骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中介導細胞遷移與依賴核轉(zhuǎn)錄因子κB通路促進基質(zhì)金屬蛋白酶及尿激酶型纖溶酶原激活物表達中的作用研究

白治苗，姚衛(wèi)衛(wèi)，李望舒，盧玉鳳，楊 眉，哈春芳

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·論著·

·專題研究·

骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中介導細胞遷移與依賴核轉(zhuǎn)錄因子κB通路促進基質(zhì)金屬蛋白酶及尿激酶型纖溶酶原激活物表達中的作用研究

白治苗，姚衛(wèi)衛(wèi)，李望舒，盧玉鳳，楊 眉，哈春芳

骨橋蛋白(OPN)是從骨細胞中提取出來的酸性糖蛋白，在細胞的黏附、侵襲、抗凋亡和促血管生成等方面具有重要作用，在胃癌、肝癌、卵巢癌及甲狀腺癌中均呈高表達，但在正常人體中一般呈弱表達或不表達。子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)在病理上雖為良性疾病，卻有著類似于腫瘤的侵襲、種植及遠處轉(zhuǎn)移等生物學行為，且其治療方案局限。因此，本文就OPN可能通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通路介導基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)的表達來誘導EMs的發(fā)生和發(fā)展進行綜述，并概述其生物學特點及各因子在EMs發(fā)病機制中的作用，旨在為EMs的靶向藥物治療提供一種新的思路。

子宮內(nèi)膜異位癥；骨橋蛋白質(zhì)；基質(zhì)金屬蛋白酶類；綜述文獻(主題)

白治苗，姚衛(wèi)衛(wèi)，李望舒，等.骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中介導細胞遷移與依賴核轉(zhuǎn)錄因子κB通路促進基質(zhì)金屬蛋白酶及尿激酶型纖溶酶原激活物表達中的作用研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(24)：2930-2934.[www.chinagp.net]

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子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是指子宮內(nèi)膜異位至宮腔以外，引起女性慢性盆腔痛、性交痛、月經(jīng)失調(diào)及不孕等臨床癥狀，是婦女常見的疾病，尤其多發(fā)于育齡期婦女[1-2]。目前，EMs發(fā)病機制及病因尚不清楚，普遍被接受的是1921年SAMPSON提出的子宮內(nèi)膜種植學說，即子宮內(nèi)膜腺上皮細胞及間質(zhì)細胞在經(jīng)期隨經(jīng)血逆流并種植于宮腔以外的其他部位[3-4]。但異位內(nèi)膜如何黏附、種植并生長于宮腔以外部位的具體機制仍不清楚，且部分患者存在術(shù)后痛經(jīng)癥狀緩解不明顯等特點。本文就骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是否通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通路及該通路是如何在EMs發(fā)揮作用綜述如下。

1　OPN的結(jié)構(gòu)與作用

OPN是一種富含精氨酸、甘氨酸及天冬氨酸的分子量為32 kD的酸性糖蛋白,主要由破骨細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、血管平滑肌細胞及乳腺腺泡上皮細胞等分泌，以碳水化合物的形式存在于1個N-糖基側(cè)或5、6個O型糖基側(cè)鏈，并發(fā)生不同程度的磷酸化，最多可達28個位點[5-7]。OPN的N-端序列是由9個連續(xù)酸性的天冬氨酸殘基和一個GRGDS細胞黏附序列組成[8]。OPN作為底物凝血酶和組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶，具有促進細胞黏附和遷移的能力，尤其是當其被凝血酶大幅度裂解時作用更為明顯。OPN通過RGD依賴或獨特的自身分子結(jié)構(gòu)特點，結(jié)合細胞表面受體avβ3和CD44，進而介導其他細胞因子的趨化，發(fā)揮細胞黏附、遷移和細胞浸潤的作用[9-10]。在機體細胞免疫中，OPN與受體結(jié)合后通過與白介素12(IL-12)之間的相互作用而抑制巨噬細胞分泌白介素10(IL-10),也可以通過誘導免疫細胞遷移或侵入到炎癥部位，抵抗細菌和病毒的入侵，進而增強宿主的抵抗力[11]。OPN也是血管形成過程中表達增強的一個重要基因，尤其是在與應激相關(guān)的血管生成中，在ras和src活化的內(nèi)皮細胞中OPN與受體結(jié)合后激活NF-κB通路,促進體內(nèi)異常細胞的增生，抑制其凋亡，誘導各種疾病的發(fā)生[12-13]。

