• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肢體缺血預(yù)處理的研究進展

    2016-02-02 10:15:00孫曉彩
    中國老年學(xué)雜志 2016年11期

    王 芳 袁 強 孫曉彩

    (河北醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室,河北 石家莊 050017)

    肢體缺血預(yù)處理的研究進展

    王芳袁強孫曉彩

    (河北醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室,河北石家莊050017)

    〔關(guān)鍵詞〕肢體缺血預(yù)處理;缺血再灌注損傷;腦缺血耐受

    缺血性腦病嚴重威脅著人類的生命健康,具有高發(fā)病率、高死亡率及高致殘率等特點。傳統(tǒng)的方法有改善血流狀態(tài)、藥物治療、手術(shù)介入及中醫(yī)中藥等。然而,即使缺血后恢復(fù)了血液供應(yīng),受損的神經(jīng)元也難以再生,給患者帶來了嚴重的后遺癥。如何提高神經(jīng)元對缺血性損害的抵抗能力,使其在蒙受較嚴重的缺血時減輕損傷、保持存活,以保證恢復(fù)血液供應(yīng)后這些神經(jīng)元仍具有正常的功能,是醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴峻問題。

    1肢體缺血預(yù)處理(LIP)的提出

    1990年,日本科學(xué)家Kitagawa等〔1〕首先發(fā)現(xiàn)了腦缺血耐受現(xiàn)象,即預(yù)先給予輕微、短時、不至于引起神經(jīng)元損傷的腦缺血,可以保護神經(jīng)元,使其能夠耐受其后的通常會引起神經(jīng)元損傷的較嚴重的腦缺血;預(yù)先給予的輕微、短時的腦缺血稱為LIP。這表明LIP可以減輕腦缺血所造成的缺血再灌注損傷。盡管LIP誘導(dǎo)腦缺血耐受是一種強大的內(nèi)源性保護,然而對中樞器官進行缺血預(yù)處理,很難作為一種預(yù)防措施直接應(yīng)用于臨床。Zhao等〔2〕研究證實,反復(fù)3次股動脈夾閉和再灌注的LIP可減輕隨后即刻發(fā)生的腦缺血再灌注損傷,發(fā)揮了腦保護作用。這種對非重要生命器官的缺血預(yù)處理具有較好的可操作性和易接受性,臨床應(yīng)用前景良好。

    2LIP在一些器官的保護作用

    2.1心臟Lim等〔3〕在冠狀動脈缺血再灌注模型中證實,提前阻斷小鼠左側(cè)股動脈5 min、再灌注5 min,反復(fù)3次后,心肌梗死面積較未做處理組明顯減少,提示LIP對隨后的心臟缺血性損傷具有保護作用,另外遠程缺血預(yù)處理的抗心肌缺血作用在包括人類在內(nèi)的不同物種中得到了證實。在臨床實驗觀察中,Manchurov等〔4〕第一次證明了在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前進行遠端缺血預(yù)處理后能明顯改變急性心肌梗死患者的血管內(nèi)皮細胞的功能,并且這種保護作用至少持續(xù)1 w。在進一步關(guān)于LIP心臟保護機制的實驗中,研究者發(fā)現(xiàn),體液循環(huán)介質(zhì)發(fā)揮了關(guān)鍵作用,并確定了載脂蛋白C、結(jié)合珠蛋白α、甲狀腺素運載蛋白單體形式、甲狀腺素運載蛋白二聚體形式、血紅蛋白β、載脂蛋白A-IV和纖維蛋白原β等七種調(diào)節(jié)蛋白的保護作用〔5〕。

    2.2腦在LIP腦保護作用的研究中,文雅惠等〔6〕通過觀察動物的神經(jīng)功能及組織學(xué)損害后證實,LIP可明顯減輕腦缺血引起的神經(jīng)功能缺損及組織學(xué)損害,從而誘導(dǎo)腦缺血耐受,在此過程中,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板源生長因子-B(PDGF-B)的表達明顯增加,提示LIP可通過上調(diào)VEGF和PDGF-B的表達發(fā)揮腦保護作用,血管新生包括內(nèi)皮細胞增殖和血管壁形成,VEGF是與血管新生關(guān)系最為密切的生長因子,PDGF-B在血管壁形成過程中有重要作用,因此血管形成可能在腦保護中也發(fā)揮了重要作用。另有研究指出〔7〕,LIP的這種腦保護作用可能是通過下調(diào)IL-7實現(xiàn)抗感染作用、抑制海馬錐體細胞的凋亡以及激活腺苷AL受體而實現(xiàn)。

