中樞神經(jīng)系統(tǒng)鉀通道及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

馬柳一　尹玉潔　劉　煥　張軍芳　賈振華

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北　石家莊　050017)

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中樞神經(jīng)系統(tǒng)鉀通道及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

馬柳一1尹玉潔1劉煥1張軍芳1賈振華2

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017)

〔關(guān)鍵詞〕鉀通道；慢性心衰；癲癇；帕金森

離子通道是鑲嵌在細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)分子，它具有選擇性、通透性和門控性等重要特征。鉀離子通道是細(xì)胞膜上類型較多且分布較廣的一類離子通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在多種亞型的鉀通道〔1〕，與神經(jīng)細(xì)胞的自律性、神經(jīng)沖動發(fā)放的頻率有關(guān)，參與穩(wěn)定靜息電位，影響復(fù)極化及動作電位幅度、頻率和突觸傳遞等過程，其活性的調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)中樞鉀離子通道與慢性心衰、癲癇、帕金森等疾病有關(guān)，并提出了“離子通道疾病”這一概念。本文就中樞鉀通道的分類及其相關(guān)疾病進(jìn)行簡要綜述。

1鉀通道的亞型及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布大量的鉀離子通道，其活性與神經(jīng)系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。根據(jù)氨基酸序列推斷，鉀通道大致分為三大類〔2〕：①6次跨膜單孔道的電壓依賴性鉀通道；②2次跨膜單孔道的內(nèi)向整流性鉀通道；③4次跨膜雙孔鉀通道(K2P)。

1.1電壓門控鉀通道電壓門控鉀通道是六跨膜結(jié)構(gòu)單孔道，經(jīng)過6次穿膜，在S5和S6之間夾一個(gè)相當(dāng)于鈉通道P段的H5段，每個(gè)通道擁有四個(gè)如此重復(fù)的成分。主要包括延遲整流鉀通道、瞬間外向鉀通道和鈣激活鉀通道。延遲整流鉀通道是一類激活和失活都比較緩慢的鉀通道，延遲鉀通道亞型有Kv2.1，Kv3.1，Kv3.2等，研究發(fā)現(xiàn)Kv2.1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮層和海馬神經(jīng)元延遲整流鉀電流的重要組成部分〔3〕，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延遲整流鉀通道在神經(jīng)元興奮性調(diào)控方面發(fā)揮重要作用〔4〕。瞬間外向鉀通道又稱A型鉀通道，介導(dǎo)動作電位復(fù)極化早期外向鉀電流，具有失活特性，參與調(diào)控動作電位的形態(tài)、頻率及遞質(zhì)釋放等，其產(chǎn)生的電流稱IA電流，這種鉀通道廣泛分布在許多類型的神經(jīng)元。表達(dá)IA的鉀通道主要包括Kv1.4，Kv3.4，Kv4.1，Kv4.2和 Kv4.3等。研究發(fā)現(xiàn)，中樞海馬神經(jīng)元分布大量的A型鉀通道，而Kv4家族成員是海馬神經(jīng)元產(chǎn)生IA電流的最主要成員〔5〕；下丘腦室旁核(PVN)和延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)也分布著由Kv1.4或Kv4.3通道介導(dǎo)的IA電流，在調(diào)控中樞神經(jīng)元活性及交感神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮重要的作用〔6〕。鈣激活鉀通道介導(dǎo)動作電位之后的超極化電位，參與動作電位的維持和調(diào)節(jié)峰電位的發(fā)放頻率，包括大電導(dǎo)鈣激活加通道(BKca)、中電導(dǎo)鈣激活加通道(IKca)和小電導(dǎo)鈣激活加通道(SKca)。鈣激活鉀通道廣泛分布在大腦皮層、海馬、丘腦和小腦等部位，調(diào)控著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性〔7〕。近期的研究顯示，中樞部位的BKca廣泛表達(dá)于腦中并參與神經(jīng)元遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)〔8〕。