2　OPN與EMs

研究顯示，OPN大量分泌會誘導細胞的黏附、侵襲、抗凋亡及促血管生成，是形成EMs的關(guān)鍵步驟，進一步從蛋白和基因水平證實了EMs的發(fā)病機制[13-14]。通過免疫組化法、Western blotting法、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)證明OPN及其mRNA在EMs大鼠模型及EMs患者的異位內(nèi)膜腺上皮細胞中的表達強于正常子宮內(nèi)膜，而OPN 及其受體αvβ3在子宮內(nèi)膜增殖期和分泌早期低表達,在分泌中晚期高表達，提示OPN是與孕卵著床密切相關(guān)的一種窗口期黏附因子，受孕激素調(diào)控[15-16]。本課題組前期試驗已通過雌、孕激素干預EMs患者在位內(nèi)膜腺上皮細胞后發(fā)現(xiàn)OPN及其mRNA的表達明顯升高，干預后腺上皮細胞的侵襲性也明顯增加；而后進一步采用OPN siRNA基因沉默后測定OPN及其mRNA的表達及細胞侵襲性變化發(fā)現(xiàn)，腺上皮細胞的侵襲性明顯降低[17]。由此得出，OPN與EMs

本文文獻檢索策略：

以“OPN、NF-κB通路、uPA、MMPs、子宮內(nèi)膜異位癥”為檢索，檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、METSTR、Ovid、Foreign Medical Journal Service。檢索時間為建庫至2015年12月，對于檢索不到全文的文獻予以排除。

在位內(nèi)膜腺上皮細胞的侵襲性呈正相關(guān)。日本的ODAGIRI教授利用OPN基因剔除大鼠及OPN抗體抑制劑研究OPN在EMs中的作用，結(jié)果顯示OPN與EMs病灶的大小、體積及數(shù)目密切相關(guān)，本課題前期實驗結(jié)果與之基本一致[17]。

3　基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)與EMs

蛋白水解酶在細胞表面和細胞外基質(zhì)中經(jīng)過磷酸化、甲基化等修飾后穿過細胞基質(zhì)屏障，是細胞發(fā)揮侵襲作用的前提條件，還可以誘導細胞遠處遷移、黏附。與細胞基底膜及外基質(zhì)降解有關(guān)的酶主要有：MMPs和uPA兩大類?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是MMPs家族中分子量最大的明膠酶,與基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)一起能降解細胞外基質(zhì)中Ⅳ型、Ⅴ型膠原和明膠這3種主要成分，并能促進血管內(nèi)皮細胞的出芽及新生血管的形成，進而促使異位內(nèi)膜得以種植生長并不斷擴大，導致EMs的發(fā)生，在子宮內(nèi)膜細胞的異位黏附、種植和生長過程中發(fā)揮重要作用[18-20]。uPA是一種絲氨酸蛋白酶，可通過直接降解細胞基底膜及外基質(zhì)或?qū)⒗w維蛋白溶解酶原激活成纖維蛋白溶解酶或?qū)⑶盎|(zhì)蛋白轉(zhuǎn)化成基質(zhì)蛋白，介導細胞侵襲過程、細胞遷移、宿主免疫細胞的逃逸和新生血管形成等過程，進一步加快EMs形成[21-22]。國外學者通過肝癌患者、小鼠黑色素瘤模型靜脈注射uPA抑制劑后發(fā)現(xiàn)，HEP-3細胞、小鼠黑色素瘤細胞的侵襲性、轉(zhuǎn)移性明顯降低[23-24]。此外，uPA的過度表達在ras基因轉(zhuǎn)化的細胞系中可以增強細胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移性，再次證實了uPA與細胞的侵襲性密切相關(guān)，并促進細胞的遠處轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有研究表明，MMPs尤其是MMP-2/MMP-9與細胞的侵襲性有著密切的關(guān)系，通過在體內(nèi)試驗和體外實驗中給予MMP-2抑制劑(TIMP-1)可以減弱細胞侵襲性，誘導致瘤基因H-ras的表達，上調(diào)MMP-2/MMP-9的表達，進而增強細胞的侵襲性[25-26]。本課題組前期實驗通過藥物上調(diào)EMs患者在位內(nèi)膜原代腺上皮細胞中MMP-9后測定細胞侵襲性的變化，發(fā)現(xiàn)其與細胞的侵襲性呈正相關(guān)[17]。通過免疫組化發(fā)現(xiàn)MMP-9、uPA在EMs患者異位、在位內(nèi)膜中高表達，在正常內(nèi)膜中弱表達或不表達[15]。因此，MMPs、uPA主要通過降解細胞基底膜及外基質(zhì)，為隨經(jīng)血逆流的腺上皮細胞、間質(zhì)細胞向?qū)m腔外移動、黏附、生長提供了有利的條件。