    2.3肺臨床上一些疾病,如器官移植、外傷及外科手術(shù)等均可引起器官缺血,當恢復(fù)血流供應(yīng)后可能會造成缺血再灌注損傷,而肺臟是最易受損的器官之一。資料顯示,大鼠肢體缺血再灌注后肺組織MPO活性增加、W/D及CD18陽性細胞數(shù)目增多、細胞間黏附分子(ICAM)-1表達上調(diào),而實驗中給予LIP可以通過抑制上述變化,實現(xiàn)對肺臟的保護作用〔8〕。

    2.4肝臟有關(guān)研究指出〔9〕,LIP可以對抗大鼠肝臟的缺血再灌注損傷,可能與其抑制肝臟的炎性反應(yīng)以及改善肝臟的微循環(huán)有關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在預(yù)處理的后期,LIP可以通過抑制細胞絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和C-Jun氨基端激酶(JNK)的磷酸化而減輕家兔肝臟的缺血再灌注損傷〔10,11〕。

    3LIP腦保護作用的研究

    近年來,我室致力于大鼠四血管閉塞全腦缺血耐受模型的研究,發(fā)現(xiàn)反復(fù)3次股動脈夾閉和開放的LIP可減輕隨后即刻發(fā)生的腦缺血再灌注損傷,降低海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和凋亡,從而發(fā)揮腦保護作用,其機制尚未完全明確,涉及多信號通路。

    3.1內(nèi)源性NO參與LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受NO是以L-精氨酸為前體物質(zhì),在一氧化氮合成酶(NOS)的催化下合成的一種氣體型信號分子。研究發(fā)現(xiàn),LIP后大鼠海馬CA1區(qū)及血漿中NO及NOS活性增高,而在LIP前腹腔注射NOS的抑制劑L-NAME可明顯阻斷LIP的神經(jīng)保護作用〔2〕。提示NO可能與LIP誘導(dǎo)的大鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞的缺血耐受性有關(guān)。

    3.2絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通道參與LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受

    3.2.1p38 MAPK通路p38 MAPK信號傳導(dǎo)通路是MAPK家族中的分支之一,它通過磷酸化改變基因的表達水平,參與細胞內(nèi)的信息傳遞,能對多數(shù)的細胞外刺激作出反應(yīng),介導(dǎo)細胞的生長、發(fā)育、分化及死亡的全過程。Sun等〔11〕研究證實,LIP上調(diào)大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回區(qū)p-p38 MAPK的表達,提示LIP可能通過上調(diào)p38 MAPK的表達發(fā)揮腦保護作用。為進一步確定p38 MAPK在LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受的作用,LIP前側(cè)腦室注射p38 MAPK特異性抑制劑SB 203580抑制p38 MAPK的功能,或是LIP前側(cè)腦室注射p38 MAPK反義寡聚脫氧核苷酸(As-ODN)抑制p38 MAPK的表達,研究進一步證實了p38 MAPK表達上調(diào)參與了LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受〔12〕。

    在進一步的研究中,探討了LIP腦保護作用中p38 MAPK可能的下游機制:(1)超氧化物歧化酶(SOD)。LIP顯著抑制了腦缺血引起的海馬CA1區(qū)SOD活性下降、MDA含量的增加,而預(yù)先給予SB 203580可明顯阻斷LIP的上述保護作用,提示SOD作為p38 MAPK的下游分子在腦缺血耐受的誘導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用〔13〕。(2)HSP 70。HSP 70是一種內(nèi)源性保護蛋白,通常認為HSP 70可提高細胞對各種損傷因子的耐受性,在保護細胞結(jié)構(gòu)和功能上起到重要作用〔14〕。

