白癜風(fēng)易感基因單核苷酸多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究現(xiàn)狀與展望

王筱雯等

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚病，發(fā)病率逐年升高[1]。臨床表現(xiàn)為皮膚白斑，常累及頭面部、手部等暴露部位。病理學(xué)上表現(xiàn)為表皮內(nèi)黑素細(xì)胞的減少或缺失。其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，多種病因假說并存，主要包括遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、黑素細(xì)胞自毀學(xué)說、氧化應(yīng)激損害學(xué)說等[1]。近年來，隨著對(duì)白癜風(fēng)研究的不斷深入，學(xué)界對(duì)白癜風(fēng)的認(rèn)識(shí)也不斷提高，遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)及研究熱點(diǎn)。越來越多的學(xué)者認(rèn)為白癜風(fēng)是一種多基因遺傳疾病，是由多條染色體上不連鎖的多位點(diǎn)隱性等位基因相互上位作用所致。大量的臨床觀察和流行病學(xué)調(diào)查已經(jīng)證實(shí)白癜風(fēng)具有明顯的家族聚集性，可能與遺傳因素密切相關(guān)。此外，越來越多的白癜風(fēng)易感基因和侯選基因被發(fā)現(xiàn)，遺傳基因的變異或多態(tài)性可能造成黑素細(xì)胞功能先天性缺陷或?qū)ν饨缬泻σ蛩氐牡钟c自我修復(fù)能力不足，進(jìn)而增加個(gè)體罹患白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)性[2-3]。本文就白癜風(fēng)易感基因單核苷酸多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究現(xiàn)狀與展望綜述如下。

1單核苷酸多態(tài)性概述

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性，包括單堿基的轉(zhuǎn)化、顛換、插入和缺失等[4]，其群體發(fā)生頻率大于1%。根據(jù)所在位置不同，SNP可分為編碼區(qū)SNP（coding SNP， cSNP）、內(nèi)含子區(qū)SNP和調(diào)控區(qū)SNP（regulatory SNP，rSNP）。其中，cSNP根據(jù)是否改變編碼的氨基酸又可分為同義cSNP（synonymous cSNP）和非同義cSNP（non-synonymous cSNP）。不同類型SNP可以通過不同機(jī)制影響基因功能。非同義cSNP 可引發(fā)蛋白質(zhì)氨基酸序列發(fā)生改變，通常是導(dǎo)致生物性狀改變的直接原因。同義cSNP 可通過改變mRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)[5]、翻譯速度[6]，致使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。內(nèi)含子區(qū)SNP 能夠改變剪接位點(diǎn)的活性，進(jìn)而影響基因的功能[7]。調(diào)控區(qū)的rSNP 則可通過影響啟動(dòng)子元件來調(diào)控基因的表達(dá)。作為繼限制性片段長度多態(tài)性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微衛(wèi)星多態(tài)性（microsatellite polymorphism）后的第三代遺傳標(biāo)記，SNP具有以下優(yōu)點(diǎn)：①數(shù)量巨大，分布廣泛，是人類最常見的可遺傳變異；②具有高度穩(wěn)定性，突變率極低；③部分SNP可能會(huì)影響基因的表達(dá)水平或產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能；④SNP只有兩種等位基因型（雙等位基因標(biāo)記），易于基因分型及估算等位基因頻率，有助于實(shí)現(xiàn)SNP快速、自動(dòng)化及規(guī)?；瘷z測。

上述遺傳學(xué)和生物學(xué)特性決定了SNP更適合應(yīng)用于復(fù)雜性狀和復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制研究。此類研究主要有以下三個(gè)方面：①基于遺傳流行病學(xué)的關(guān)聯(lián)分析，研究SNP引起個(gè)體或群體疾病易感性、抵抗力、藥物反應(yīng)性及其他遺傳表型的差異；②基于SNP影響基因表達(dá)的分子機(jī)制研究，分析SNP對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后蛋白質(zhì)折疊的影響；③在生化和細(xì)胞水平進(jìn)行研究，通過分析酶活性、細(xì)胞信號(hào)通路等來闡釋SNP對(duì)基因功能的影響。

