miR-155在T細(xì)胞分化中的作用①

戴　萌　楊治芳

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌330006)

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·專題綜述·

miR-155在T細(xì)胞分化中的作用①

戴萌楊治芳

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌330006)

微小RNA (microRNA,miRNA)是一類非編碼小分子RNA，穩(wěn)定存在于人體各種體液中，通過轉(zhuǎn)錄后的水平精細(xì)調(diào)控基因時序性表達(dá)，參與細(xì)胞的分化、增殖和凋亡等過程。近年來體液中的miRNA作為一種新型的疾病診斷指標(biāo)已有大量的研究報道，并顯示出良好的應(yīng)用前景[1,2]。miR-155作為miRNA的重要成員之一，廣泛參與T細(xì)胞的活化、增殖、分化過程。成熟的miR-155主要參與機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答及免疫耐受，在自身免疫性疾病、感染及腫瘤等病理過程中存在異常表達(dá)[3-5]。所以，研究miR-155在T細(xì)胞分化中的作用及其具體機(jī)制具有極其重要的意義，能夠?yàn)樽陨砻庖咝约膊　⒏腥?、腫瘤等的治療提供新的方案。T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，當(dāng)機(jī)體受到外界抗原刺激時，T細(xì)胞可以通過向Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh細(xì)胞等不同方向分化，來調(diào)節(jié)人體免疫，參與機(jī)體免疫應(yīng)答。包括miR-155在內(nèi)的多種miRNA都可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，影響各分化類型T細(xì)胞的功能及其相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而參與人體多種病理生理過程。本文圍繞miR-155在各類T細(xì)胞分化過程中的作用及其具體機(jī)制進(jìn)行了綜述。

1　Th1/Th2細(xì)胞

Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞是最早發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞型，以往觀點(diǎn)認(rèn)為Th1細(xì)胞是主要的效應(yīng)T細(xì)胞，在機(jī)體受到抗原刺激后，原始的CD4+T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，T細(xì)胞向Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞分化是一個動態(tài)平衡的過程，這種平衡作用被打破時，會引起人體內(nèi)免疫系統(tǒng)失衡，從而致使一些自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤等的發(fā)生。

研究表明，過度表達(dá)的miR-155能夠促進(jìn)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化；Ambros等[6]通過實(shí)驗(yàn)得出miR-155基因敲除小鼠表現(xiàn)出對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的高度耐受，提示miR-155促進(jìn)了T細(xì)胞向Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞發(fā)育。對于miR-155在此過程中的作用機(jī)制，主要有以下三種途徑：(1)miR-155可以通過抑制IFN-γ通路，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化[7]；(2)miR-155還可以通過影響DC(樹突狀細(xì)胞)分泌IL-12p70調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞的分化[8];(3)miR-155也可以通過作用于SOCS1來抑制IL-2信號途徑，從而促使Th1細(xì)胞分化[9]。

Th2細(xì)胞在T細(xì)胞免疫應(yīng)答中也發(fā)揮了重要作用。Ryan等[3]研究表明miR-155基因敲除的小鼠免疫應(yīng)答能力受損，在抗原刺激下，T細(xì)胞分泌Th1細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ的能力減弱，T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。同時，miR-155缺失還可以促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10的分泌，增加Th2細(xì)胞的分化。Rodriguez等[10]證實(shí)bic/miR-155突變小鼠表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞分化不平衡，Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化增多，這主要是通過miR-155作用于c-Maf實(shí)現(xiàn)的。c-Maf是IL-4啟動子的轉(zhuǎn)錄因子，miR-155表達(dá)缺陷，c-Maf表達(dá)增加，促進(jìn)IL-4表達(dá)以及Th2細(xì)胞分化[11]。

2　Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞可以分泌IL-17，在清除外來病原體，誘發(fā)組織炎癥反應(yīng)，自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。Blüml等[12]證實(shí)miR-155表達(dá)缺陷的小鼠分泌IL-17、IL-22減少，Th17細(xì)胞表達(dá)下降，表明Th17細(xì)胞的發(fā)育需要miR-155的參與。但是在Murugaiyan等[13]建立的關(guān)節(jié)炎動物模型中，卻出現(xiàn)了相反的結(jié)果，miR-155b表達(dá)缺陷的小鼠，Th17細(xì)胞的分化卻是增加的。因此，miR-155對于Th17細(xì)胞表達(dá)的調(diào)節(jié)作用是雙向的，這可能與miR-155的靶基因SOCS1對STAT通路的正性調(diào)節(jié)作用以及miR-155的靶基因smad2對smadc信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)[14，15]。

3　Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)