    3.2.2細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路2006年,Jin等〔15〕應(yīng)用Western印跡和流式細胞技術(shù)觀察了LIP后及在LIP前給予ERK特異性抑制劑PD 98059后p-ERK1/2的表達情況。結(jié)果顯示,LIP后大鼠海馬各區(qū)p-ERK1/2的表達均明顯增多,只是時間不同步,在海馬CA1區(qū)p-ERK1/2于LIP后6 h 表達開始增加,12 h 達到峰值,隨后表達量逐漸下降,5 d 時回降至對照組水平;而在CA3區(qū)和DG區(qū)p-ERK1/2的表達在LIP后1 d 開始增加、3 d達到峰值,隨后表達量下降,但是至5 d 時表達量仍高于對照組水平。LIP前右側(cè)腦室注射ERK特異性抑制劑PD 98059明顯阻斷了LIP的神經(jīng)保護作用,并呈現(xiàn)出劑量依賴性。上述研究結(jié)果表明,LIP通過上調(diào)海馬ERK的表達對抗腦缺血后神經(jīng)元的延遲性死亡。

    3.3腦紅蛋白(Ngb)和線粒體參與LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受腦Ngb是新近發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)中特異的攜氧球蛋白,與腦內(nèi)供氧密切相關(guān),其主要以單體形式存在,含有151個氨基酸單鏈,分子量為17 kD。Ngb mRNA陽性細胞廣泛分布于腦皮質(zhì),尤以顳葉聽區(qū)、扣帶皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)較為密集。陽性細胞主要是錐體細胞。Ngb對氧有很高的親和力,能夠可逆地結(jié)合氧,其能力高于血紅蛋白的攜氧能力。Li等〔16〕研究證實,LIP能明顯上調(diào)腦缺血模型中大鼠海馬CA1區(qū)Ngb mRNA和蛋白的表達,同時可減少錐體神經(jīng)元遲發(fā)性死亡,側(cè)腦室注射Ngb AS-ODNs能阻斷LIP的腦保護作用,而腹腔注射Ngb的誘導(dǎo)劑Hemin能模擬LIP的腦保護作用。此外,LIP有效增加了線粒體膜電位,增強線粒體Na+-K+-ATP酶活性、使線粒體超微結(jié)構(gòu)在腦缺血中得到了保護,并且LIP的此種保護效應(yīng)能部分被Ngb AS-ODNs所抑制或被Hemin所模擬。

    3.4LIP通過抑制神經(jīng)元凋亡和減輕腦水腫誘導(dǎo)腦缺血耐受我室通過四血管閉塞全腦缺血動物模型,發(fā)現(xiàn)全腦缺血前給予LIP保護的大鼠,與全腦缺血組相比凋亡的神經(jīng)元數(shù)量明顯降低,腦組織含水量明顯減少,而LIP前側(cè)腦室注射p38 MAPK拮抗劑SB 203580后,可阻斷上述保護作用,說明LIP可以減輕腦缺血過程中的神經(jīng)元凋亡和腦水腫,從而發(fā)揮了腦保護作用,并且這種保護作用與p38 MAPK相關(guān)〔17〕。

    4LIP誘導(dǎo)腦缺血耐受機制中存在的問題

    雖然在LIP誘導(dǎo)腦缺血耐受的研究中做了大量的研究工作,觀察并發(fā)現(xiàn)了許多信號分子在其中的作用。但是,缺血預(yù)處理的肢體與遭受缺血打擊的大腦之間相隔較遠,由LIP啟動的保護性信號是通過何種途徑作用于腦的機制尚不完全清楚。

    我室既往研究〔18〕發(fā)現(xiàn),在LIP前切斷雙側(cè)股神經(jīng)可阻斷LIP對腦缺血的保護作用,提示神經(jīng)途徑參與LIP誘導(dǎo)的腦缺血耐受。其可能途徑為LIP再灌注期間釋放介質(zhì)激活傳入神經(jīng)纖維,并傳至神經(jīng)中樞的相關(guān)部位,再經(jīng)傳出途徑后作用于腦內(nèi),激活腦內(nèi)c-Fos等基因的表達,進一步誘導(dǎo)相關(guān)保護性基因的轉(zhuǎn)錄表達,達到對腦缺血的保護作用。國外學(xué)者研究指出,遠程雙下肢亞致死性缺血預(yù)處理可誘導(dǎo)24 h內(nèi)的腦缺血耐受,這種保護作用在一定程度上可能是通過神經(jīng)源性途徑介導(dǎo)的〔19〕。此觀點認為遠端器官進行缺血預(yù)處理后,能激活局部的神經(jīng)通路,并傳到神經(jīng)中樞,再通過傳出神經(jīng)作用到相應(yīng)的靶器官,發(fā)揮保護作用。

