α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的改性研究與展望

田小俊 徐紅蕾 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣州 510663）

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的改性研究與展望

田小俊 徐紅蕾 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣州 510663）

該文介紹了α-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的產(chǎn)品發(fā)展，分析了其臨床應(yīng)用的不足之處，以及國內(nèi)外對α-氰基丙烯酸酯的改性研究，最后對α-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的研究方向進(jìn)行展望。

氰基丙烯酸酯 醫(yī)用膠 改性 展望

0.前言

α-氰基丙烯酸酯（Cyanoacrylate，CA）醫(yī)用膠是一種醫(yī)用粘合劑，室溫下遇到微量陰離子物質(zhì)（如人體內(nèi)的血液、水、創(chuàng)面滲出的組織液）或有機(jī)胺類物質(zhì)，可迅速聚合，固化成膜，與創(chuàng)面緊密鑲嵌，并具有一定的生物相容性。在體表應(yīng)用時(shí)，固化膠膜7至10天可隨角化皮膚脫落。在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，固化膠膜可降解成水溶性的聚氰基丙烯酸及甲酸等，隨尿液排出體外。如果用于止血或吻合，降解時(shí)間一般為一個(gè)月；用于栓塞堵漏時(shí)，降解時(shí)間則超過一個(gè)月。

CA膠在表皮粘合后，其柔韌性較差，易斷裂。CA膠體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，降解可產(chǎn)生有毒物質(zhì)甲醛，易導(dǎo)致炎癥反應(yīng)或局部組織壞死。為使CA膠在具有良好生物相容性的前提下，具有合適的粘度、固化時(shí)間和力學(xué)性能，提高產(chǎn)品的柔韌性和生物相容性，故需對其改性。

1.產(chǎn)品發(fā)展

1958年美國Eastman Kodak公司生產(chǎn)出 Eastma 910（α-氰基丙烯酸甲酯），用于皮膚表面粘合[3]，其瞬間粘合能力受到臨床青睞。隨后，美國、德國、日本等開始CA膠的研究。1972年FDA批準(zhǔn)α-氰基丙烯酸異丁酯醫(yī)用，后又停止。2004年，美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)的表皮粘合劑2-OCA（α-氰基丙烯酸仲辛酯）進(jìn)入中國市場。1963年，日本批準(zhǔn)α-氰基丙烯酸乙/正丁酯用于牙科和外科。德國Meyer-Haake公司生產(chǎn)的愛必膚?EPIGLU人體組織粘合劑（α-氰基丙烯酸乙酯）僅限表皮使用[1]。我國于20世紀(jì)60年代年起研發(fā)醫(yī)用膠粘劑產(chǎn)品，試圖代替或部分代替外科手術(shù)縫合，產(chǎn)品的主膠為α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸異丁酯。70年代，西安化工所研制出了α-氰基丙烯酸正辛酯及其系列產(chǎn)品福愛樂（FAL），80

年代得到廣泛的應(yīng)用[2]。

2.CA膠的改性研究

CA醫(yī)用膠憑借其瞬間粘合、操作方便、良好的生物相容性，以及避免縫合疤痕等特點(diǎn)在臨床上被廣泛應(yīng)用。其主要應(yīng)用為表皮傷口粘合及醫(yī)療止血，此外還包括永久性避孕、血管栓塞、緩釋控制劑等[3]。但它也存在著一些問題，如：單體聚合放熱，對細(xì)胞和生物組織存在潛在毒性；聚合后膠柔韌性差，降低了粘結(jié)性能或限制了使用部位；體內(nèi)應(yīng)用時(shí)降解速率過快或過慢，引起炎癥反應(yīng)或局部組織壞死。因此，需要通過改性，進(jìn)一步提高其柔韌性和生物相容性等。

2.1 物理改性

物理改性主要是通過改善CA膠產(chǎn)品配方，包括兩種或兩種以上CA膠單位混合，以及向CA膠單體中添加各種助劑，從而改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性、固化時(shí)間、粘結(jié)力、粘度等。

為改善CA膠的柔韌性，何玲玲等人在α-氰基丙烯酸丁酯單體中加入適量的對苯二酚、二氧化硫、檸檬酸酯類增塑劑（ATBC、TBC和EBC）和固化促進(jìn)劑，混合后滅菌得到醫(yī)用膠產(chǎn)品。結(jié)果顯示，當(dāng)w（增塑劑）=10%時(shí)，醫(yī)用黏合劑的柔韌性已滿足醫(yī)用要求，且繼續(xù)增加增塑劑含量時(shí)，膠膜的柔韌性無明顯變化。生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)表明，醫(yī)用黏合劑細(xì)胞毒性小于1級；溶血率小于5%；致敏率為0；皮下及肌肉植入反應(yīng)試驗(yàn)中，動物皮膚未出現(xiàn)感染現(xiàn)象，大體觀察皮下植入部位周圍可見新生血管生成，未見炎癥組織及膿性分泌物等，無急性全身毒性反應(yīng)，且具有抗菌性，滿足臨床使用要求[4]。