2白癜風(fēng)易感基因SNP關(guān)聯(lián)性的研究

白癜風(fēng)遺傳發(fā)病機(jī)制研究主要集中于白癜風(fēng)易感基因SNP關(guān)聯(lián)性的分析和探討。現(xiàn)有研究主要選擇參與黑素細(xì)胞生物學(xué)過程且與白癜風(fēng)病因?qū)W說相關(guān)的基因?yàn)楹蜻x基因，特別關(guān)注可能具有功能效應(yīng)的SNP位點(diǎn)，如非同義cSNP或啟動(dòng)子區(qū)rSNP，通過進(jìn)行大規(guī)模白癜風(fēng)遺傳易感性研究，獲得翔實(shí)證據(jù)，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合白癜風(fēng)氧化還原失衡、自身免疫應(yīng)答等方面進(jìn)行系統(tǒng)探討，以期更全面、綜合地研究白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制。

2.1 氧化應(yīng)激相關(guān)的分子流行病學(xué)研究：研究證實(shí)氧化應(yīng)激相關(guān)基因的變異與白癜風(fēng)易感性相關(guān)，可能通過氧化應(yīng)激損傷，致使表皮黑素細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。研究顯示：①谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（Glutathione S-transferases，GSTs）是重要的抗氧化酶，能夠?qū)寡趸瘧?yīng)激、保護(hù)細(xì)胞[8]。GSTs基因外顯子區(qū)SNP與白癜風(fēng)易感性相關(guān)，GSTT1基因缺失型影響基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，可能導(dǎo)致抗氧化酶表達(dá)量下降或功能障礙，且與GSTM1基因存在聯(lián)合作用，兩段基因共同缺失的個(gè)體罹患白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[9]；②過氧化氫酶（Catalase，CAT）是過氧化氫酶體的標(biāo)志酶。研究證實(shí)白癜風(fēng)患者存在CAT酶活性的降低及過氧化氫的大量蓄積[10-11]。CAT基因啟動(dòng)子區(qū)-89 A>T與白癜風(fēng)易感性顯著相關(guān)，攜帶CAT-89AA的個(gè)體血清CAT酶活性較高，其對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用呈現(xiàn)劑量相關(guān)效應(yīng)[12]；③ 環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase2，COX2）是具有環(huán)氧合酶和過氧化物酶功能的雙重酶。此外，COX2能夠調(diào)控表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2 （Prostaglandin E2，PGE2）[13-14]，進(jìn)而調(diào)節(jié)表皮黑素細(xì)胞增殖和黑素合成過程[15-16]。COX2啟動(dòng)子區(qū)-1195A>G與白癜風(fēng)易感性密切相關(guān)，G等位基因能夠通過降低COX2 mRNA水平，進(jìn)而降低PGE2表達(dá)量，是白癜風(fēng)的危險(xiǎn)性因素[17]；④兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶（Catechol-O-Methylt-ransferase，COMT）是降解兒茶酚胺的主要代謝酶。COMT基因啟動(dòng)子區(qū)-158 G>A位點(diǎn)能夠增加尋常型白癜風(fēng)的患病風(fēng)險(xiǎn)，這種影響在早發(fā)型白癜風(fēng)、具有白癜風(fēng)家族史以及女性患者中更為顯著[18]；⑤ 核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid-2- related factor 2，Nrf2）是氧化應(yīng)激相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2基因啟動(dòng)子區(qū)-650C>A與白癜風(fēng)易感性相關(guān)[19]。