    在脊髓的缺血再灌注損傷模型中,雙側(cè)股動脈缺血10 min、再灌注10 min、循環(huán)2次的LIP能減輕家兔脊髓的缺血性損傷,于LIP前靜脈內(nèi)給予自由基清除劑二甲基硫脲(DMTU)能阻斷LIP的脊髓保護作用,而LIP前靜脈內(nèi)給予神經(jīng)節(jié)阻滯劑胺基己糖(HEX)卻對LIP的脊髓保護作用無明顯影響。上述結(jié)果提示LIP通過體液機制、而非神經(jīng)機制誘導(dǎo)了脊髓的缺血耐受〔20〕。此種觀點認為遠端器官進行缺血預(yù)處理后能產(chǎn)生一些物質(zhì),這些物質(zhì)通過血流到達靶器官處,激活相應(yīng)受體并與之結(jié)合,啟動了多種細胞內(nèi)保護性信號,發(fā)揮對靶器官的保護作用。

    此外,Lim等〔3〕在小鼠下肢LIP后心肌缺血模型中觀察到,阻斷股靜脈血流后,預(yù)處理的保護作用就會被消除,同時聯(lián)合切斷股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)后,得到同樣的消除效果,但是分別阻斷股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)后僅僅部分消除了預(yù)處理的保護作用,說明下肢LIP是有神經(jīng)和體液兩個通路共同完成保護作用,從而減少小鼠缺血心肌的梗死面積。

    據(jù)此推測LIP也可能是通過神經(jīng)和(或)體液途徑發(fā)揮了腦保護作用,在以后的實驗中將進一步探討。

    5小結(jié)與展望

    有關(guān)LIP腦保護作用的機制尚未完全明確,仍需要大量的基礎(chǔ)研究與臨床實踐。但是,不可否認的是LIP為缺血性腦疾病提供了診療新思路,并且這種無創(chuàng)傷性的LIP具有易操作性、高安全性及患者易于接受等優(yōu)點,對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義。如果能進一步明確LIP腦保護作用的機制,醫(yī)務(wù)工作者可以通過人工干預(yù)方式模擬其腦保護作用、減輕腦損傷,將其真正應(yīng)用于臨床,為患者帶來切實可行的保護。

    6參考文獻

    1Kitagawa K,Matsumoto M,Tagaya M,etal.Ischemic tolerance phenomenon found in the brain〔J〕.Brain Res,1990;528(1):21-4.

    2Zhao HG,Sun XC,Xian XH,etal.The role of nitric oxide in the neuroprotection of limb ischemic preconditioning in rats〔J〕.Neurochem Res,2007;32(11):1919-26.

    3Lim SY,Yellon DM,Hausenloy DJ.The neural and humoral pathways in remote limb ischemic preconditioning〔J〕.Basic Res Cardiol,2010;105(5):651-5.

    4Manchurov V,Ryazankina N,Khmara T,etal.Remote ischemic preconditioning and endothelial function in patients with acute myocardial infarction and primary PCI〔J〕.Am J Med,2014;127(7):670-3.

    5Hibert P,Prunier-Mirebeau D,Beseme O,etal.Modifications in rat plasma proteome after remote ischemic preconditioning (RIPC) stimulus:identification by a SELDI-TOF-MS approach〔J〕.PLoS One,2014;9(1):e85669.

    6文雅惠,李光來,薛國芳.肢體缺血預(yù)處理對腦缺血大鼠再灌注損傷VEGF、PDGF-B的影響〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2013;11(6):721-3.

    7Wang W,Yu X,Mo X,etal.Limb ischemic preconditioning attenuates cerebral ischemic injury in rat model〔J〕.Perfusion,2014;29(3):210-8.

