多巴胺在運動改善帕金森病學(xué)習(xí)記憶障礙中的調(diào)節(jié)作用

王　曼　劉曉莉

(北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院，北京　100875)

多巴胺在運動改善帕金森病學(xué)習(xí)記憶障礙中的調(diào)節(jié)作用

王曼劉曉莉

(北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院，北京100875)

〔關(guān)鍵詞〕運動；帕金森??；多巴胺；學(xué)習(xí)記憶

帕金森病(PD)是以黑質(zhì)-紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失為主要特征的一種中老年神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括運動障礙、認知障礙和情緒障礙等〔1〕，其中學(xué)習(xí)記憶障礙是認知障礙的重要表現(xiàn)之一。證據(jù)表明，PD患者與動物模型的中腦DA含量漸進性喪失將影響著諸如海馬區(qū)等與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的中腦邊緣結(jié)構(gòu)〔2〕，從而誘導(dǎo)PD學(xué)習(xí)記憶障礙的發(fā)生。近年來流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，運動對PD的學(xué)習(xí)記憶障礙具有改善作用，其作用機制可能與運動對DA能神經(jīng)元的保護作用有關(guān)。本文擬從DA的角度闡述運動對PD學(xué)習(xí)記憶功能改善作用的可能機制。

1DA與學(xué)習(xí)記憶

1.1腦內(nèi)DA及其受體的分布DA是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與認知、學(xué)習(xí)記憶、獎賞和運動等過程的神經(jīng)調(diào)節(jié)，DA的代謝失常與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。腦內(nèi)的DA主要分布于中腦的黑質(zhì)致密區(qū)(SNc)和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)，合成DA的腦區(qū)纖維投射構(gòu)成4條通路：(1)中腦皮質(zhì)束；(2)中腦邊緣系統(tǒng)束；(3)黑質(zhì)-紋狀體束；(4)結(jié)節(jié)漏斗束。普遍認為，中腦皮質(zhì)束和中腦邊緣系統(tǒng)束在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮作用〔3〕。由VTA區(qū)DA能神經(jīng)元合成的DA沿中腦皮質(zhì)束或中腦邊緣系統(tǒng)束輸送到前額葉皮層、海馬、伏隔核、腹側(cè)紋狀體等部位并儲存在神經(jīng)末梢的囊泡中，當(dāng)神經(jīng)沖動傳來時，囊泡與突觸前膜融合，以胞吐形式將DA釋放入突觸間隙，并與突觸后膜上DA受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。 DA受體分為D1樣和D2樣受體，D1樣受體包括D1和D5受體；D2樣受體包括D2、D3和D4受體。D1和D5受體共同表達于前額葉皮層、海馬和齒狀回的錐體細胞，參與學(xué)習(xí)記憶突觸可塑性的調(diào)節(jié)過程。

1.2腦內(nèi)DA的轉(zhuǎn)運代謝DA轉(zhuǎn)運體(DAT)是一種特異性分布于DA能神經(jīng)元表面的跨膜蛋白，屬于Na+/Cl-離子依賴型膜轉(zhuǎn)運體基因家族，主要負責(zé)攝取DA進入突觸末梢，控制胞外的DA濃度，保持胞內(nèi)DA的穩(wěn)態(tài)和DA神經(jīng)通路的傳遞。囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(VMAT)是一種依賴H+-ATP酶進行主動轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)，位于胞質(zhì)內(nèi)的囊泡膜上。VMAT存在兩種同源異構(gòu)體：VMAT1和VMAT2。VMAT1主要存在于外周器官的內(nèi)分泌和旁分泌細胞；VMAT2主要存在于中樞DA能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能等神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用包括轉(zhuǎn)運遞質(zhì)，參與可調(diào)節(jié)性釋放和隱匿毒性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，用于制備PD模型的神經(jīng)毒素6-羥基多多胺(6-OHDA)和MPTP的代謝物MPP+是通過DAT進入胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用，造成DA神經(jīng)元的死亡。因此，DAT功能的檢查可作為PD早期甚至亞臨床診斷的指標(biāo)。VMAT2與MPP+有較強的親和力，可影響DA在突觸囊泡的儲存，誘發(fā)DA的自由氧化，生成活性氧損傷神經(jīng)元。突變型a-synuclein與PD的發(fā)病有關(guān)，也是通過與DAT和VMAT2相互作用，導(dǎo)致DA在胞內(nèi)聚集。有學(xué)者提出，DAT與VMAT2的比值有助于預(yù)測某個腦區(qū)對毒素的易感程度，并且比DAT水平更能準確反映DA能神經(jīng)元對毒素的敏感性。

