。因此，抑制脂肪酸的合成可能是遏制癌癥生長(zhǎng)的一種新策略〔1〕。SREBP-1作為葡萄糖，谷氨酰胺和脂代謝中的一個(gè)重要整合分子〔4，11〕，已被認(rèn)為是一個(gè)非常有前景的藥物靶標(biāo)。

2.3SREBPs調(diào)控的生脂靶基因在腫瘤中的表達(dá)變化ACLY 催化胞質(zhì)中的檸檬酸生成乙酰輔酶A和草酰乙酸(OAA)。用小干擾RNA(siRNAs)或化學(xué)抑制劑SB-20499抑制ACLY，可使體外腫瘤細(xì)胞的增殖和生存能力下降，體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)變慢〔12〕。人類(lèi)肺腺癌中ACLY活性增強(qiáng)，與分化等級(jí)和預(yù)后相關(guān)〔13〕。ACC使乙酰輔酶A羧化生成丙二酸單酰輔酶A，丙二酸單酰輔酶A在FASN的催化作用下生成長(zhǎng)鏈脂肪酸。FASN過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)人前列腺上皮細(xì)胞形成侵略性腺癌并抑制細(xì)胞凋亡。此外，F(xiàn)ASN增高也與大腸癌和卵巢癌預(yù)后不良有關(guān)〔14〕；在乳腺癌患者中，F(xiàn)ASN過(guò)表達(dá)與復(fù)發(fā)率及預(yù)后不良明顯相關(guān)〔15〕；抑制FASN基因可以使前列腺腫瘤細(xì)胞凋亡〔16〕。

3腫瘤細(xì)胞中SREBPs可能的調(diào)控作用

3.1SREBPs與PI3K/Akt信號(hào)通路在人類(lèi)癌癥中 PI3K/Akt/PKB信號(hào)通路通常被激活〔17〕。Akt可磷酸化ACLY，并且能激活合成膽固醇和脂肪酸的幾個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)〔18〕。 mTORC1是 Akt的一個(gè)重要的下游效應(yīng)分子。mTORC1的活性雖受到特殊氨基酸的調(diào)控，但也需要成熟核型SREBP-1 在細(xì)胞核內(nèi)的富集〔19〕。另一研究表明SREBPs 是 PI3K/Akt/mTORC1這一信號(hào)通路代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)下游的一個(gè)重要的組分〔20〕。mTORC1也調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白基因1(SREB1F)的表達(dá)，刺激肝臟脂類(lèi)的生成〔21〕。另外，PI3K/Akt 信號(hào)既能上調(diào)葡萄糖的攝取和糖酵解〔22〕，又能促進(jìn)脂肪酸的合成〔1〕。而脂肪酸的合成是受SREBP-1嚴(yán)格調(diào)控的，即調(diào)控ACLY、ACC 和FASN 的表達(dá)〔23〕。PI3K/Akt信號(hào)可上調(diào)FASN的表達(dá)〔24〕。研究揭示PI3K/Akt信號(hào)是通過(guò)上調(diào)SREBP-1分子而促進(jìn)脂肪酸的合成〔12，25〕。因此，SREBP-1可以被看作是PI3K/Akt 信號(hào)調(diào)節(jié)葡萄糖生成脂肪酸過(guò)程中的一個(gè)重要的代謝整合分子。

3.2SREBPs與腫瘤抑制基因此外，SREBPs也是幾個(gè)腫瘤抑制基因下游的重要分子。 AMPK是肝激酶B1(LKB1)腫瘤抑制基因的下游分子。AMPK可直接磷酸化SREBPs，抑制其水解活化〔26〕。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)蛋白功能失活后，可通過(guò)誘導(dǎo)SREBPs增加N-Ras異戊二烯化基因的表達(dá)〔27〕。此外，突變的P53蛋白能協(xié)助SREBPs結(jié)合在甲羥戊酸通路基因啟動(dòng)子上，促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄〔28〕，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇的合成。這些基因高度活化破壞了組織結(jié)構(gòu)促進(jìn)了乳腺癌的形成，因此，依賴SREBPs的脂質(zhì)合成被認(rèn)為是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程的核心。

4以SREBPs為靶向的腫瘤抗代謝治療的研究現(xiàn)狀

在脂肪酸從頭合成中，SREBP-1下游靶基因ACLY、ACC和FASN在癌癥中高表達(dá)，無(wú)論在體還是離體研究均表明，抑制這些關(guān)鍵酶可以顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)〔29〕。如FASN 抑制劑奧利司他可降低原位舌鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移〔30〕。不同腫瘤組織類(lèi)型(如前列腺癌，胃癌等)實(shí)驗(yàn)中，奧利司他都表現(xiàn)出了抗癌效果〔31〕。SB-204990是ACLY特異性抑制劑，能抑制腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)549，PC3和SKOV3的增殖。用RNA干擾ACC1可強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞死亡〔32〕，因此，ACC1很可能成為抗癌治療的靶點(diǎn)。

SREBP-2通過(guò)上調(diào)膽固醇合成相關(guān)酶調(diào)節(jié)膽固醇的從頭合成〔23〕。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)是這一過(guò)程的限速酶，他汀類(lèi)藥物是HMGCR抑制劑，推測(cè)也能用來(lái)治療癌癥。但目前實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚有爭(zhēng)議〔33〕?？赡苁且?yàn)樗☆?lèi)藥物在抑制HMGCR使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少的同時(shí)，反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDLR數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加，反而致使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量升高。另外一項(xiàng)研究顯示，在限定細(xì)胞外膽固醇水平的情況下，阿伐他汀可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。據(jù)此，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合LDLR抑制劑可能成為治療癌癥的一個(gè)潛在的策略。抑制甘油三酯分解代謝的酶也可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。腫瘤細(xì)胞合成的過(guò)多的脂肪酸可轉(zhuǎn)化成甘油三酯臨時(shí)儲(chǔ)存起來(lái)，需要時(shí)可分解釋放游離脂肪酸產(chǎn)能〔34〕。催化脂肪分解最后一步反應(yīng)的單酰甘油脂肪酶 (MAGL)在癌細(xì)胞中高度激活。研究顯示，抑制MAGL可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)〔35〕。另外兩個(gè)參與脂肪動(dòng)員的酶甘油三酯脂肪酶和激素敏感脂肪酶〔36〕也可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

5展望

雖然一些脂類(lèi)合成關(guān)鍵酶的抑制劑已取得了一定的抗癌效果，但有的抑制劑還存在使用上的限制，如奧利司他的溶解度較低，滲透性較差。由于這些脂類(lèi)合成關(guān)鍵酶的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上均受SREBP的調(diào)控，最近一項(xiàng)研究表明一種天然的小分子物質(zhì)樺木腦是SREBPs 通路的特異性抑制劑，已被證明具有細(xì)胞毒性及抗多種腫瘤的活性〔37〕，但具體作用機(jī)制目前尚在研究中。因此，在以脂類(lèi)代謝為靶向的抗癌研究中，尋找有效的SREBP的抑制劑將會(huì)從源頭上抑制脂類(lèi)的合成，更好地起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

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〔2015-12-29修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81260021,81200631)；福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2014J01284)；江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.20132BAB205060)；江西省青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.20133BCB23007)；大學(xué)生科研訓(xùn)練(創(chuàng)新學(xué)分)項(xiàng)目(No.14001821)

通訊作者：湯曉麗(1975-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事代謝性疾病及其組學(xué)研究。

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-3065-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.112

1南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

第一作者：劉進(jìn)生(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胃腸道腫瘤的研究。