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    帕金森病認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

    2016-02-02 19:00:17徐一心陳秋惠張醫(yī)芝
    中國老年學(xué)雜志 2016年24期
    關(guān)鍵詞:膽堿能測驗(yàn)皮質(zhì)

    徐一心 陳秋惠 張醫(yī)芝

    (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,吉林 長春 130041)

    帕金森病認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

    徐一心 陳秋惠 張醫(yī)芝

    (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,吉林 長春 130041)

    帕金森?。徽J(rèn)知功能

    目前認(rèn)為,帕金森病(PD)是一種較為常見、復(fù)雜多層次的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病,是以早期黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失為核心的神經(jīng)退行性疾病〔1〕。PD的癥狀具有異質(zhì)性,并伴具有臨床顯著性的非運(yùn)動癥狀。PD非運(yùn)動癥狀包括嗅覺減退、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、疼痛、疲勞等。其中認(rèn)知功能障礙是一種常見的非運(yùn)動癥狀,從程度上可分為輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)和癡呆。PD-MCI常見于早期PD患者,帕金森病癡呆(PDD)常見于中晚期PD患者。PD認(rèn)知功能障礙會降低患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量,增加家庭經(jīng)濟(jì)及非經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此需要引起足夠的重視。

    1 病因、病理及發(fā)病機(jī)制

    1.1 病因及相關(guān)因素 與PD患者認(rèn)知功能減退相關(guān)的因素有很多,許多臨床資料可預(yù)測PD認(rèn)知功能減退,包括男性、高齡、受教育水平低、病程時(shí)間長、患病程度嚴(yán)重(包括強(qiáng)直、姿勢障礙和步態(tài)障礙等運(yùn)動癥狀嚴(yán)重〔2〕和嗅覺減退、自主神經(jīng)功能紊亂、快速動眼期睡眠行為障礙、視幻覺等非運(yùn)動癥狀嚴(yán)重)〔3,4〕、運(yùn)動亞類型非震顫型、顏色辨別能力差〔5〕、白日過度睡眠、抑郁及高左旋多巴應(yīng)用劑量等因素均可增加PD患者出現(xiàn)癡呆的概率及程度。

    Williams-Gray等〔6〕研究表明,在MCI中,非遺忘單認(rèn)知領(lǐng)域 MCI亞型、執(zhí)行功能缺陷、語言流暢性受損、視空間能力缺陷以及記憶和語言功能障礙均預(yù)示發(fā)展為PDD的可能性大。后部皮質(zhì)功能檢查包括語義流暢性和相交多邊形任務(wù)可預(yù)測PD患者整體認(rèn)知功能減退;在PD患者中不能精確完成復(fù)制相交多邊形任務(wù)的患者出現(xiàn)PDD的可能性是能完成患者的5.2倍。一項(xiàng)基于人群發(fā)病率的縱向研究發(fā)現(xiàn),越靠近皮質(zhì)基底節(jié)后部的神經(jīng)心理學(xué)特征與PDD的發(fā)生越相關(guān),而與紋狀體前部的神經(jīng)心理缺陷無關(guān)〔7〕。

    特定基因型可增加PD患者認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn),多組研究表明載脂蛋白E4(ApoE4)基因型是PD患者出現(xiàn)癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔8〕,但有對照實(shí)驗(yàn)仍出現(xiàn)陰性結(jié)果,所以尚未蓋棺定論。其他基因如FMR1、COMT尚未發(fā)現(xiàn)與PD認(rèn)知功能減退相關(guān)的變異型,而GBA變異型〔9〕和MAPT H1/H1基因型〔7〕可能與之相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)三種α-突觸核蛋白基因(SNCA)變異型包括A53T、A30P和 E46K及SNCA基因倍增可導(dǎo)致家族性或明顯散發(fā)性PD和癡呆〔5〕。最近發(fā)現(xiàn)SNCA 的錯(cuò)義突變p.H50Q〔10〕也可能導(dǎo)致家族性PD和癡呆。C9ORF72 基因GGGGCC中等(20-29)重復(fù)可能與PDD相關(guān)〔3〕。關(guān)于PD認(rèn)知功能障礙基因的研究仍在進(jìn)行中。