4　NF-κB通路調(diào)節(jié)OPN誘導uPA的表達及MMP-2的激活

OPN可通過許多信號轉(zhuǎn)錄通路來增強EMs患者在位內(nèi)膜腺上皮細胞的遷移和侵襲，但目前被普遍接受的是經(jīng)典的依賴 MAPK /PI 3-K酶的NF-κB通路[27]。PI 3-K是由具有催化作用的p110 (a,b,d) 亞基或p110g和具有調(diào)節(jié)作用的p85(a,b,p55g和p101)亞基組成，已證實其與細胞的遷移、侵襲相關(guān)[28]。在高度惡性的乳腺癌細胞中，其PI 3-K酶較低度惡性的乳腺癌細胞中活性更強。然而，PI 3-K酶抑制劑對白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)依賴的IkBa的降解、細胞核中NF-κB的集聚及NF-κB DNA的結(jié)合沒有任何影響。國外MAHABELESHWAR等[29]研究結(jié)果顯示：Syk是一個沒有受體的絡(luò)氨酸蛋白激酶，其通過抑制IkBa 與 PI 3-K酶的亞基p85 之間的相互作用而下調(diào)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，可以揭示出OPN依賴于PI 3-K酶的調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110誘導AKt磷酸化以及磷酸化的AKt結(jié)合IKKa/b(磷酸化的IKB)，進而激活I(lǐng)KK的活動，促使NF-κB從胞質(zhì)進入胞核。OPN也可以通過PI 3-K 酶直接誘導IkBa磷酸化或促使其降解,進而激活NF-κB通路。OPN也是一種轉(zhuǎn)移基因，通過與其受體整合素avβ3結(jié)合后，可誘導依賴于PI 3-K的NF-κB的激活。NF-κB家族是由同源性或異源性二聚體組成，包括:p65,p50,RelB及c-Rel等因子[30]。在靜息狀態(tài)下NF-κB存在于胞質(zhì)中，與其抑制劑IkB家族緊密地結(jié)合并受其控制，阻止NF-κB進入胞核激活轉(zhuǎn)錄信號。當機體內(nèi)外異常信號作用于細胞時，NF-κB與其抑制劑分離并快速進入胞核，啟動信號轉(zhuǎn)錄通路并調(diào)節(jié)眾多基因表達，包括細胞因子、生長因子、急性期應激蛋白、免疫受體及其他轉(zhuǎn)錄因子。已發(fā)現(xiàn)NF-κB在淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌組織中呈高表達，也表明其與許多致瘤基因的激活密切相關(guān)[31-33]。OPN與其受體結(jié)合后，通過誘導NF-κB的活動增強依賴于NF-κB通路的uPA/MMPs表達(uPA/MMPs的催化區(qū)域中均有NF-κB的結(jié)合序列)，促進細胞外基質(zhì)、基底膜的降解及細胞的增生，抑制細胞凋亡，進而誘導眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，如惡性腫瘤、EMs[34]。已經(jīng)證實在黑色素瘤細胞、乳腺癌細胞中，OPN通過促進NF-κB p65從胞質(zhì)進入胞核及與NF-κB DNA的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄活性，促進uPA/MMP-2的激活并增強了細胞的遷移、侵襲性[35-36]。OPN誘導NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性可以被ASOPN(整合素avβ3抗體，主要起作用的是p85亞基)阻止,以及依賴于NF-κB通路的uPA/MMPs分泌也可被ASOPN抑制,從而減弱細胞的遷移、侵襲能力[37]。以上研究結(jié)果均明確地揭示OPN通過與其受體avβ3結(jié)合后激活依賴于NF-κB的PI 3-K /AKt酶，進而導致各種疾病的發(fā)生。