2.2 自身免疫相關(guān)的分子流行病學(xué)研究：大量研究表明白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)，異常自身免疫應(yīng)答介導(dǎo)表皮黑素細(xì)胞破壞。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)免疫相關(guān)基因變異與白癜風(fēng)遺傳易感性關(guān)系密切，主要包括：① 人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）多個(gè)SNP位點(diǎn)與白癜風(fēng)相關(guān)，此外補(bǔ)體（Complement，C）分子C4的編碼基因C4B 異常及其HLA的關(guān)系可能是本病的危險(xiǎn)因素[23]；② 抗原處理相關(guān)基因：TOLL樣受體家族（Toll like receptor，TLR）中TLR2和TLR4[34]以及抗原處理蛋白（Transporter associated with antigen processing，TAP）-1 基因多態(tài)性與白癜風(fēng)存在關(guān)聯(lián)性[26]；③ 免疫活化相關(guān)基因：細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）基因[24]和編碼CD4的CD4*A4等位基因[28]及甘露（聚）糖結(jié)合凝集素（ Mannan-binding Lectin，MBL2）[30]可能在白癜風(fēng)的遺傳病因?qū)W上起到一定作用；④ 免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因：自身免疫調(diào)節(jié)因子（autoimmune regulator，AIRE）[29]、白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-4（IL-4）[31]、IL-10[32]、IL-19[33] 白介素1 受體拮抗劑（Interleukin 1 receptor antagonist，IL1-RN）[24]等基因變異能夠增加個(gè)體罹患白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)性；⑤ 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）能夠催化受損機(jī)體生成一氧化氮，后者參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程[20]。研究表明一氧化氮可能通過參與黑素細(xì)胞破壞和調(diào)節(jié)自身免疫在白癜風(fēng)發(fā)病中發(fā)揮作用[21]。iNOS -954 G>C與白癜風(fēng)有明顯的相關(guān)性，攜帶C等位基因的個(gè)體血清iNOS活性較高[22]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）基因的I/D 多態(tài)性[25]以及X-盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）基因 4804 G>C位點(diǎn)與HLA-DRB1*07間的上位效應(yīng)[27]與白癜風(fēng)的發(fā)病具有明顯的相關(guān)性。

2.3 黑素細(xì)胞凋亡相關(guān)的分子流行病學(xué)研究：Fas蛋白及其配體FasLG是重要的細(xì)胞凋亡相關(guān)膜表面分子，參與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺傷機(jī)制，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，其基因變異或功能異常能夠引發(fā)多種疾病的產(chǎn)生[35-38]。研究證實(shí)白癜風(fēng)患者皮損、外周血單個(gè)核細(xì)胞上和循環(huán)中有Fas/FasL及sFas/sFasL的異常表達(dá)[39]。此外，白癜風(fēng)自身免疫機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)阻斷Fas與FasL結(jié)合及相互作用能夠在一定程度上抑制 CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的黑素細(xì)胞破壞[40]。我們前期工作發(fā)現(xiàn)FAS基因啟動(dòng)子區(qū)-1377G>A可能通過改變?cè)摶虻霓D(zhuǎn)錄活性，影響細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷，進(jìn)而增加白癜風(fēng)罹患風(fēng)險(xiǎn)[41]。

2.4 黑素細(xì)胞相關(guān)基因的分子流行病學(xué)研究：芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）是一種胞漿轉(zhuǎn)錄因子，能夠結(jié)合于黑素細(xì)胞相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)，通過調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性參與調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞增殖分化及黑素合成過程[42-45]。AHR基因多態(tài)性或功能障礙，可能通過影響黑素細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，調(diào)控皮膚著色過程，進(jìn)而增加個(gè)體對(duì)白癜風(fēng)的易感性。前期研究證實(shí)，AHR基因啟動(dòng)子區(qū)-129 C>T與白癜風(fēng)易感性顯著相關(guān)，其中T等位基因具有保護(hù)作用，能夠降低個(gè)體罹患白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)性[46]。此外，酪氨酸酶基因（TYR）[47]、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1基因（TRP1）[48-49]、雌激素受體基因（ESR1）[50]、黑素皮質(zhì)素受體基因（MC1R）[51]及黑素細(xì)胞增殖基因（MYG）[52]等基因多態(tài)性與白癜風(fēng)相關(guān)。

2.5 其他：研究發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)機(jī)制、黑素細(xì)胞粘附、細(xì)胞自噬、微環(huán)境等方面相關(guān)的基因多態(tài)性可能增加個(gè)體對(duì)白癜風(fēng)易感性，如：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶基因（CDK5RAP1）、盤狀結(jié)構(gòu)域受體1基因（DDR1）[53]、紫外線照射耐藥相關(guān)基因（UVRAG）[54]、干細(xì)胞因子基因（SCF）[55]、干細(xì)胞生長因子基因（SCGF）[55]和內(nèi)皮素-1基因（EDN1）[56]等。

