外周血造血干細(xì)胞輸注對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)和排異的療效觀察

梁玉環(huán) 蕭杏賢 劉 德

（廣東省江門市中心醫(yī)院血液科，廣東 江門 529000）

異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前唯一根治急慢性白血?。ǚ茿PL）的重要方法。但是，移植后復(fù)發(fā)以及排異始終是其要解決的主要問題之一[1]。供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）用于干細(xì)胞移植治療后復(fù)發(fā)的預(yù)防、供者嵌合的建立以及感染的控制已經(jīng)得到公認(rèn)，近年來，逐漸發(fā)現(xiàn)G-CSF動(dòng)員后的供者外周血干細(xì)胞采集物輸注（DSL）能收到與傳統(tǒng)DLI相當(dāng)甚至更加優(yōu)越的療效，而且相對(duì)于傳統(tǒng)DLI，DSI誘發(fā)GVHD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且有報(bào)道顯示DSI對(duì)藥物治療無效的重度GVHD可能有較好的療效?，F(xiàn)就我科近期接受DSI治療的3例患者報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例1：中年女性，41歲，外院確診pre-B-ALL，BCR/ABL（p190陽性），予VTCLD方案誘導(dǎo)化療獲得完全緩解，后分別予VTCLD、MAE方案鞏固，化療期間持續(xù)口服伊馬替尼400 mg/d靶向治療，復(fù)查融合基因陰性，鞏固化療3個(gè)療程，予改良MACF+ATG-F預(yù)處理，行異基因同胞半相合外周血造血干細(xì)胞移植，+11 d植活，100%供者嵌合；口服環(huán)孢素+激素常規(guī)抗排異治療，6個(gè)月后出現(xiàn)血象下降，查骨穿提示復(fù)發(fā)，嵌合度23.6%，予外周血干細(xì)胞采集物輸注，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)4.7×108/kg、CD34陽性細(xì)胞數(shù)約0.08×106/kg輸注1次，過程順利，30 d后血象恢復(fù)正常，復(fù)查骨穿及融合基因陰性，嵌合度100%供者，但1年后出現(xiàn)4度GVHD，予聯(lián)合抗排異治療無效，病情進(jìn)行性惡化，多器官功能衰竭死亡，末次骨穿及基因檢測(cè)均陰性。

1.2 病例2：中年男性，48歲，我院確診重型再生障礙性貧血，無重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，予Cy+ATG-F預(yù)處理，行異基因同胞全相合外周血造血干細(xì)胞移植，過程順利，術(shù)后+15天造血重建，STR嵌合度100%，予口服環(huán)孢素+激素維持抗排異治療，1年后出現(xiàn)三系減低，查骨髓形態(tài)示增生季度低下，STR嵌合度下降至31.36%，予輸注全相合同胞供者外周血造血干細(xì)胞采集物150 mL，有核細(xì)胞4.47×108/kg，1個(gè)月后外周血象基本恢復(fù)正常，STR嵌合度升至100%，隨訪至今一般狀況良好，未見明顯GVHD表現(xiàn)。

1.3 病例3：中年女性，43歲，我院確診急性髓系白血病M5，標(biāo)危，第1個(gè)療程TA方案完全緩解，后予TA、大劑量阿糖胞苷、FA方案鞏固3療程后行異基因同胞半相合外周血造血干細(xì)胞移植，供者為胞妹，+12天植活，聯(lián)合抗排異11個(gè)月，病情尚平穩(wěn)，移植后第12個(gè)月出現(xiàn)腹瀉、尿痛、皮疹、多漿膜腔積液，肝損害，考慮GVHD，予供者外周血造血干細(xì)胞采集物2.4×108/kg回輸，1個(gè)月后癥狀明顯改善，病情好轉(zhuǎn)，隨訪至今病情穩(wěn)定。