為調(diào)節(jié)CA膠的固化時(shí)間，Columbus等人向α-氰基丙烯酸酯中加入增塑劑氯乙烯和乙酸乙烯酯共聚物，達(dá)到了延長CA膠固化時(shí)間，同時(shí)降低粘結(jié)力的目的[5]。Greff以酞酸二辛酯作為增塑劑，以SO2作為阻聚劑，調(diào)配成固化時(shí)間10～60 s的醫(yī)用膠組合物，延長了α-氰基丙烯酸酯的固化時(shí)間，聚合熱減少，而且固化物具有較好的柔韌性和生物相容性[6]。

為增加α-氰基丙烯酸酯的粘度，魯鋼等人加入增稠劑甲基丙烯酸酯類聚合物、聚乙烯醇縮醛、丙烯酸酯類橡膠、丁腈橡膠、納米硅等，可同時(shí)增加膠膜的柔韌性[7]。Ghasaban等將2-乙基-2-羥甲基-1，3-丙二醇-三甲基丙烯酸酯（TMPTMA）和多面體倍半硅氧烷納米粒子（POSS）作為交聯(lián)劑加入到α-氰基丙烯酸異辛酯中，可以提高膠的黏度和機(jī)械性能，降低了膠膜的降解速度，從而減少了甲醛的生成速率和生成量，達(dá)到降低毒性、提高生物相容性的目的[8]。

王艷紅等人分別使用增塑劑鄰苯二甲酯二辛脂（Di-octyl-phthalate，DOP）或鄰苯二甲酯二丁脂（Di-butyl-phthalate，DBP）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚甲基丙烯酸辛酯（POMA）三類材料對OCA膠改性。結(jié)果表明：（1）將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的增塑劑鄰苯二甲酯二辛脂（Di-octyl-phthalate，DOP）或鄰苯二甲酯二丁脂（Di-butyl-phthalate，DBP）在常溫常壓下加入到OCA膠中溶解得到的醫(yī)用膠拉伸剪切力和粘結(jié)性能均有所提升，但細(xì)胞毒性增大，改性前小于1級，改性后大于1級。改性后醫(yī)用膠溶血率偏高，提示用于人體可能會導(dǎo)致急性溶血；（2）在高溫減壓環(huán)境下，在OCA膠中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%PCL高溫精餾，得到PCL改性的OCA膠，其拉伸剪值升高，細(xì)胞毒性小于1級，且比改性前小。溶血率小于5%，染色體畸變?yōu)殛幮?，綜合來看，該方法既能提高OCA膠力學(xué)性能，也能改善其生物學(xué)性能，為成功改性的典型例子；（3）采用高溫精餾后的POMA改性O(shè)CA膠。改性后，細(xì)胞毒性增大，溶血率小于5%，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，但整體生物學(xué)性能不如PCL改性效果好[9]。

還有研究表明，在CA膠合成配方中添加阻聚劑二氧化硫、穩(wěn)定劑三氟乙酸和對苯二酚，可提高產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性[10]。

可見，在調(diào)節(jié)CA膠柔韌性、固化時(shí)間或產(chǎn)品穩(wěn)定性等物理性能時(shí)，可能會導(dǎo)致其生物相容性降低。因此，物理改性優(yōu)先選擇生物相容性較好的改性劑，可在一定程度上保證不降低生物相容性的前提下，改善產(chǎn)品物理性能，便于貯存和使用。

2.2 化學(xué)改性

化學(xué)改性研究主要是對CA膠單體酯基部分的改性，酯基結(jié)構(gòu)的改變直接影響到CA膠的生物相容性和力學(xué)性能。常見的化學(xué)改性方法是引入長鏈烷基酯或烷氧基酯。隨著酯基側(cè)鏈增長，固化膠的柔韌性提升，聚合熱有所降低，生物相容性總體向好。