    8Xu YP,Xu M,Gao FY,etal.Effect of ischemia preconditioning on the expression of adhesion molecules in lung injury following ischemia-reperfusion of extremities in rats〔J〕.Med J Chin People′s Liberation Army,2009;34(5):569-71.

    9Jiang HW,Chen C,Hao LJ.Protective effect of limb ischemic preconditioning against liver ischemia/reperfusion injury in the rat〔J〕.Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2010;26(4):502-4.

    10Cao L,Yuan G,Wang Y,etal.Limb ischemic preconditioning reduces rabbit hepatic ischemia-reperfusion injury through inhibition the phosphorylation of proteins in the MAPK signal pathway in the late phase〔J〕.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2012;37(6):591-7.

    11Sun XC,Li WB,Li QJ,etal.Limb ischemic preconditioning induces brain ischemic tolerance via p38 MAPK〔J〕.Brain Res,2006;1084(1):165-74.

    12Sun XC,Li WB,Li QJ,etal.P38 MAPK antisense oligodeoxynucleotide inhibited the brain ischemic tolerance induced by limb ischemic preconditioning〔J〕.Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2010;26(2):129-32.

    13Sun XC,Xian XH,Cai JS,etal.Superoxide dismutase participates in p38 MAPK-mediated neuroprotection of limb ischemic preconditioning in global brain ischemic rats〔J〕.Chin J Pharmacol Toxicol,2007;21(6):455-61.

    14Sun XC,Xian XH,Li WB,etal.Activation of p38 MAPK participates in brain ischemic tolerance induced by limb ischemic preconditioning by up-regulating HSP 70〔J〕.Exp Neurol,2010;224(2):347-55.

    15Jin RL,Li WB,Li QJ,etal.The role of extracellular signal-regulated kinases in the neuroprotection of limb ischemic preconditioning〔J〕.Neurosci Res,2006;55(1):65-73.

    16Li SQ,Li WB,Zhang M,etal.The role of neuroglobin in the neuroprotection of limb ischemic preconditioning in rats〔J〕.Mol Neurobiol,2013;47(1):197-208.

    17Sun XC,Xian XH,Cai JS.Limb ischemic preconditioning attenuates neuronal apoptosis in the CA1 hippocampus and brain edema evoked by brain ischemia via activating p38 MAPK in rats〔J〕.Chin J Pharmacol Toxicol,2008;22(5):321-8.

    18Zhao HG,Li WB,Sun XC,etal.Neural pathway participates in protection of limb ischemic preconditioning against brain injuries induced by ischemia/reperfusion in rats〔J〕.Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2007;23(1):19-23.

    19Malhotra S,Naggar I,Stewart M,etal.Neurogenic pathway mediated remote preconditioning protects the brain from transient focal ischemic injury〔J〕.Brain Res,2011;1386:184-90.

    20Dong HL,Zhang Y,Su BX,etal.Limb remote ischemic preconditioning protects the spinal cord from ischemia-reperfusion injury:a newly identified nonneuronal but reactive oxygen species-dependent pathway〔J〕.Anesthesiology,2010;112(4):881-91.

    〔2015-10-11修回〕

    (編輯袁左鳴)

    基金項目:國家自然科學(xué)基金(No.31100781);河北省自然科學(xué)基金(No.C2011206040);河北省高等學(xué)??茖W(xué)技術(shù)研究重點項目(No.ZD2010135);河北省衛(wèi)生廳資助項目(No.20090313)

    通訊作者:孫曉彩(1976-),女,博士,教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事缺血性腦病的研究。

    〔中圖分類號〕R363

    〔文獻標識碼〕A

    〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2793-03;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.108