1.2內(nèi)向整流性鉀通道內(nèi)向整流鉀通道是介導(dǎo)內(nèi)向整流鉀電流的一類鉀通道，該通道超級化時(shí)激活，能延長去極化、參與動作電位的維持以及復(fù)極化的過程。生理情況下，當(dāng)細(xì)胞外鉀離子濃度升高時(shí)，內(nèi)向整流鉀通道開放導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流，緩沖了細(xì)胞外過度的鉀負(fù)荷；病理情況下，這種平衡作用失衡，造成局部神經(jīng)元異常興奮放電，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。內(nèi)向整流鉀通道廣泛分布在高等脊椎動物的神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞以及一些卵母細(xì)胞中。ATP敏感性鉀通道(KATP)屬于內(nèi)向整流性鉀通道家族，是一類細(xì)胞內(nèi)受ATP濃度調(diào)節(jié)的通道。KATP在中樞皮層、海馬、下丘腦和神經(jīng)基底節(jié)等不同功能區(qū)域均有表達(dá)，且表達(dá)具有多樣性，在神經(jīng)元功能調(diào)節(jié)方面具有重要的作用〔9〕。

1.3K2PK2P編碼細(xì)胞的背景鉀電流，是由4次跨膜結(jié)構(gòu)域形成的兩個(gè)前后排列的孔區(qū)，是靜息電位形成的主要通道，包括TWIK1、TWIK2、TREK、TASK、TASK2、TRAAK等亞型。K2P通道廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并參與神經(jīng)元興奮性的控制〔10〕。Mathie等〔11〕研究顯示K2P通道與腦卒中、抑郁癥和癲癇等有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中扮演重要角色。

2中樞鉀通道與其相關(guān)疾病

離子通道疾病是指離子通道的數(shù)目或結(jié)構(gòu)及功能的異常所引起的疾病，表現(xiàn)為編碼離子通道亞單位的基因表達(dá)異?；虬l(fā)生突變，或針對離子通道的病理性內(nèi)源性物質(zhì)堆積引起的離子通道功能的減弱或增強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂引起疾病的發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鉀離子通道參與了許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如慢性心力衰竭、癲癇、帕金森病(PD)以及腦缺血等。