    1.2 病理及發(fā)病機(jī)制 PD的病理改變主要包括黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、Lewy 病理改變及神經(jīng)免疫反應(yīng)。其中Lewy病理改變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的證據(jù)最充分。Lewy病理改變是指異常折疊后α-突觸核蛋白變得不能溶解并聚集形成細(xì)胞內(nèi)包涵體存在于細(xì)胞體(Lewy小體)和神經(jīng)元突起(Lewy突起)〔4〕。有假說認(rèn)為Lewy病理改變是PD神經(jīng)變性中的生物標(biāo)志物,這種假說進(jìn)一步推測Lewy小體是神經(jīng)元丟失的原因。但是過去幾年重要發(fā)現(xiàn)說明PD的病理比單純Lewy病理改變所致的神經(jīng)退行性改變更加復(fù)雜,如α-突觸核蛋白的多種聚集類型、β-淀粉樣蛋白(Aβ)老年斑和包含tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)等。有研究表明,除相關(guān)程度最大的Lewy病理改變外,tau蛋白沉積、Aβ老年斑可能也與PD認(rèn)知功能減退程度相關(guān)〔11〕。另外,血供不足、皮質(zhì)萎縮、代謝減慢、蛋白沉積、神經(jīng)元丟失、遞質(zhì)改變、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及線粒體功能缺陷等其他機(jī)制可能也參與了PD認(rèn)知功能減退的病理生理過程,但仍需要相關(guān)領(lǐng)域研究證實(shí)。

    這些病理改變累及廣泛區(qū)域,包括額葉-紋狀體、中皮質(zhì)、上行膽堿能、額頂葉、中顳葉和去甲腎上腺素能等腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),這些區(qū)域的多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂,直接影響PD患者認(rèn)知功能。Gratwicke等〔12〕將腦網(wǎng)絡(luò)作為研究對象并結(jié)合認(rèn)知領(lǐng)域作一綜述,發(fā)現(xiàn):PDD中執(zhí)行功能主要與額葉紋狀體多巴胺網(wǎng)絡(luò)、中腦皮質(zhì)多巴胺網(wǎng)絡(luò)及去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)相關(guān);注意力與額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)、上行膽堿能網(wǎng)絡(luò);去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)相關(guān);記憶力減退與中顳葉和上行膽堿能網(wǎng)絡(luò)相關(guān);視空間與幻覺與多網(wǎng)絡(luò)相關(guān)。從這種角度論述PD相關(guān)認(rèn)知功能改變,可進(jìn)一步與以小世界為基礎(chǔ)的腦網(wǎng)絡(luò)研究接軌,建立理論與臨床聯(lián)系的橋梁。

    2 臨床表現(xiàn)與腦網(wǎng)絡(luò)

    運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)提出與PD密切相關(guān)的認(rèn)知領(lǐng)域包括注意力、執(zhí)行功能、語言、記憶和視空間能力等;其中短期記憶中的工作記憶常單獨(dú)提出,強(qiáng)調(diào)其與當(dāng)前所從事工作的聯(lián)系。PD-MCI的特點(diǎn)尚不明確,在MDS的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之前,Litvan等〔2〕認(rèn)為單領(lǐng)域損害最為常見,但標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)多領(lǐng)域損害較單領(lǐng)域損害更常見〔13〕,各認(rèn)知領(lǐng)域損害出現(xiàn)頻率差別不大??紤]這種研究結(jié)論的轉(zhuǎn)變與應(yīng)用多種評價(jià)方法測量有關(guān),不能排除統(tǒng)計(jì)學(xué)I類錯(cuò)誤增加的可能性。PDD主要表現(xiàn)為廣泛的認(rèn)知功能減退,包括記憶、視空間和執(zhí)行功能等,但具體的受損領(lǐng)域組成及進(jìn)展特點(diǎn)尚無定論。

    執(zhí)行功能可分為發(fā)動、任務(wù)轉(zhuǎn)換、計(jì)劃、組織、自我監(jiān)控和情緒控制等方面,是預(yù)測認(rèn)知功能減退的重要因素〔14〕。某些患者在診斷PD時(shí)即存在執(zhí)行功能障礙〔15〕。額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行功能相關(guān)〔16〕;功能磁共振成像(MRI)提示執(zhí)行功能減低時(shí),額葉-紋狀體環(huán)路與外側(cè)前額葉皮質(zhì)、紋狀體與丘腦連接呈現(xiàn)不活躍改變〔17〕。中皮質(zhì)多巴胺網(wǎng)絡(luò)從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(A10)起源向新皮質(zhì)區(qū)(特別是前額葉、島葉和扣帶回皮質(zhì))廣泛投射,與執(zhí)行功能的靈活性有關(guān)〔18〕;同時(shí)PD患者存在上述區(qū)域的多巴胺能功能障礙〔19〕及萎縮。研究證明從藍(lán)斑核發(fā)出向丘腦、杏仁核和皮質(zhì)投射的去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)與PDD有關(guān)〔20〕。Meynert基底核(NBM)膽堿能網(wǎng)絡(luò)也與PDD患者任務(wù)轉(zhuǎn)換、抑制和工作記憶受損相關(guān)〔21〕。