為改善固化膜的粘度和固化時(shí)間，有研究人員合成了α-氰基丙烯酸-2-甲氧基乙酯（MOCA）和α-氰基丙烯酸-1-丁氧羰基乙酯（BLCA）兩種新醫(yī)用膠單體，以及2-氰基戊烯酸丁酯（BCPA）和2-氰基己烯酸丁酯（BCHA）兩種醫(yī)用膠添加劑。結(jié)果顯示，BLCA粘度較大，可以將MOCA和BLCA按不同配比混合，BLCA含量越高，粘結(jié)強(qiáng)度越小，但膠液粘度越大。兩種添加劑BCPA和BCHA本身無粘合力，添加入醫(yī)用膠，可延長固化時(shí)間，便于臨床操作[11]。

為增加固化膠的柔韌性，同時(shí)加速CA膠的降解，可將烷氧基酯、多烷氧基酯、烷氧羥基酯等易水解結(jié)構(gòu)引入CA膠單體酯基部位。值得注意的是，體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，固化后的醫(yī)用膠會釋放甲醛，甲醛容易與人體組織中的胺基發(fā)生反應(yīng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，CA膠的降解速度必須與其應(yīng)用部位相匹配，否則體內(nèi)降解過快或過慢均可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)或異物反應(yīng)。

化學(xué)改性較物理改性成本高，但改性效果較好，產(chǎn)品的物理性能和生物相容性均可有所提高。

3.展望

CA醫(yī)用膠改性的目的主要為：（1）調(diào)節(jié)膠液粘度，便于操作；（2）調(diào)節(jié)固化膠膜的柔韌性和抗拉強(qiáng)度，提高其粘結(jié)傷口的能力；（3）調(diào)節(jié)固化膠膜的降解速率，從而降低毒性，避免炎癥反應(yīng)和組織壞死。

大量研究表明，CA膠單體酯基的分子鏈越長，其細(xì)胞毒性越小，生物相容性越好。用甲酯、異丁酯、正辛酯進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)，甲酯毒性最大，異丁酯毒性極小，正辛酯幾乎無毒。其成人急性毒性試驗(yàn)結(jié)果為：LD50 ＞13g/kg，屬實(shí)際無毒級，無致癌、致畸性[12]。因此，優(yōu)先選擇細(xì)胞毒性小的CA膠單體，通過物理改性將為CA膠改性的主要方向。同時(shí)，也可通過有效的化學(xué)改性法，通過調(diào)節(jié)CA膠單體結(jié)構(gòu)，從分子水平提升CA膠的力學(xué)性能、生物學(xué)性能和降解速度。達(dá)到改性目的。

理想的醫(yī)用膠粘劑應(yīng)便于臨床操作，具有適當(dāng)?shù)恼澈夏芰土己玫纳锵嗳菪?。良好的生物相容性要求膠粘劑及其降解產(chǎn)物應(yīng)無毒，不致癌、致畸、致突變，不具免原性。理想的體內(nèi)應(yīng)用軟組織膠粘劑還應(yīng)能完全生物降解，被吸收或代謝排出體外。這也正是CA膠改性研究的發(fā)展方向。

[1] 陳子達(dá), 李玲, 鄒翰．醫(yī)用膠黏劑的研究進(jìn)展[J]．化學(xué)與粘合, 2001(1)：21-24．

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[3] 蔡大振, 徐亮, 孟慶國, 劉克良．α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的研究進(jìn)展[J]．軍事醫(yī)學(xué), 2016(36)3：238-241．

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[6] Greff R. . Cyanoacrylat adhesive compositions[P]. 美國： US 5480935,1996．

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[8] Ghasaban S, Atai M, Imani M, et al． Photo-crosslinkable cyanoacrylate bioadhesive： shrinkage kinetics, dynamic mechanical properties, and biocompatibility of adhesives containing TMPTMA and POSS nanostructures as crosslinking agents [J]．J Biomed Mater Res Part A, 2011,99(2)：240-248．

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[10] 趙穎, 劉振．α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的特點(diǎn)及應(yīng)用[J]， 熱固性樹脂, 2010,3：47-50．

[11] 栗雪艷．α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用膠的合成與性能研究[D]．華南理工大學(xué), 2013．

[12] 李楨林, 楊蓓, 范和平．丙烯酸酯類膠黏劑研究新進(jìn)展[J]．河南化工, 2014 7 4-7．

Research and Prospects of Cyanoacrylate Medical Adhensive Modifcation

TIAN Xiao-jun XU Hong-lei Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute (Guanghou 510663)

This article introduced the development of cyanoacrylate medical adhensive, analysed the defciencies of the products in clinical and its modifcation research. Finally it analyzes the modifcation trend of cyanoacrylate medical adhensive.

cyanoacrylate, medical adhensive, modifcation, prospects

1006-6586(2016)11-0031-03

R318.08

A

2016-09-28

田小俊，工程師；徐紅蕾，教授級高級工程師。