2.1中樞鉀通道與慢性心衰慢性心力衰竭是心臟泵血功能障礙與代償性激活的神經(jīng)體液因子相互作用為特征的臨床綜合征，是高血壓、冠心病等許多心血管疾病的終末階段。交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活是慢性心力衰竭的重要病理特征，過度的交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)對心臟本身和心功能均產(chǎn)生不利影響，這是慢性心力衰竭心功能惡化的主要原因，而交感神經(jīng)激活的中樞機(jī)制成為近期研究的熱點(diǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的心血管活動調(diào)節(jié)中樞有PVN、RVLM和孤束核(NTS)等，各核團(tuán)之間存在著緊密聯(lián)系。慢性心衰時(shí)中樞神經(jīng)元放電活性升高，交感神經(jīng)活性明顯增強(qiáng)〔12〕，而鉀通道是神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位、膜電位和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的主要通道，在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元興奮性方面發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)中樞區(qū)域廣泛分布A通道，其中Kv4.2和Kv4.3是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的主要亞基成分〔13〕。IA電流是動作電位復(fù)極化早期外向電流的主要成分，Sonner等〔6〕發(fā)現(xiàn)PVN-RVLM神經(jīng)元分布有IA電流，通過影響PVN-RVLM神經(jīng)元的動作電位的波形和峰電位的形成，控制著交感輸出。而心衰模型大鼠RVLM區(qū)域存在鉀通道Kv4.3 mRNA表達(dá)下調(diào)，膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)RVLM區(qū)域神經(jīng)元興奮性升高，當(dāng)給予非特異性鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶時(shí)引起劑量依賴性的外周交感神經(jīng)放電增強(qiáng)〔14〕，由此可見瞬間外向鉀通道與神經(jīng)元放電有著密切的關(guān)系，當(dāng)慢性心衰發(fā)生時(shí)，交感中樞部位存在離子通道重構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)元放電活性增強(qiáng)，加重了心衰的進(jìn)展。鈣依賴性鉀通道在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元興奮性方面同樣發(fā)揮重要作用。在腦組織、外周神經(jīng)系統(tǒng)和心肌組織中具有高度的鉀離子選擇性、鈣離子敏感性的SKca，可引起神經(jīng)元的后超極化，對神經(jīng)的興奮模式和興奮節(jié)律起重要調(diào)控作用。研究表明SKca通道的過表達(dá)會引起后超級化電流明顯增強(qiáng)，在體實(shí)驗(yàn)證明在正常大鼠中阻斷PVN部位SKca后，腎交感神經(jīng)及動脈血壓升高，而體外實(shí)驗(yàn)阻斷PVN內(nèi)SKca通道時(shí)，中樞神經(jīng)興奮性明顯增高，細(xì)胞膜的興奮性隨之升高〔15〕，這表明SKca通道與交感神經(jīng)活性調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。當(dāng)給慢性心衰大鼠PVN部位構(gòu)建SKca重組腺病毒穿梭載體使SKca過表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性明顯降低，心功能與對照組比較明顯好轉(zhuǎn)〔16〕，由此推測慢性心衰時(shí)SKca通道發(fā)生重構(gòu)，mRNA及蛋白表達(dá)減少，自主神經(jīng)中樞神經(jīng)元放電及興奮性增加，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)沖動由中樞向外周組織的發(fā)放的增加，加重心衰的發(fā)生。SKca通道表達(dá)增加，則PVN神經(jīng)元自主性放電及興奮性降低，可能改善心衰的進(jìn)展。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控SKca通道功能的機(jī)制尚不清楚。SKca通道是孔道形成α亞單位和鈣調(diào)素(CaM)組裝而成的復(fù)合物，通過熒光測試發(fā)現(xiàn)CaM和Ca2+結(jié)合到α亞單位復(fù)合物上后，α亞單位的構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致通道的激活。酪蛋白激酶(CK2)是高度保守的第二信使非依賴性絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛分布于真核細(xì)胞的胞質(zhì)及胞核中，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。近期的研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠中樞CK2活性增加，促進(jìn)了CaM的的磷酸化，從而降低了SKca通道介導(dǎo)的交感神經(jīng)元抑制作用，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)元興奮性升高，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)〔17〕，這表明CK2通過SKca通道參與了神經(jīng)元的興奮性的調(diào)節(jié)。瞬時(shí)感受器電位香草素受體亞家族Ⅳ型(TRPV4)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，TRPV4受體自發(fā)現(xiàn)以來，因其可被低滲、機(jī)械、花生四烯酸及其代謝物等多種刺激激活而越來越受到人們關(guān)注。Feetham等〔18〕發(fā)現(xiàn)，在心血管中樞部位介導(dǎo)滲透感應(yīng)的TRPV4和SKca通道耦合，降低了動作電位的發(fā)放頻率，這些研究為慢性心衰的治療提供了一種新的藥理學(xué)作用靶標(biāo)。此外，中樞部位的內(nèi)向整流鉀通道〔19〕、K2P〔11〕等同樣控制著神經(jīng)元活性，對交感神經(jīng)活性的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。隨著對鉀通道的分子生物學(xué)及電生理特征的不斷深入研究，它們極可能成為未來治愈慢性心衰的潛在靶點(diǎn)。

2.2中樞鉀通道與癲癇癲癇是由于腦病變和放電起源部位不同而引起的神經(jīng)科常見的慢性疾病，其發(fā)作表現(xiàn)為運(yùn)動、感覺、精神和自主神經(jīng)等功能異常。癲癇的發(fā)病機(jī)制包括很多種，近些年來研究發(fā)現(xiàn)部分癲癇是由于鉀離子通道基因突變導(dǎo)致膜蛋白不正常而引起神經(jīng)興奮性升高引發(fā)的。