    注意包括警覺、定向和執(zhí)行控制三個(gè)亞系統(tǒng)。注意的意志轉(zhuǎn)移是基于額頂葉網(wǎng)絡(luò)“自上而下”的信號傳導(dǎo),前額葉根據(jù)任務(wù)需要調(diào)節(jié)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的活動〔22〕;注意的自發(fā)性定向是基于膽堿能和去甲腎上腺素能腦網(wǎng)絡(luò)從無創(chuàng)性腦調(diào)劑(NBM)發(fā)出的“自下而上”的信號〔23〕。影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)PD患者額頂葉的低代謝、灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能相關(guān),同時(shí)PD患者中NBM的退行性變與皮質(zhì)膽堿能減退及認(rèn)知功能受損明顯相關(guān)〔24〕。去甲腎上腺素能腦網(wǎng)絡(luò)與注意的關(guān)系尚未充分驗(yàn)證。

    記憶包括編碼、存儲和提取信息。PD記憶缺陷多體現(xiàn)在提取障礙而不是編碼或儲存,主要體現(xiàn)在PD患者在提示下可展示完整的記憶和更好的表現(xiàn),但PDD患者在提示下仍可出現(xiàn)記憶缺失〔25〕。顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)(海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅和嗅周皮質(zhì)和杏仁核)與記憶的存儲和提取有關(guān)〔26〕;PDD與PD-MCI均存在上述區(qū)域灰質(zhì)萎縮〔27〕。NBM膽堿能網(wǎng)絡(luò)也與“生理記憶”編碼相關(guān)〔28〕;損傷時(shí)有特殊的腦電圖(EEG)表現(xiàn)〔29〕。

    視空間能力受損作為PD認(rèn)知功能減退常見的癥狀,與廣泛皮質(zhì)均相關(guān),特別是后部視皮質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者顳枕葉和后部頂葉灰質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能相關(guān)〔30〕。

    語言方面,PDD 患者主要表現(xiàn)為流暢性下降、語音低弱、理解和表達(dá)較好,亦存在命名損害。

    PD運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀存在一定關(guān)聯(lián):如步態(tài)障礙本身即為執(zhí)行功能障礙的表現(xiàn);同時(shí)患者活動受限,外出參加活動及與人交流的機(jī)會減少,可間接導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。PD-MCI及PDD患者常伴隨PD的精神癥狀,如幻覺、妄想、心境障礙、情感淡漠,同時(shí)還可出現(xiàn)眼球運(yùn)動異常,可伴視覺探索改變(包括凝視和快速掃視)〔31〕。PD運(yùn)動癥狀非震顫型較震顫型傾向于出現(xiàn)PDD。

    3 診 斷

    3.1 PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn) 既往對PD-MCI的診斷僅通過臨床癥狀的判斷,多參考Petersen等的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔32〕。MDS于2012年發(fā)布了最新標(biāo)準(zhǔn)〔33〕,提出了入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),且分為I級(簡略評估)及II級(綜合評估)方法,且將PD-MCI分為單認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI及多認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI兩個(gè)亞型。I級評估推薦應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、帕金森病認(rèn)知評定量表(PD-CRS)、PD 認(rèn)知功能預(yù)后評定量表(SCOPA-COG)、Mattis癡呆量表(MDRS)等。但這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在一定爭議,主要在測試方法的選取、范圍及校正方面,這對于實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析有較大影響。相信隨著對PD-MCI的認(rèn)識加深,診斷標(biāo)準(zhǔn)也會逐漸趨于完善。

    3.2 PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)2007年MDS及 2011 年中華醫(yī)學(xué)會制定的 PDD 診斷治療指南,確診原發(fā)性 PD以及1 年后隱匿出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的認(rèn)知障礙并影響患者的日常生活能力是診斷PDD的兩個(gè)臨床必備條件。同時(shí)提出支持條件、不支持條件及排除條件。需要注意的是,PDD與Lewy癡呆的鑒別診斷仍根據(jù)“1年原則”,尚無更好的鑒別方法。

    3.3 PD認(rèn)知障礙評估工具 神經(jīng)心理量表檢測是認(rèn)知功能檢查、診斷及量化評定的得力工具,量表的規(guī)范化和量化等優(yōu)點(diǎn),能提供較為客觀的數(shù)據(jù),有利于診斷的統(tǒng)一、病程轉(zhuǎn)歸評估、療效判定及多中心協(xié)作,為臨床診斷提供了標(biāo)準(zhǔn)可靠及正確的方法。以下是臨床常用的MDS推薦可應(yīng)用于PDD及PD-MCI認(rèn)知損害篩查量表:全面認(rèn)知功能可應(yīng)用簡易精神狀況量表(MMSE)(不推薦應(yīng)用于MCI〔23〕)、MoCA、MDRS。除此之外,洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表(LOTCA)、PD神經(jīng)心理癡呆量表(PANDA)也有中文版本,而PD-CRS、SCOPA-COG、國家成人閱讀測試(NART)、韋氏成人閱讀測試(WTAR)暫無中文相應(yīng)版本并無信度、效度檢測。