    第一作者:王芳(1988-),女,碩士,主要從事神經(jīng)病理生理學(xué)研究。

    国产精品久久电影中文字幕| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美三级亚洲精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久久久九九精品影院| 少妇的逼好多水| 高清日韩中文字幕在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 免费av观看视频| 亚洲在线观看片| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 好男人电影高清在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| x7x7x7水蜜桃| a级毛片a级免费在线| 精品乱码久久久久久99久播| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 全区人妻精品视频| 免费av观看视频| 亚洲第一电影网av| 美女 人体艺术 gogo| 欧美激情在线99| 国产欧美日韩精品亚洲av| 村上凉子中文字幕在线| 久久国产精品影院| 精品国内亚洲2022精品成人| 最新在线观看一区二区三区| 嫩草影院入口| 久久久久久大精品| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美激情国产日韩精品一区| 级片在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 免费黄网站久久成人精品 | 看黄色毛片网站| 色av中文字幕| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 国产av一区在线观看免费| 午夜免费激情av| 久久亚洲真实| 成人特级av手机在线观看| 十八禁网站免费在线| 少妇被粗大猛烈的视频| 大型黄色视频在线免费观看| 悠悠久久av| 国产高清视频在线播放一区| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 97碰自拍视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日韩欧美国产一区二区入口| 内射极品少妇av片p| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品伦人一区二区| 麻豆国产av国片精品| 亚洲黑人精品在线| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久99热这里只有精品18| 午夜福利在线在线| 不卡一级毛片| 婷婷亚洲欧美| 中文字幕av在线有码专区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美乱妇无乱码| 一区二区三区免费毛片| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 真实男女啪啪啪动态图| 久久久久性生活片| 欧美乱妇无乱码| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲国产精品成人综合色| 成人国产一区最新在线观看| 日本熟妇午夜| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 色精品久久人妻99蜜桃| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产精品,欧美在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩欧美在线乱码| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美3d第一页| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久九九热精品免费| 最近最新免费中文字幕在线| 男女之事视频高清在线观看| 丰满乱子伦码专区| 精品午夜福利在线看| 国产欧美日韩一区二区三| 精品人妻1区二区| 久久热精品热| 成人av一区二区三区在线看| 午夜福利高清视频| 国产一区二区三区视频了| 白带黄色成豆腐渣| 国内精品一区二区在线观看| 国产免费男女视频| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲av熟女| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产成人影院久久av| 18美女黄网站色大片免费观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美一区二区亚洲| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美黑人巨大hd| 亚洲最大成人av| 偷拍熟女少妇极品色| 国产黄a三级三级三级人| 少妇的逼好多水| 88av欧美| 久久久成人免费电影| 亚洲激情在线av| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产主播在线观看一区二区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚州av有码| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 无遮挡黄片免费观看| 91久久精品电影网| 永久网站在线| 久久香蕉精品热| 精品不卡国产一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 激情在线观看视频在线高清| 国内精品一区二区在线观看| 日韩国内少妇激情av| 成人国产综合亚洲| 日韩欧美在线乱码| 免费看光身美女| 一区二区三区激情视频| 精品人妻1区二区| 欧美三级亚洲精品| 午夜福利高清视频| 亚洲国产精品999在线| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 99精品久久久久人妻精品| 午夜免费激情av| 午夜激情福利司机影院| 人妻久久中文字幕网| 在线播放国产精品三级| 欧美最黄视频在线播放免费| av专区在线播放| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费av不卡在线播放| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品久久久久久精品电影| 无遮挡黄片免费观看| 深夜a级毛片| av国产免费在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 丁香欧美五月| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国内揄拍国产精品人妻在线| 99久久精品热视频| 久久中文看片网| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 有码 亚洲区| 午夜免费激情av| 69人妻影院| 亚洲五月天丁香| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久色成人| 国产成人av教育| 桃色一区二区三区在线观看| 国产精品久久久久久久久免 | 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲国产精品合色在线| av天堂中文字幕网| 好男人电影高清在线观看| eeuss影院久久| 亚洲国产精品sss在线观看| 香蕉av资源在线| 综合色av麻豆| 欧美性感艳星| 69人妻影院| 最后的刺客免费高清国语| 午夜精品在线福利| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美3d第一页| 直男gayav资源| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 中文字幕久久专区| 一本综合久久免费| 国产高清视频在线播放一区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 