2 討 論

移植后白血病復(fù)發(fā)是供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）的金指標(biāo)[2]。DLI治療白血病移植后復(fù)發(fā)最先在1例ALL患者獲得成功[3]，近期有相當(dāng)多的研究表明，輸注經(jīng)G-CSF動(dòng)員后的外周血造血干細(xì)胞采集物（DSI）是切實(shí)有效和可行的，輸注G-CSF動(dòng)員的PBPC可以有效防止GVHD的發(fā)生，而且又能起到GVL作用[4]。黃曉軍等研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF動(dòng)員的外周血造血干細(xì)胞采集物輸注較傳統(tǒng)DLI具有更強(qiáng)治療反應(yīng)，預(yù)防性輸注是安全可行的[5-6]。并有報(bào)道單倍型移植DSI預(yù)防性輸注具有較高安全性，研究顯示G-CSF動(dòng)員后的細(xì)胞與未動(dòng)員的細(xì)胞的之間功能可能存在差異。這種差異一方面體現(xiàn)在經(jīng)G-CSF動(dòng)員后的T細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，由I型轉(zhuǎn)向Ⅱ型，而Ⅱ型T細(xì)胞可阻斷Ⅰ型T細(xì)胞誘導(dǎo)的GVHD發(fā)生，另一方面，經(jīng)G-CSF動(dòng)員后的采集物成分發(fā)生了變化，其中的混合淋巴細(xì)胞亞群以及造血干細(xì)胞成分對(duì)機(jī)體有過繼免疫等作用，外周血造血干細(xì)胞在分化過程中的細(xì)胞因子也可能對(duì)GVHD的預(yù)防和治療起到調(diào)控作用。劉代紅等對(duì)12例高危白血病患者進(jìn)行了預(yù)防性干細(xì)胞輸注，l0例無復(fù)發(fā)生存，證明了外周血造血干細(xì)胞采集物預(yù)防輸注的有效性[7]。

我科近期治療的3例患者中，1例是重型再生障礙性貧血同胞全相合移植，輸注供者外周血采集物后STR嵌合度恢復(fù)至100%供者水平，且無明顯GVHD發(fā)生，說明外周血造血干細(xì)胞采集物能明顯提高植入嵌合狀態(tài)；2例急性白血病中1例急性髓系白血病因重度GVHD藥物控制效果不佳，行外周血造血干細(xì)胞采集物輸注后明顯控制，臨床療效顯著；1例急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)后單用外周血造血干細(xì)胞采集物輸注達(dá)到完全緩解，期間口服藥物常規(guī)預(yù)防GVHD，病情基本穩(wěn)定，因供者原因未能再行預(yù)防性輸注，1年后因重癥GVHD死亡；兩例患者中外周血造血干細(xì)胞輸注對(duì)疾病都起到積極作用，綜合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，該療法（DSI）在治療移植后復(fù)發(fā)和治療藥物控制不佳的GVHD中的療程、輸注時(shí)機(jī)、細(xì)胞數(shù)等均需要進(jìn)一步研究，有報(bào)道顯示外周血造血干細(xì)胞采集物輸注治療GVHD是因?yàn)椴杉镏泻幸欢〝?shù)量的間充質(zhì)干細(xì)胞，然而目前無相關(guān)證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞可通過G-CSF動(dòng)員進(jìn)入外周血，觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議。

然而，目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，無論傳統(tǒng)DLI還是DSI，均有導(dǎo)致急性GVHD風(fēng)險(xiǎn)，但沒有證據(jù)顯示DLI后GVHD的程度越重療效就會(huì)越好。DLI后GVHD與移植后GVHD的治療對(duì)預(yù)后的影響有何不同目前仍無共識(shí)[8]。DLI是一種過繼性細(xì)胞免疫治療，其作用是進(jìn)一步清除宿主體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，也是allo-HSCT后GVL作用的進(jìn)一步延伸[9]。 而DSI是在DLI基礎(chǔ)之上的進(jìn)一步探索，其優(yōu)勢(shì)及安全性已經(jīng)相當(dāng)明顯，更深入的作用機(jī)制及適應(yīng)證還有待進(jìn)一步研究開發(fā)。