1.3DA對學(xué)習(xí)記憶功能的調(diào)節(jié)作用學(xué)習(xí)是指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程，記憶是指獲得的信息或經(jīng)驗在腦內(nèi)貯存和提取(再現(xiàn))的神經(jīng)活動過程，二者密切相關(guān)。近年來，DA與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系已逐漸受到各界學(xué)者的關(guān)注，并已證實腦內(nèi)DA的分泌水平與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)，主要參與新的長期記憶和習(xí)慣的形成。Coulthard等〔4〕研究表明，DA具有促進記憶保持的作用，上下文的銜接記憶中也需要DA參與。阻斷DA能神經(jīng)元的突觸傳遞，能夠抑制條件性刺激引起的學(xué)習(xí)記憶過程的形成，表明DA在突觸水平的釋放是形成這類學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在操作性學(xué)習(xí)過程中，前額葉皮層、伏隔核、杏仁核等與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦區(qū)DA能神經(jīng)元的活動加強〔3〕。

D1受體在腦內(nèi)的多個區(qū)域參與記憶的儲存或檢索〔5〕。向海馬注射D1受體激動劑(SKF38393)能夠改善由東莨菪堿所致的記憶功能障礙〔6〕。相反，D1受體的表達水平降低，會導(dǎo)致大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力出現(xiàn)明顯下降〔7〕。長時程增強(LTP)作為突觸可塑性的理想模型一直被用于學(xué)習(xí)記憶突觸機制的研究之中。LTP 形成后，動物的學(xué)習(xí)能力增強；LTP 被阻斷后，動物的學(xué)習(xí)能力下降。D1受體對LTP的產(chǎn)生和維持也具有重要作用〔8〕。Tarantino等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，D2受體激動劑能夠改善工作記憶，D2受體拮抗劑能使工作記憶下降。在大鼠前額葉皮層和杏仁核注射D1/D5受體拮抗劑(SCH23390)，使大鼠學(xué)習(xí)記憶受損后，通過D2受體激動劑(quinpirole)干預(yù)，能有效改善短時記憶障礙，但對長時記憶障礙沒有影響〔5〕。

2PD的學(xué)習(xí)記憶障礙

2.1PD學(xué)習(xí)記憶障礙的具體表現(xiàn)

2.1.1記憶障礙工作記憶的降低是PD記憶損害的主要表現(xiàn)之一，工作記憶又可分為物體工作記憶、空間工作記憶和語言工作記憶。研究發(fā)現(xiàn)，PD早期即有視覺空間工作記憶損傷，這種損傷可成為PD早期診斷的標(biāo)準之一。隨著病情加重還可能出現(xiàn)視覺空間工作記憶與物體工作記憶共同損傷〔10〕。Lee等〔11〕研究認為，PD患者工作記憶的減退主要與腦儲存容量減少和排除無關(guān)信息的能力減弱等因素有關(guān)。

早期研究認為PD患者的長時記憶未受太大影響，但近年來的一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者只能保持對事件內(nèi)容的記憶，卻不能區(qū)分事件發(fā)生時間的先后順序。由于PD患者皮質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)受損，諸如打高爾夫，騎自行車或開車等運動或與動作形成有關(guān)的程序性記憶都會出現(xiàn)選擇性損害〔12〕。用水迷宮測試(MWM)觀察到PD大鼠存在空間參考記憶障礙，并發(fā)現(xiàn)早期PD大鼠空間參考記憶雖有損害，但仍能順利找到MWM平臺〔13〕，表明空間參考記憶在PD早期損害并不明顯。此外，PD患者的編碼和提取能力均要低于健康人群〔14〕。