Treg可以通過抑制其他T細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而維持人體內(nèi)的免疫平衡狀態(tài)。所以該細(xì)胞是一種具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，其分化完成的標(biāo)志是Foxp3在CD4+T細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)[16]。而miR-155是Foxp3依賴的miRNA，F(xiàn)oxp3可以結(jié)合在前體miR-155的信使RNA的一個內(nèi)含子上[17]。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)Foxp3能直接調(diào)控miR-155的表達(dá)，說明miR-155在Treg的分化和功能中發(fā)揮重要作用[18]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，miR-155可以維持Treg細(xì)胞的增殖潛力，miR-155缺失的小鼠胸腺和脾中Treg數(shù)量減少[19]。 Yao等[20]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了pre-miR-155的CD4+T細(xì)胞中Treg細(xì)胞數(shù)量增多，F(xiàn)oxp3的表達(dá)也相應(yīng)增多；而在轉(zhuǎn)染了抗miR-155的CD4+T細(xì)胞中Treg細(xì)胞數(shù)量減少，F(xiàn)oxp3的表達(dá)同樣減少，表明miR-155可以對CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的分化及Treg的特征性因子Foxp3的表達(dá)起正性調(diào)節(jié)的作用。

有學(xué)者建立miR-155轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，分析得出Treg分化減少，但Treg抑制其他T細(xì)胞增殖的功能正常[21,22]。這表明miR-155可以維持Treg的增殖能力，卻對其功能可能沒有調(diào)控作用。但是后來有研究認(rèn)為，miR-155不但可以維持Treg細(xì)胞的增殖，對其功能也有一定的調(diào)節(jié)作用。Zheng[18]和Stahl等[23]認(rèn)為 miR-155在常規(guī)的CD4+T細(xì)胞中具有不同的功能，抑制miR-155表達(dá)會增加Treg抑制效應(yīng)的敏感性，而miR-155的過表達(dá)則會減弱Treg介導(dǎo)的抑制效應(yīng)，并推測這種抑制作用可能是miR-155阻斷SOCS1對JAK/STAT通路的負(fù)性調(diào)節(jié)，致使IL-2增加的緣故。此外，miR-155對Treg抑制活性的調(diào)節(jié)還可以通過對CD62L的表達(dá)調(diào)控來實(shí)現(xiàn)，因?yàn)镃D62L+Treg在體內(nèi)能夠抑制T細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在純化的系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型的Treg細(xì)胞中，過表達(dá)miR-155的Treg細(xì)胞中CD62L表達(dá)減少，表明miR-155可以通過作用于CD62L，致使CD62L表達(dá)減少[24]，從而調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的抑制功能。

4　Tfh細(xì)胞(濾泡輔助性T細(xì)胞)

Tfh細(xì)胞是一種新的輔助性T細(xì)胞亞群，在促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化以及免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換中起著十分重要的作用[25]。此外，它還具有分化為其他類型T細(xì)胞的可塑性，其功能失調(diào)可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

Hu等[26]發(fā)現(xiàn)，在免疫應(yīng)答早期階段，原始CD4+T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞的分化需要miR-155的參與，并且證實(shí)了miR-155不僅可以影響Tfh細(xì)胞的分化，還可以影響Tfh細(xì)胞的遷移。該研究還認(rèn)為，miR-155在慢性炎癥過程中對Tfh細(xì)胞的調(diào)節(jié)是一個多因素參與的復(fù)雜過程，包括多個基因(Peli1、Fosl2、lkbke)和信號通路(NF-κB、AP-1、mTOR)，但是在單個因素存在的情況下，對Tfh細(xì)胞是否仍有調(diào)節(jié)作用目前尚不清楚，有待進(jìn)一步的研究與發(fā)現(xiàn)。

5　其他

除了上述幾種類型T細(xì)胞亞群外，目前還發(fā)現(xiàn)一些其他類型的T細(xì)胞亞群如Th9細(xì)胞、Th22細(xì)胞等也參與了自身免疫性疾病的發(fā)病過程[27,28]，但是miR-155在這類T細(xì)胞亞群分化中的作用及其機(jī)制尚不清楚。除了直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群分化外，miR-155還可以通過對DC(樹突狀細(xì)胞)的調(diào)控間接影響Th1、Th17等的分化[8,29,30]。除了miR-155外，其他類型的miRNA如miR-181、miR-326、miR-146等對T淋巴細(xì)胞的分化都有調(diào)節(jié)作用[31-33]。

6　結(jié)語

綜上所述，miR-155在調(diào)節(jié)人體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，是當(dāng)前免疫學(xué)研究的重要方向。大量研究表明，當(dāng)機(jī)體受到外界抗原刺激時，miR-155會與T細(xì)胞亞群中的Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh等細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)生相互作用，并出現(xiàn)異常表達(dá)，提示miR-155的異常表達(dá)與自身免疫性疾病、感染、腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。因此，加強(qiáng)miR-155在T細(xì)胞分化中的作用及其機(jī)制的研究，對于更深入地了解人體多種疾病發(fā)病機(jī)制，尋找這些疾病的早期診治措施以及預(yù)防疾病的進(jìn)展有重要意義。

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[收稿2015-10-25修回2015-11-13]

(編輯張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.031

戴萌(1987年-)，女，在讀碩士，主要從事橋本甲狀腺炎、糖尿病相關(guān)方面的研究。

及指導(dǎo)教師：楊治芳(1977年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事橋本甲狀腺炎及其自身免疫性糖尿病相關(guān)免疫機(jī)制的研究，E-mail: yzf1977728@hotmail.com。

R392.3

A

1000-484X(2016)09-1381-03

①本文受國家自然科學(xué)基金(81260125)和江西省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(20114BAB215005)資助。