丰满的人妻完整版| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲性夜色夜夜综合| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜激情福利司机影院| 日韩欧美国产在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 少妇高潮的动态图| 国产精品久久久久久久电影| 2021天堂中文幕一二区在线观| www.999成人在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 成人av在线播放网站| 麻豆av噜噜一区二区三区| 看免费av毛片| 日韩国内少妇激情av| 日本黄色视频三级网站网址| 国产真实伦视频高清在线观看 | 波多野结衣高清无吗| 久久这里只有精品中国| 哪里可以看免费的av片| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲精品久久国产高清桃花| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲国产精品久久男人天堂| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产成人av教育| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲三级黄色毛片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产午夜福利久久久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| АⅤ资源中文在线天堂| 嫩草影院新地址| 午夜精品在线福利| 首页视频小说图片口味搜索| 国产综合懂色| 搡老熟女国产l中国老女人| 免费av不卡在线播放| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美bdsm另类| 精品久久久久久久久av| 精品熟女少妇八av免费久了| 级片在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产av在哪里看| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 成人无遮挡网站| 最新在线观看一区二区三区| 久久久精品大字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲成人免费电影在线观看| av国产免费在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲欧美清纯卡通| 成年免费大片在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久精品91蜜桃| 久久国产乱子免费精品| 中文字幕熟女人妻在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产高清三级在线| 中文亚洲av片在线观看爽| 免费看a级黄色片| 宅男免费午夜| 日韩精品中文字幕看吧| 波野结衣二区三区在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 美女黄网站色视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲久久久久久中文字幕| 日韩欧美在线乱码| 亚洲电影在线观看av| 他把我摸到了高潮在线观看| 日本免费a在线| 简卡轻食公司| 亚洲三级黄色毛片| 欧美三级亚洲精品| 欧美午夜高清在线| 69av精品久久久久久| 午夜福利视频1000在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产单亲对白刺激| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲专区国产一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 精品午夜福利在线看| 男女视频在线观看网站免费| 欧美色欧美亚洲另类二区| 淫妇啪啪啪对白视频| 黄色日韩在线| 丁香欧美五月| 嫩草影院精品99| 最近在线观看免费完整版| 在线播放国产精品三级| 免费看光身美女| 波多野结衣高清无吗| 亚洲国产欧美人成| 精品一区二区三区视频在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线天堂最新版资源| 精品午夜福利在线看| 亚洲欧美日韩高清专用| 午夜精品一区二区三区免费看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产三级黄色录像| 亚洲人成电影免费在线| 看免费av毛片| 亚洲专区中文字幕在线| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产综合懂色| av天堂中文字幕网| 国产伦精品一区二区三区视频9| 免费观看人在逋| 亚洲成a人片在线一区二区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲自拍偷在线| av在线天堂中文字幕| 色视频www国产| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产91精品成人一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产伦精品一区二区三区视频9| 51午夜福利影视在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲成人精品中文字幕电影| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 99热精品在线国产| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲无线在线观看| av女优亚洲男人天堂| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线观看免费视频日本深夜| 草草在线视频免费看| 天美传媒精品一区二区| 国产69精品久久久久777片| 国产精品不卡视频一区二区 | 日本 欧美在线| 校园春色视频在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲国产精品999在线| 亚洲av一区综合| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久久久久久久大av| 亚洲成人久久爱视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产私拍福利视频在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 美女大奶头视频| 制服丝袜大香蕉在线| 99久国产av精品| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久人人爽人人爽人人片va | 亚洲久久久久久中文字幕| 国语自产精品视频在线第100页| 日本 av在线| 最后的刺客免费高清国语| 日韩大尺度精品在线看网址| 97碰自拍视频| 岛国在线免费视频观看| 国产成人啪精品午夜网站| 在线观看免费视频日本深夜| 一二三四社区在线视频社区8| 麻豆成人午夜福利视频| 99精品在免费线老司机午夜| 日本与韩国留学比较| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品一及| 精品人妻熟女av久视频| 一本综合久久免费| 丰满的人妻完整版| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久久久国产a免费观看| 一级黄片播放器| 久久国产乱子免费精品| 最近中文字幕高清免费大全6 | 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 亚洲 国产 在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 欧美色欧美亚洲另类二区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 