最早發(fā)現(xiàn)的與癲癇發(fā)作有關(guān)的鉀通道基因是編碼Kv1.1的鉀離子通道蛋白基因，該基因的突變會使出生3 w的小鼠出現(xiàn)癲癇的發(fā)作。隨后發(fā)現(xiàn)多種鉀通道亞型參與癲癇的發(fā)作。A型鉀通道持續(xù)失活時(shí)，動作電位時(shí)程延長增加了鈣離子內(nèi)流，觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放并介導(dǎo)興奮性突觸后電位，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇患者的中樞觀察到了Kv4.2介導(dǎo)的IA電流的下調(diào)，神經(jīng)元放電活性增強(qiáng)〔20〕。內(nèi)向整流鉀通道亞型Kir4.1廣泛表達(dá)中樞膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)用毛果蕓香堿誘發(fā)癲癇模型發(fā)作時(shí)細(xì)胞外鉀濃度發(fā)生變化，神經(jīng)細(xì)胞的興奮性升高，細(xì)胞外鉀濃度的變化可以急劇增加癲癇樣活動的發(fā)生，此時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞中Kir4.1濃度升高，導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流，緩沖了細(xì)胞外過度的鉀負(fù)荷，抑制了癲癇的發(fā)作〔21〕；而G蛋白耦聯(lián)內(nèi)向整流鉀通道基因發(fā)生突變時(shí)，鉀電導(dǎo)降低，神經(jīng)元離子失衡導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自發(fā)性癲癇〔22〕。TREK-1是目前研究廣泛的背景鉀通道，研究發(fā)現(xiàn)尾狀核和硬膜的谷氨酸能神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)背景鉀通道，而脊髓、海馬、下丘腦、中腦中縫背核的神經(jīng)元及背根節(jié)感覺神經(jīng)元中也有表達(dá)。TREK-1在海馬和大腦皮層的谷氨酸能中間神經(jīng)元高水平表達(dá)，這些神經(jīng)元抑制椎體細(xì)胞活性，提示TREK-1通道可能參與了癲癇發(fā)作的控制〔23〕。最新的研究表明，TREK通道在某種程度上調(diào)控海馬谷氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)元的抑制作用，結(jié)合前人的研究表明TREK-1在癲癇的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用〔24〕。近年來人們發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)功能障礙疾病存在離子通道自身抗體，其中鉀通道自身抗體最先引起人們注意。在癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了高滴度的抗鉀通道抗，可見鉀通道抗體與癲癇發(fā)病機(jī)制具有一定的相關(guān)性〔25〕，但其是否為癲癇的始動病因或是主要原因仍須進(jìn)一步研究。

2.3中樞鉀通道與PDPD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，由于中腦部位的“黑質(zhì)”細(xì)胞發(fā)生病理性改變后，多巴胺的合成減少而乙酰膽堿的興奮性相對增強(qiáng)導(dǎo)致的震顫麻痹，其病理特征是多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失和徠紋小體(Lewy小體)的出現(xiàn)。PD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但與年齡老化、環(huán)境因素、基因突變和家族遺傳等有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，鉀離子通道參與了PD的發(fā)病過程。KATP廣泛分布包括腦在內(nèi)的多種組織細(xì)胞中，由Kir6.1和Kir6.2兩種異構(gòu)體組成。其中中腦多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)Kir6.2亞基，而膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)Kir6.1亞型。PD模型中，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元KATP通道表達(dá)增加〔26〕；而Kir6.2敲除的小鼠研究證實(shí)，KATP通道的功能狀態(tài)選擇性地決定黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的存活和死亡〔27〕。近些年來一些實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為PD的發(fā)生發(fā)展有免疫機(jī)制或炎癥反應(yīng)參與。中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，釋放一些毒性物質(zhì)促使多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性改變。Hu等〔28〕發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Kir6.1通道可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對興奮性氨基酸的再攝取能力，從而減輕多巴胺能神經(jīng)元興奮性損傷；但在魚藤酮誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)KATP通道對致炎因子有調(diào)節(jié)作用，該通道的激活能改善PD的異常行為，還能降低黑質(zhì)和紋狀體中一氧化氮合酶的活性及mRNA的水平，減少腫瘤壞死因子(TNF-α)的產(chǎn)生，這說明KATP對多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用〔29〕?；谏鲜鲅芯浚琒un等〔30〕提出 KATP 通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)-膠質(zhì)-血管單元功能的重要生物學(xué)靶點(diǎn)，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的Kir6.1通道與神經(jīng)元的 Kir6.2 通道共同調(diào)節(jié)神經(jīng)-膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)-血管單元的功能，是針對PD等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)治療和藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。