    對于PD-MCI的Ⅱ級(綜合評估)方法,MDS推薦的測試方法如下:(1)注意力及工作記憶:韋氏成人智力量表第四版(WAIS-Ⅳ)(或較早版本),字母-數(shù)字排序(Letter Number Sequencing),韋氏成人智力量表數(shù)字符號分量表第四版(WAIS-Ⅳ Coding)或其他相似效用的口述或書寫評價(jià),連線測驗(yàn)(Trail Making Test),數(shù)字廣度、數(shù)字倒背或數(shù)字排序(Digit span backward or digit ordering),Stroop色字實(shí)驗(yàn)(Stroop color-word test)。(2)執(zhí)行功能:威斯康星卡片分類測驗(yàn)(CST)或改良的CST(Nelson氏修改),倫敦塔測試(Tower of London test)Drexel版或劍橋袋球(CANTAB),語言流暢性測驗(yàn)如字母流暢性(COWAT 或類似測驗(yàn))、類別流暢性(動物、超市或類似類別)或交替流暢性任務(wù)(使用最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)化版本),10分畫鐘測驗(yàn)。(3)語言能力:WAIS-Ⅳ(或早期版本)相似測驗(yàn),對立命名任務(wù)如波士頓命名測驗(yàn)(Boston Naming Test)(或適用于 PD 的簡版)或分級命名測驗(yàn)(Graded Naming Test)。(4)記憶力:有延遲回憶或再認(rèn)的詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn),例如 Rey 聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Rey′s Auditory Verbal Learning Test),加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(California Verbal Learning Test),霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Hopkins Verbal Learning Test),及選擇性提醒測驗(yàn)(Selective Reminding Test);散文回憶測驗(yàn)加延遲回憶,例如韋氏記憶量表-Ⅳ(Wechsler Memory Scale-IV)邏輯記憶分測驗(yàn)(或早期版本)或 Rivermead 行為記憶測驗(yàn)(BVMT)分段回憶分測驗(yàn)。(5)視空間能力:Benton 直線定向判斷(Benton′s Judgment of Line Orientation)、Hooper 視覺組織測驗(yàn)(Hooper Visual Organization Test)、時(shí)鐘復(fù)制(Clock copying)如Royall′s CLOX〔33〕。上述中大量心理學(xué)測試可根據(jù)實(shí)際情況按其測試方法和評分原則在臨床中推行其漢語版本。

    多數(shù)視覺記憶測驗(yàn)不適于PD-MCI,因?yàn)檫@些測驗(yàn)要么需要運(yùn)動應(yīng)答(例如,幾何或其他圖形繪圖),要么評估的是再認(rèn)記憶力,這些對早期記憶力減退并不敏感。但簡易視覺空間記憶的測試修改版(BVMT-R) 例外,因?yàn)樗赏ㄟ^對環(huán)境的復(fù)制評價(jià)運(yùn)動成分??傊?,PD患者認(rèn)知障礙的評估工具較多,均可評價(jià)認(rèn)知障礙的程度,不過上述工具各有優(yōu)缺點(diǎn),應(yīng)有選擇地使用,以達(dá)到有效目的。

    4 輔助檢查

    4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 已知PDD存在Lewy病理改變及與AD類似的β-淀粉樣蛋白(Aβ)、神經(jīng)纖維纏結(jié),上述改變的代謝產(chǎn)物可在腦脊液(CSF)中體現(xiàn)出來,因此CSF是理想的檢測標(biāo)本。研究表明PDD患者CSF Aβ1-42 水平下降,而 CSF t-tau 和 p-tau 無變化或升高〔34〕。初診PD時(shí)CSF Aβ1-42 降低與認(rèn)知功能減退概率呈正相關(guān),是PD-MCI的獨(dú)立預(yù)測因子〔35〕。有研究表明PDD 患者CSF中Aβ42有明顯減低,Aβ40和Aβ38也有濃度下降,上述改變與記憶減退相關(guān),而與執(zhí)行/注意力及視空間障礙無關(guān)〔36〕。人們對于CSF中α-突觸核蛋白水平與PD認(rèn)知功能是正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)各執(zhí)一詞,但有研究表明CSF總α-突觸核蛋白高水平與后部皮質(zhì)功能障礙相關(guān),而低水平與額葉功能障礙相關(guān)〔37〕。對PDD患者中CSF寡聚α-突觸核蛋白水平較正常對照和AD患者高〔37〕似乎沒有較多爭議。