欧美在线黄色| 成人无遮挡网站| 国内精品久久久久精免费| 午夜影院日韩av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久久精品欧美日韩精品| 色av中文字幕| 成人av一区二区三区在线看| or卡值多少钱| 欧美丝袜亚洲另类 | 成人欧美大片| 日本与韩国留学比较| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 在线播放国产精品三级| 色哟哟哟哟哟哟| 嫩草影院精品99| 中文字幕免费在线视频6| 在线天堂最新版资源| 麻豆国产97在线/欧美| 国产69精品久久久久777片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 色吧在线观看| 成人av在线播放网站| 国产精品亚洲美女久久久| 久久亚洲精品不卡| 午夜精品在线福利| netflix在线观看网站| 一a级毛片在线观看| 久久性视频一级片| 免费av观看视频| av欧美777| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品不卡视频一区二区 | 在线看三级毛片| 成人国产综合亚洲| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最新在线观看一区二区三区| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲国产欧美人成| 校园春色视频在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 69人妻影院| 可以在线观看毛片的网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 天天躁日日操中文字幕| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 美女高潮的动态| 一区二区三区激情视频| 我要搜黄色片| 国产精品电影一区二区三区| 深夜a级毛片| 免费观看的影片在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 欧美精品国产亚洲| 国产v大片淫在线免费观看| 欧美三级亚洲精品| 69人妻影院| 国产精品野战在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 午夜精品久久久久久毛片777| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲无线在线观看| 久久人妻av系列| 亚洲真实伦在线观看| 99riav亚洲国产免费| 内射极品少妇av片p| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 1000部很黄的大片| 久久亚洲真实| 9191精品国产免费久久| 美女黄网站色视频| 女人被狂操c到高潮| 麻豆久久精品国产亚洲av| 岛国在线免费视频观看| 看免费av毛片| 一a级毛片在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 网址你懂的国产日韩在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 校园春色视频在线观看| 久久热精品热| 成人无遮挡网站| 中文资源天堂在线| 88av欧美| 亚洲av不卡在线观看| 两个人的视频大全免费| 久久久久久久精品吃奶| 波多野结衣巨乳人妻| 久久久久久久久久黄片| 日韩欧美国产在线观看| 日本 av在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| av中文乱码字幕在线| a在线观看视频网站| 国产伦一二天堂av在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲av不卡在线观看| 91字幕亚洲| 日本一二三区视频观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 午夜久久久久精精品| 久久国产乱子免费精品| 可以在线观看的亚洲视频| 全区人妻精品视频| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 美女黄网站色视频| 99热这里只有精品一区| 日韩欧美精品v在线| 51国产日韩欧美| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美精品啪啪一区二区三区| 床上黄色一级片| 久久人妻av系列| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲欧美精品综合久久99| 午夜免费成人在线视频| 精品欧美国产一区二区三| 国产视频一区二区在线看| 久久亚洲真实| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 免费人成视频x8x8入口观看| 麻豆成人av在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 韩国av一区二区三区四区| 国产一区二区在线av高清观看| 观看免费一级毛片| 久久这里只有精品中国| 女人被狂操c到高潮| 男人舔奶头视频| 国产淫片久久久久久久久 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲精品影视一区二区三区av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 成人特级av手机在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美午夜高清在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲欧美激情综合另类| 久久热精品热| 真人一进一出gif抽搐免费| 在线观看66精品国产| 丝袜美腿在线中文| 国产精品国产高清国产av| 性色av乱码一区二区三区2| 中文资源天堂在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 日日夜夜操网爽| 99在线人妻在线中文字幕| 国产成人a区在线观看| 亚洲自偷自拍三级| 国产色爽女视频免费观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 日韩欧美在线二视频| 一a级毛片在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 美女大奶头视频| 欧美中文日本在线观看视频| 国产野战对白在线观看| 久久久久性生活片| 欧美又色又爽又黄视频| 国产成人aa在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 一本一本综合久久| 动漫黄色视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产视频一区二区在线看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 在线观看66精品国产| 午夜福利在线观看吧| 婷婷精品国产亚洲av| 色精品久久人妻99蜜桃| 免费av不卡在线播放| 日本 欧美在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产黄片美女视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 成年版毛片免费区| 亚洲精华国产精华精| 欧美日韩综合久久久久久 | avwww免费| 亚洲美女搞黄在线观看 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产精品av视频在线免费观看| 国产精品永久免费网站| 亚洲激情在线av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 深夜精品福利| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 午夜视频国产福利| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产伦一二天堂av在线观看|