5　結(jié)語

EMs對女性健康的危害較大，且發(fā)病機制不明確,臨床治療主要以創(chuàng)傷性手術(shù)為主[38-40]。EMs手術(shù)尚無法清除患者體內(nèi)的所有病灶,術(shù)后復發(fā)不可避免，且術(shù)后腹痛癥狀改善不明顯，因此手術(shù)結(jié)合術(shù)后用藥抑制殘余病灶、推遲EMs復發(fā)一直是臨床治療的常用方法[41-42]。目前，以抗黏附、抗侵襲、抗血管生成作為EMs治療靶點或可成為臨床研究的新方向，本文從細胞信號通路的角度出發(fā)，闡明導致EMs的可能通路及誘導其發(fā)生的關(guān)鍵因子，為EMs的藥物治療提供一種新的想法及思路。但是本文對OPN如何通過NF-κB 通路而促進MMPs及uPAs的分泌、加快細胞外基質(zhì)降解，誘導EMs發(fā)病的機制尚不清楚，有待本課題組接下來通過對EMs患者在位內(nèi)膜腺上皮的培養(yǎng)并進行相應地基因沉默及質(zhì)粒導入后，再次檢測OPN、NF-κB等因子表達的變化，進一步分析其作用機制。

6　展望

EMs目前被臨床醫(yī)生稱為良性癌癥，即雖在病理上是良性的，但卻有著類似惡性腫瘤的眾多生物學行為，近幾年，該病的治療方案局限，患者癥狀緩解不明顯，嚴重危害育齡期女性的健康，是臨床婦科大夫亟待解決的難題之一，本文通過對OPN、NF-κB及uPA等因子及各因子之間的信號通路進行闡述，結(jié)合后續(xù)的細胞水平的基因沉默及質(zhì)粒干預，揭示了這些因子是誘導EMs發(fā)生的關(guān)鍵因子，為EMs的靶向藥物治療提供一種新的思路。

作者貢獻：白治苗、李望舒進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；姚衛(wèi)衛(wèi)、楊眉進行相關(guān)的文獻查閱；盧玉鳳對查閱的文獻進行翻譯、分析，并提供可靠的數(shù)據(jù)；哈春芳進行質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Effects of Osteopontin in Mediating Cell Migration and Promoting the Expression of Matrix Metalloproteinases and Urokinase-type Plasmase Activator Through Nuclear Transcription Factor κB Pathway on Endometriosis

BAIZhi-miao,YAOWei-wei,LIWang-shu,LUYu-feng,YANGMei,HAChun-fang.

DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondHospitalofYulin；NingxiaMedicalUniversity，Yinchuan750004,Yulin719000,China

HAChun-fang，DepartmentofGynecology,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity;KeyLaboratoryofFertilityPreservationandMaintenanceoftheMinistryofEducation,Yinchuan750004,China;E-mail:hachunfang@163.com

Osteopontin (OPN) is the acid glycoprotein that extracted from the bone cells,and it plays an important role in cell adhesion,invasion,anti-apoptosis and angiogenesis promotion.It presents high expression in gastric cancer,liver cancer,ovarian cancer and thyroid cancer,but weak or low expression in normal human bodies.Endometriosis (EMs) is pathologically a benign disease,but it has biological behaviors that similar to tumor,such as invasion,planting and distant metastasis,moreover it has limited treatment schedules.OPN may mediate the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and urokinase-type plasmase activator (uPA) through nuclear transcription factor κB (NF-κB) pathway,and then induce the occurrence and development of EMs.Therefore,the paper reviews the above process and summarizes its biological characteristics and the role of each factor in EMs pathogenesis,aiming to provide a new idea for targeted drug therapy of EMs.

Endometriosis;Osteopontin;Matrix metalloproteinases;Literature review (topic)

國家自然科學基金資助項目(81160078)

719000，陜西省榆林市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科(白治苗)；寧夏醫(yī)科大學(白治苗，姚衛(wèi)衛(wèi)，李望舒，盧玉鳳，楊眉)；湖北省襄陽市中心醫(yī)院 湖北文理學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(楊眉)；寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科，生育力保持重點實驗室(哈春芳)

哈春芳，750004寧夏銀川市，寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科，生育力保持重點實驗室；E-mail：hachunfang123@163.com

R 711.71

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.012

2016-03-15；

2016-07-09)