    近期發(fā)現(xiàn)CSF中非受體型酪氨酸激酶13、軸突生長誘向因子G1〔37〕、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)〔38〕也與PD認(rèn)知功能有關(guān),但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。對 PDD 患者的 CSF中相關(guān)蛋白進(jìn)行分析有助于 PDD 的早期診斷及鑒別診斷。血漿也可作為候選的檢測標(biāo)本,目前有研究表明血漿表皮生長因子(EGF)〔39〕、腫瘤壞死因子(TNF)、可溶性TNF受體(sTNFR)〔40〕、尿酸〔41〕水平與PD患者的認(rèn)知功能損害有相關(guān)性。

    4.2 影像學(xué)檢查 MRI研究顯示認(rèn)知功能減退與皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變相關(guān)。分析MRI結(jié)構(gòu)變化應(yīng)用最廣泛的方法是圖像感興趣區(qū)域(ROI)、基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)和皮層厚度分析〔42〕。多數(shù)ROI研究支持PDD及PD-MCI海馬區(qū)、杏仁核體積較正常人縮小〔43〕?;隗w素行態(tài)學(xué)分析(VBM)研究提示PD認(rèn)知功能障礙存在邊緣/邊緣旁系統(tǒng)萎縮,包括海馬、杏仁核和嗅皮質(zhì),及廣泛的新皮質(zhì)灰質(zhì)丟失〔60〕。PD患者存在邊緣系統(tǒng)、顳枕葉區(qū)域萎縮,PD不伴癡呆患者(PDnD)、PD-MCI及PDD中上述改變呈現(xiàn)遞增關(guān)系〔44〕。PD患者記憶編碼功能減退與海馬萎縮相關(guān)〔45〕。應(yīng)用彌散張量成像(DTI)測量白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變與PD患者的簡易神精狀態(tài)檢測量表(MMSE)評分相關(guān)〔46〕。動脈自旋標(biāo)記MRI顯示PDD后部皮質(zhì)的局部血流較正常對照組低〔47〕。

    正電子發(fā)射斷層掃描(PET)技術(shù)逐漸被應(yīng)用于PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究,以18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)為造影劑的功能顯像研究提示PD患者額頂葉〔48〕、視覺相關(guān)皮質(zhì)、后部扣帶回代謝減低〔49〕;〔11C〕PMP PET應(yīng)用于評價(jià)乙酰膽堿酶活性的研究,提示PDD中膽堿能遞質(zhì)缺乏較AD更嚴(yán)重〔21〕。有研究應(yīng)用對Aβ特異的PiB-PET顯像,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)Aβ沉積的負(fù)荷與PD發(fā)展為PD-MCI或PDD直接相關(guān)〔50〕,但尚存在爭議。

    單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)通過測量腦血流灌注發(fā)現(xiàn)楔前葉、下外側(cè)額葉皮質(zhì)的低灌注與PD患者認(rèn)知功能減退相關(guān)〔51〕。同時(shí)〔123I〕-β-CIT造影發(fā)現(xiàn)尾狀核頭和殼核的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)可能與PD前額葉認(rèn)知功能減退有關(guān)〔52〕。

    4.3 神經(jīng)電生理檢查 有研究表明PD患者清醒和非快速動眼期睡眠的異常腦電圖被認(rèn)為是PDD的預(yù)測指標(biāo),近期有隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)可預(yù)測PDD的快速動眼期睡眠腦電圖特點(diǎn)〔53〕,但尚未充分驗(yàn)證。

    5 治 療

    因PD-MCI及PDD診斷是以PD為基礎(chǔ)的,因此PD認(rèn)知功能障礙的治療也是建立在基礎(chǔ)PD治療之上的。如果PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙表現(xiàn),首先需要明確病因,可能由PD自然病程所致,也可能由于藥物、抑郁、內(nèi)科疾病或代謝問題導(dǎo)致,需予以綜合分析。新加的藥物或近期劑量增加的藥物(抗膽堿能藥物、三環(huán)類抗抑郁藥物、苯二氮卓類、多巴胺能激動劑等)如影響精神狀態(tài),需逐漸減量至停藥。

    在現(xiàn)有條件下,PD-MCI不需藥物治療。PDD的治療主要建立在膽堿能假說之上。膽堿酯酶抑制劑是PDD一線藥物,包括卡巴拉汀、多奈哌齊和加蘭他敏等。其中卡巴拉汀(rivastigmine)的療效最確切〔54〕,能同時(shí)阻斷丁酰膽堿酯酶及乙酰膽堿酯酶,是一種安全有效的治療藥物。用于治療輕到中度PDD的藥物中美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)僅承認(rèn)卡巴拉汀,其他藥物包括多奈哌齊、加蘭他敏和NMDA受體拮抗劑美金剛等的療效證據(jù)不足。PD-MCI的藥物治療實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中,現(xiàn)有研究表明多奈哌齊對于執(zhí)行功能障礙可能有效〔55〕,而加蘭他敏對PD-MCI的療效不確切〔56〕。非膽堿能藥物也是目前研究的方向,如雷沙吉蘭在PD-MCI患者注意力方面有明顯改善作用,而對其他認(rèn)知領(lǐng)域無明顯效果〔57〕。有研究稱多巴胺能藥物也有治療PDD的效果,目前至少已證明左旋多巴不會加重PDD〔58〕。最近動物研究水平證明頭孢曲松可能對治療PDD有效〔59〕,仍需繼續(xù)研究證實(shí)。