2.1.2學(xué)習(xí)障礙PD患者在增量學(xué)習(xí)、類別學(xué)習(xí)和運動技能學(xué)習(xí)等方面均存在障礙，這些障礙的表現(xiàn)與病情的輕重、損傷的部位、是否服藥等因素相關(guān)。增量學(xué)習(xí)是指一個學(xué)習(xí)系統(tǒng)能不斷地從來自環(huán)境的新樣本中學(xué)習(xí)到新的知識，并能保留大部分以前已經(jīng)學(xué)習(xí)到的知識，包括對獎賞的期待和處理、錯誤糾正反饋等。PD患者在獎賞的期待和處理方面存在下降現(xiàn)象〔15〕。類別學(xué)習(xí)是常用的神經(jīng)心理學(xué)評估方法，也被作為有效預(yù)測PD患者學(xué)習(xí)記憶障礙的一種手段。研究者對19名PD患者進行分類測驗后發(fā)現(xiàn)，在PD早期就存在類別學(xué)習(xí)障礙；陳曉霞等〔16〕研究結(jié)果顯示，服用藥物治療的PD患者存在基于反饋的分類任務(wù)的能力減退，未使用藥物或停藥的PD患者存在基于獎勵反饋的分類任務(wù)的減退。此外，在基于反饋-刺激反應(yīng)的學(xué)習(xí)中PD也存在一定程度的損害〔17〕。有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者分類學(xué)習(xí)障礙與神經(jīng)化學(xué)的改變具有一致性〔18〕。

2.2DA與PD的學(xué)習(xí)記憶障礙黑質(zhì)-紋狀體通路和VTA區(qū)的DA能神經(jīng)元變性缺失使PD患者和PD動物模型的學(xué)習(xí)記憶功能明顯減弱。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者新異物體識別能力存在障礙，并且這種能力主要依賴于DA〔19〕。Costa等〔20〕證明L-DOPA治療對6-OHDA模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能有明顯改善作用；與之相反，在腦內(nèi)給予DA受體拮抗劑將完全阻止L-DOPA對6-OHDA模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的改善作用。行為學(xué)研究顯示，L-DOPA能夠改善PD患者的學(xué)習(xí)記憶功能，但是長期服用對運動功能會產(chǎn)生嚴重的副作用〔21〕。

D1受體也參與了DA對PD學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)過程。D1受體激動劑(pergolide)對PD患者的工作記憶具有改善作用〔22〕。工作記憶所依賴的活動網(wǎng)絡(luò)主要為前額葉皮層，由此推測，PD患者工作記憶的改善可能與前額葉皮層DA濃度升高有關(guān)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)D2受體激動劑(pramipexole)可降低6-OHDA引起的海馬齒狀回損害〔23〕，并改善PD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，這與L-DOPA治療的效果一致。

2.3DA對PD動物模型LTP的影響PD海馬存在明顯受損，主要表現(xiàn)為海馬體積減少和海馬萎縮。Bonito-Oliva等〔24〕對6-OHDA模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能及海馬突觸可塑性進行檢測后發(fā)現(xiàn)，海馬DA減少會損害長時記憶，并伴隨著齒狀回LTP的異常。L-DOPA能通過D1/D5受體恢復(fù)海馬突觸可塑性并改善PD動物學(xué)習(xí)記憶功能〔20〕，說明海馬內(nèi)源性DA減少與PD動物海馬LTP降低有關(guān)，且LTP誘導(dǎo)需要D1/D5受體的參與。家族性PD患者學(xué)習(xí)記憶障礙的產(chǎn)生與黑質(zhì)-紋狀體通路DA減少〔25〕，殘存的神經(jīng)細胞內(nèi)路易小體(Lewbody)形成有關(guān)。a-synuclein是Lewbody的主要成分，研究發(fā)現(xiàn)a-synuclein轉(zhuǎn)基因鼠LTP也存在下降現(xiàn)象〔26〕。