此外，電壓依賴性鉀通道KV1家族通過控制多巴胺D2受體的活性來調(diào)控多巴胺的釋放〔30〕；而SKCa通道能調(diào)節(jié)突觸可塑性和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)傳遞，在PD發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮重要作用〔31〕。綜述所述，鉀通道在PD的調(diào)控中具有重要的地位，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)鉀通道的活性將是一個(gè)治療PD的有效策略。

2.4中樞鉀通道及其他神經(jīng)性相關(guān)疾病腦缺血是一種致殘和致死的重要疾病，中樞鉀通道的功能狀態(tài)與腦缺血關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動脈閉塞時(shí)皮質(zhì)和海馬區(qū)域的瞬時(shí)外向鉀通道Kv1.4和Kv4.2通道m(xù)RNA水平不同程度升高，這對腦缺血損傷后神經(jīng)元興奮性的改變提供了重要的分子基礎(chǔ)〔32〕。Xu等〔33〕發(fā)現(xiàn)，K2P亞單位TREK1的mRNA含量在腦缺血3 h/3 d的海馬及皮質(zhì)區(qū)域均明顯升高，表明TREK類通道與急慢性腦缺血關(guān)系密切。研究表明，KATP在缺血鬧灌注損傷中發(fā)揮重要的保護(hù)作用，增加Kir6.1的表達(dá)可能成為腦缺血性疾病的新的治療方法〔34〕。

神經(jīng)病理性頭疼是一種由感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病造成的慢性疼痛。鉀離子通道在神經(jīng)動作電位產(chǎn)生和痛覺傳導(dǎo)的過程中發(fā)揮重要作用。Cao等〔35〕發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)損傷引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平增高降低了脊髓背根節(jié)中感覺神經(jīng)元BKca的活動。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了BKca通道在導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的異位放電機(jī)制和中樞可塑性改變機(jī)制中產(chǎn)生重要作用，可作為治療神經(jīng)病理性疼痛的一個(gè)新靶點(diǎn)。神經(jīng)損傷可以誘發(fā)脊髓中星形膠質(zhì)細(xì)胞KATP下調(diào)，導(dǎo)致其縫隙連接蛋白功能中斷，從而誘發(fā)神經(jīng)性疼痛。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞KATP通道開放可以調(diào)節(jié)縫隙連接功能，降低神經(jīng)性疼痛〔36〕。

3總結(jié)

由于鉀通道的多樣性及復(fù)雜性，使得對鉀通道的結(jié)構(gòu)和功能上的認(rèn)識存在一定的局限性，尚有一些問題有待于深入的探討。目前亟待解決的是全面深入地從細(xì)胞和分子水平分析通道基因在各種生理、病理狀態(tài)下功能表達(dá)的改變，進(jìn)而揭示不同鉀通道亞型與神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病發(fā)病的關(guān)系?？傊?，全面分析人類通道基因的各異和對行為功能的影響，將進(jìn)一步加深我們對神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的了解。

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〔2015-09-22修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號〕R322.81

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1514-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.111

通訊作者：賈振華(1975-)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273978)；國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(No.2012CB518606)

1河北以嶺醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)

2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院心血管科(國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科)

第一作者：馬柳一(1987-)，女，在讀碩士，主要從事慢性心衰的中樞發(fā)病機(jī)制研究。