    越來越多的人開始注意PD認(rèn)知功能障礙的非藥物治療,包括認(rèn)知能力訓(xùn)練、體育鍛煉、理療、音樂和藝術(shù)治療以及非侵襲性腦刺激技術(shù)等。關(guān)于認(rèn)知功能訓(xùn)練研究的設(shè)計(jì)與治療方法均有差異,證據(jù)不足。體育鍛煉、理療、音樂和藝術(shù)治療對PD運(yùn)動障礙有效,而對認(rèn)知功能的效果尚無定論。非侵襲性腦刺激技術(shù)包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(rDCS)是新興的神經(jīng)心理治療方法,多個(gè)研究認(rèn)為其對PD認(rèn)知功能障礙有效〔60〕,但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在侵襲性PD治療技術(shù)中,丘腦底核(STN)DBS和內(nèi)部蒼白球(GPi)DBS后可能出現(xiàn)認(rèn)知功能減退,雙側(cè)GPi DBS對于認(rèn)知功能的影響小于雙側(cè)STN DBS〔61〕。

    綜上,認(rèn)知功能障礙是PD患者常見的非運(yùn)動癥狀,包括PD-MCI及PDD,目前病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全明確,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)許多臨床特征及基因型與其相關(guān)。黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、Lewy 病理改變及神經(jīng)免疫反應(yīng)是PDD的主要病理學(xué)改變,而上述病理改變造成腦網(wǎng)絡(luò)變化,從而影響認(rèn)知功能。

    1 Kalia LV,Lang AE. Parkinson'sdisease〔J〕.Lancet,2015;386(9996):896-912.

    2 Litvan I,Aarsland D,Adler CH,etal.MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:critical review of PD-MCI〔J〕.Mov Disord,2011;26(10):1814-24.

    3 Williams-Gray CH,Evans JR,Goris A,etal.The distinct cognitive syndromes of Parkinson′s disease:5 year follow-up of the CamPaIGN cohort〔J〕.Brain,2009;132(11):2958-69.

    4 Williams-Gray CH,F(xiàn)oltynie T,Brayne CE,etal.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson′s disease cohort〔J〕.Brain,2007;130(7):1787-98.

    5 Williams-Gray CH,Goris A,Saiki M,etal.Apolipoprotein E genotype as a risk factor for susceptibility to and dementia in Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol,2009;256(3):493-8.

    6 Neumann J,Bras J,Deas E,etal.Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson′s disease〔J〕.Brain,2009;132(Pt 7):1783-94.

    7 Kasten M,Klein C.The many faces of alpha-synuclein mutations〔J〕.Mov Disord,2013;28(6):697-701.

    8 Proukakis C,Dudzik CG,Brier T,etal.A novel α-synuclein missense mutation in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2013;80(11):1062-4.

    9 Cannas A,Solla P,Borghero G,etal.C9ORF72,intermediate repeat expansion in patients affected by atypical parkinsonian syndromes or Parkinson′s disease complicated by psychosis or dementia in a Sardinian population〔J〕.J Neurol,2015;262(11):2498-503.

    10 Goedert M,Spillantini MG,Del Tredici K,etal.100 years of Lewy pathology〔J〕.Nat Rev Neurol,2013;9(1):13-24.

    11 Horvath J,Herrmann FR,Burkhard PR,etal.Neuropathology of dementia in a large cohort of patients with Parkinson′s disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2013;19(10):864-8.

    12 Gratwicke J,Jahanshahi M,F(xiàn)oltynie T.Parkinson′s disease dementia:a neural networks perspective〔J〕.Brain,2015;138(6):1454-76.

    13 Loftus AM,Bucks RS,Thomas M,etal.Retrospective assessment of movement disorder society criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease〔J〕.J Int Neuropsychol Soc,2015;21(2):1-9.

    14 Janvin CC,Aarsland D,Larsen JP.Cognitive predictors of dementia in Parkinson′s disease:a community-based,4-year longitudinal study〔J〕.J Geriatr Psychiatry Neurol,2005;18(3):149-54.