3PD學(xué)習(xí)記憶的運動干預(yù)及可能機制

3.1運動對PD學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用流行病學(xué)調(diào)查顯示，經(jīng)常參與體育運動或體力勞動可降低或延緩PD發(fā)病風(fēng)險。臨床研究表明，運動干預(yù)對PD學(xué)習(xí)記憶障礙的改善及病程的延緩具有一定的幫助〔27，28〕，且體質(zhì)好的PD患者學(xué)習(xí)記憶能力優(yōu)于體質(zhì)差的PD患者。Schalow等〔29〕研究證實，運動療法對PD患者的短時記憶障礙具有改善作用，能夠有效提高PD患者的工作記憶和言語流暢性〔2〕。較長時間的有氧運動對PD患者學(xué)習(xí)記憶的改善作用效果最佳，如騎自行車、跑步機練習(xí)或節(jié)奏強烈的舞蹈(探戈)等。

動物實驗證據(jù)表明，自愿與強迫的轉(zhuǎn)輪運動均可改善PD模型動物的學(xué)習(xí)記憶障礙〔29〕。在6-OHDA與MPTP建模后對小鼠進行強迫跑臺訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)由神經(jīng)毒素誘發(fā)的空間記憶和目標(biāo)識別障礙在訓(xùn)練后均得到了有效扭轉(zhuǎn)；如果將PD小鼠的后肢固定，其學(xué)習(xí)記憶能力與對照組相比將會出現(xiàn)明顯降低〔30〕。還有研究發(fā)現(xiàn)，大強度跑臺運動更有利于改善PD模型動物紋狀體DA能神經(jīng)元的損傷〔31〕。此外，游泳運動也能夠有效提高PD模型動物學(xué)習(xí)記憶功能，其機制與DA神經(jīng)遞質(zhì)的水平改變有關(guān)〔32〕。

3.2運動通過對DA的調(diào)節(jié)改善PD學(xué)習(xí)記憶障礙的可能機制大多數(shù)研究表明，運動有效抑制中腦DA能神經(jīng)元的丟失可能是改善PD學(xué)習(xí)記憶功能的重要生物學(xué)基礎(chǔ)〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)，運動可使PD大鼠腦內(nèi)DA合成和分解增加，提高其在體內(nèi)的更新率；且DA含量的增加可能與運動強度有關(guān)。DAT參與DA能神經(jīng)元對MPTP攝取的調(diào)節(jié)，運動可下調(diào)DAT的表達，延長DA在突觸后膜的作用時間，從而改善PD的學(xué)習(xí)記憶功能。膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)是中腦DA能神經(jīng)特異性營養(yǎng)因子，運動能夠增強GDNF的表達，促進神經(jīng)可塑性及增加神經(jīng)元存活〔34〕。PD狀態(tài)下，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)的表達顯著降低，運動通過促進BDNF的釋放〔35〕，減輕神經(jīng)毒素對PD模型動物SNC部DA能神經(jīng)元侵害，起到神經(jīng)保護作用。運動還可以增強運動環(huán)路的突觸聯(lián)系，促進神經(jīng)可塑性的發(fā)生，并改善PD的行為表現(xiàn)。此外，運動介入的時間與記憶改善的效果也存在密切關(guān)系。

4小結(jié)與展望

PD的學(xué)習(xí)記憶障礙與DA能神經(jīng)元的漸進性缺失及DA受體對海馬突觸可塑性的調(diào)節(jié)功能減弱密切相關(guān)。長期適宜的運動對PD的學(xué)習(xí)記憶功能具有改善作用，其機制可能與運動有效調(diào)節(jié)與改善中腦DA能神經(jīng)元的合成、分解代謝有關(guān)。運動對PD學(xué)習(xí)記憶的改善作用是否也與海馬的突觸可塑性有關(guān)，DA及其受體是否參與了這一過程尚未見相關(guān)文獻報道。關(guān)注這一領(lǐng)域的研究將對闡釋運動防治PD學(xué)習(xí)記憶障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制提供新的證據(jù)。

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〔2015-06-25修回〕

(編輯滕欣航)

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(No.31340025)

通訊作者：劉曉莉(1958-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事體育保健與康復(fù)研究。

〔中圖分類號〕R741.02

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2542-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.110

第一作者：王曼(1990-)，女，在讀碩士，主要從事體育保健與運動營養(yǎng)研究。