3討論

白癜風(fēng)易感基因多態(tài)性的研究進(jìn)行了十多年，在國內(nèi)外多個(gè)研究課題組的努力下，此領(lǐng)域取得了顯著成果。目前，已經(jīng)明確了白癜風(fēng)與數(shù)十種易感基因或候選基因SNP位點(diǎn)的關(guān)系，也通過功能學(xué)研究進(jìn)一步探討了部分基因多態(tài)性參與白癜風(fēng)黑素細(xì)胞損傷的生物學(xué)機(jī)制，極大地促進(jìn)了白癜風(fēng)遺傳機(jī)制研究的發(fā)展，對(duì)于全面深入了解白癜風(fēng)復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制意義重大。在白癜風(fēng)遺傳學(xué)機(jī)制取得長足進(jìn)步的同時(shí)，我們更應(yīng)該關(guān)注現(xiàn)有研究尚存在以下問題：①對(duì)于同一基因或同一SNP位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)論有時(shí)大相徑庭，甚至相反。主要發(fā)生在不同種族人群的研究間，在同種族人群研究中也存在這種結(jié)論相悖的情況；②白癜風(fēng)是復(fù)雜的多基因疾病，多個(gè)基因聯(lián)合作用構(gòu)成遺傳背景，同時(shí)在環(huán)境因素的制約下參與黑素細(xì)胞損傷過程?，F(xiàn)有研究多為單個(gè)基因多位點(diǎn)或單個(gè)位點(diǎn)與白癜風(fēng)相關(guān)性的分析，缺乏多基因多態(tài)性的聯(lián)合分析。此外，如果對(duì)每一個(gè)SNP都進(jìn)行獨(dú)立研究，那么對(duì)幾百萬SNP的研究就會(huì)導(dǎo)致成千上萬次的假關(guān)聯(lián)，結(jié)果會(huì)掩蓋真實(shí)的關(guān)聯(lián)性；③基于遺傳流行病學(xué)的關(guān)聯(lián)分析方法，有助于建立序列變異與白癜風(fēng)罹患風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，且為基因在整體水平的功能研究提供重要線索，但部分研究未深入開展相關(guān)基因的功能學(xué)檢測，難以在生物化學(xué)方面和細(xì)胞水平闡明基因參與白癜風(fēng)的生物學(xué)機(jī)制；④部分研究涉及到基因多態(tài)性的功能學(xué)研究，主要集中于對(duì)非同義cSNP和啟動(dòng)子區(qū)rSNP的生物學(xué)機(jī)制研究。目前，對(duì)于rSNP的功能學(xué)研究僅局限在其對(duì)啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄活性影響的檢測，而未能深入了解并明確rSNP的具體分子調(diào)控機(jī)制。此外，對(duì)于內(nèi)含子SNP及同義cSNP的功能學(xué)研究甚少，且缺乏較為有效、可靠的研究手段，無法在基因轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平、翻譯水平、翻譯后蛋白折疊及蛋白的細(xì)胞定位水平全面分析SNP對(duì)基因功能的影響；⑤通過SNP功能學(xué)研究得到的結(jié)論在一定程度上反映了SNP對(duì)基因功能影響的機(jī)制，但對(duì)于SNP是否參與白癜風(fēng)發(fā)病、如何參與以及作用重要程度等機(jī)理的解釋還不夠深刻。

綜合分析目前研究現(xiàn)狀，可為今后研究提出以下建議：①增加樣本量，提高樣本均質(zhì)性和代表性，有益于客觀反映實(shí)際情況。選擇人群起源相同且各項(xiàng)性狀特征對(duì)應(yīng)良好的患者和對(duì)照入組，以排除非處理因素的干擾，真實(shí)反映SNP與疾病的關(guān)聯(lián)效應(yīng)；②在單基因多態(tài)性與白癜風(fēng)關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)多基因聯(lián)合分析；③應(yīng)用致病等位基因與其周圍SNP的連鎖不平衡性提高關(guān)聯(lián)分析的效果。與疾病相關(guān)聯(lián)的陽性標(biāo)記未必可確定其周圍的致病序列，且采用任何一個(gè)或少數(shù)標(biāo)記得到的陰性關(guān)聯(lián)分析結(jié)果并不能排除其周圍序列對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)上述情況可應(yīng)用一系列隨機(jī)SNP掃描標(biāo)記周圍的DNA序列以期發(fā)現(xiàn)能指示起病效應(yīng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)；④從多水平、多角度加強(qiáng)白癜風(fēng)易感基因和候選基因SNP位點(diǎn)的功能學(xué)研究，將微觀研究與宏觀研究有機(jī)結(jié)合，有助于闡明白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，也為研發(fā)高效且特異性強(qiáng)的治療手段提供新思路。

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[收稿日期]2012-06-04[修回日期]2012-08-01

編輯/李陽利