    15 Muslimovic D,Post B,Speelman JD,etal.Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease〔J〕.Neurology,2005;65(8):1239-45.

    16 Dirnberger G,Jahanshahi M.Executive dysfunction in Parkinson′s disease:a review〔J〕.J Neuropsychol,2013;7(2):193-224.

    17 Monchi O,Petrides M,Mejia-Constain B,etal.Cortical activity in Parkinson′s disease during executive processing depends on striatal involvement〔J〕.Brain,2007;130(Pt 1):233-44.

    18 Floresco SB,Magyar O.Mesocortical dopamine modulation of executive functions:beyond working memory〔J〕.Psychopharmacology,2006;188(4):567-85.

    19 Yagi S,Yoshikawa E,F(xiàn)utatsubashi M,etal.Progression from unilateral to bilateral parkinsonism in early Parkinson disease:implication of mesocortical dopamine dysfunction by PET〔J〕.J Nucl Med,2010;51(8):1250-7.

    20 Del Tredici K,Braak H.Dysfunction of the locus coeruleus-norepinephrine system and related circuitry in Parkinson′s disease-related dementia〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013;84(7):774-83.

    21 Bohnen NI,Kaufer DI,Ivanco LS,etal.Cortical cholinergic function is more severely affected in parkinsonian dementia than in Alzheimer disease:an in vivo positron emission tomographic study〔J〕.Arch Neurol,2003;60(12):1745-8.

    22 Buschman TJ,Miller EK.Top-down versus bottom-up control of attention in the prefrontal and posterior parietal cortices〔J〕.Science,2007;315(5820):1860-2.

    23 Hall H,Reyes S,Landeck N,etal.Hippocampal Lewy pathology and cholinergic dysfunction are associated with dementia in Parkinson′s disease〔J〕.Brain,2014;137 (Pt 9):2493-508.

    24 Higginson CI,Wheelock VL,Carroll KE,etal.Recognition memory in Parkinson′s disease with and without dementia:evidence inconsistent with the retrieval deficit hypothesis〔J〕.J Clin Exp Neuropsychol,2005;27(4):516-28.

    25 Lech RK,Suchan B.The medial temporal lobe:memory and beyond〔J〕.Behav Brain Res,2013;254:45-9.

    26 Pan PL,Shi HC,Zhong JG,etal.Gray matter atrophy in Parkinson′s disease with dementia:evidence from meta-analysis of voxel-based morphometry studies〔J〕.Neurol Sci,2013;34(5):613-9.

    27 McLin DE,Miasnikov AA,Weinberger NM.Induction of behavioral associative memory by stimulation of the nucleus basalis〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2002;99(6):4002-7.

    28 Kalmbach A,Hedrick T,Waters J.Selective optogenetic stimulation of cholinergic axons in neocortex〔J〕.J Neurophysiol,2012;107(7):2008-19.

    29 Pereira JB,Jungue C,Marti JM,etal.Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in Parkinson′s disease〔J〕.Mov Disord,2009;24(8):1193-9.

    30 Archibald NK,Hutton SB,Clarke MP,etal.Visual exploration in Parkinson′s disease and Parkinson′s disease dementia〔J〕.Brain,2013;136(3):739-50.

    31 Petersen RC,Roberts RO,Knopman DS,etal.Mild cognitive impairment:ten years later〔J〕.Arch Neurol,2009;66(12):1447-55.

    32 Litvan I,Goldman JG,Troster AI,etal.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:movement disorder society task force guidelines〔J〕.Mov Disord,2012;27(3):349-56.

    33 Hoops S,Nazem S,Siderowf AD.etal.Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2009;73(21):1738-45.

    34 Montine TJ,Shi M,Quinn JF,etal.CSF Aβ(42) and tau in Parkinson's disease with cognitive impairment〔J〕.Mov Disord,2010;25(15):2682-5.

    35 Yarnall AJ,Breen DP,Duncan GW,etal.Characterizing mild cognitive impairment in incident Parkinson disease:the ICICLE-PD study〔J〕.Neurology,2014;82(4):308-16.

    36 Alves G,Bronnick K,Aarsland D,etal.CSF amyloid-beta and tau proteins,and cognitive performance,in early and untreated Parkinson′s disease:the Norwegian Park West study〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010;81(10):1080e6.

    37 Compta Y,Valente T,Saura J,etal.Correlates of cerebrospinal fluid levels of oligomeric-and total-αsynuclein in premotor,motor and dementia stages of Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol,2014;262(2):294-306.

    38 Lehnert S,Jesse S,Rist W,etal.iTRAQ and multiple reaction monitoring as proteomic tools for biomarker search in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson′s disease dementia〔J〕.Exp Neurol,2012;234(2):499-505.

    39 Leverenz JB,Watson GS,Shofer J,etal.Cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive performance in non-demented patients with Parkinson′s disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2011;17(1):61-4.

    40 Rocha NP,Teixeira AL,Scalzo PL,etal.Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors are associated with cognitive performance in Parkinson′s disease〔J〕.Mov Disord,2014;29(4):527-31.

    41 Euser SM,Hofman A,Westendorp RG,etal.Serum uric acid and cognitive function and dementia〔J〕.Brain,2009;132(2):377-82.

    42 Hanganu A,Bedetti C,Degroot C,etal.Mild cognitive impairment is linked with faster rate of cortical thinning in patients with Parkinson′s disease longitudinally〔J〕.Brain,2014;137(4):1120-9.

    43 Bouchard TP,Malykhin N,Martin WR,etal.Age and dementia-associated atrophy predominates in the hippocampal head and amygdala in Parkinson′s disease〔J〕.Neurobiol Aging,2008;29(7):1027-39.

    44 Melzer TR,Watts R,MacAskill MR,etal.Grey matter atrophy in cognitively impaired Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012;83(2):188-94.

    45 Weintraub D,Doshi J,Koka D,etal.Neurodegeneration across stages of cognitive decline in Parkinson disease〔J〕.Arch Neurol,2011,68(12):1562-8.

    46 Lee SJ,Kim JS,Yoo JY,etal.Influence of white matter hyperintensities on the cognition of patients with Parkinson disease〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2010;24(24):227-33.

    47 Kamagata K,Motoi Y,Hori M,etal.Posterior hypoperfusion in Parkinson′s disease with and without dementia measured with arterial spin labeling MRI〔J〕.J Magn Reson Imaging,2011;33(4):803-7.

    48 Huang C,Mattis P,Perrine K,etal.Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2008;70(2):1470-7.

    49 Bohnen NI,Koeppe RA,Minoshima S,etal.Cerebral glucose metabolic features of Parkinson disease and incident dementia:longitudinal study〔J〕.J Nucl Med,2011;52(6):848-55.

    50 Gomperts SN,Locascio JJ,Rentz D,etal.Amyloid is linked to cognitive decline in patients with Parkinson disease without dementia〔J〕.Neurology,2013;80(1):85-91.

    51 Firbank MJ,Colloby SJ,Burn DJ,etal.Regional cerebral blood flow in Parkinson′s disease with and without dementia〔J〕.NeuroImage,2003;20(2):1309-19.

    52 Müller U,W?chter T,Barthel H,etal.Striatal〔123I〕beta-CIT SPECT and prefrontal cognitive functions in Parkinson′s disease〔J〕.J Neural Transm(Vienna),2000;107(3):303-19.

    53 Latreille V,Carrier J,Gaudet-Fex B,etal.Electroencephalographic prodromal markers of dementia across conscious states in Parkinson′s disease.〔J〕.Brain,2016;139(4):1189-99.

    54 Emre M,Aarsland D,Albanese A,etal.Rivastigmine for dementia associated with Parkinson′s disease〔J〕.N Engl J Med,2004;351(24):2509-18.

    55 Linazasoro G,Lasa A,Van Blercom N.Efficacy and safety of donepezil in the treatment of executive dysfunction in Parkinson disease:a pilot study〔J〕.Clin Neuropharmacol,2005;28(4):176-8.

    56 Grace J,Amick MM,F(xiàn)riedman JH.A double-blind comparison of galantamine hydrobromide ER and placebo in Parkinson disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009;80(1):18-23.

    57 Hanagasi HA,Gurvit H,Unsalan P,etal.The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson′s disease patients without dementia:a randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter study〔J〕.Mov Disord,2011;26(10):1851-8.

    58 Molloy SA,Rowan EN,O′Brien JT,etal.Effect of levodopa on cognitive function in Parkinson′s disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006;77(12):1323-8.

    59 Hsu CY,Hung CS,Chang HM,etal.Ceftriaxone prevents and reverses behavioral and neuronal deficits in an MPTP-induced animal model of Parkinson′s disease dementia〔J〕.Neuropharmacology,2015;91(1):43-56.

    60 Sedlackova S,Rektorova I,Srovnalova H,etal.Effect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on reaction time,clinical features and cognitive functions in patients with Parkinson′s disease〔J〕.J Neural Transm,2009;116(9):1093-101.

    61 Weaver FM,F(xiàn)ollett KA,Stern M,etal.Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease:thirty-six-month outcomes〔J〕.Neurology,2012;79(1):55-65.

    〔2016-07-05修回〕

    (編輯 袁左鳴)

    陳秋惠(1963-),女,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,主要從事腦血管病與帕金森病的研究。

    徐一心(1990-),女,在讀碩士,主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

    R749.1

    A

    1005-9202(2016)24-6303-05;

    10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.124

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