神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

盧　藝　徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西　南昌　330006)

·綜述·

神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

盧藝徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕神經(jīng)環(huán)路；建立；調(diào)節(jié)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)環(huán)路是大腦中普遍存在的結(jié)構(gòu)，是構(gòu)成大腦神經(jīng)系統(tǒng)的基本單元，在腦信息傳遞和處理的過程中發(fā)揮著非常重要作用。腦內(nèi)各種不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過各種形式的復(fù)雜連接，在不同水平構(gòu)成神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其活動(dòng)形式多樣，具體包括串聯(lián)、并聯(lián)、前饋、反饋、正反饋及負(fù)反饋等。很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，部分疾病的發(fā)病機(jī)制及其發(fā)展與神經(jīng)環(huán)路的建立與調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系，從神經(jīng)環(huán)路水平對(duì)疾病進(jìn)行研究對(duì)于很多疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療具有重要作用。本文就神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系作一綜述。

1神經(jīng)環(huán)路的建立與調(diào)節(jié)

1.1神經(jīng)環(huán)路的建立神經(jīng)環(huán)路的建立依賴于精確的神經(jīng)元群之間的連接。神經(jīng)環(huán)路的建立包括軸突、樹突以及突觸三個(gè)方面，神經(jīng)環(huán)路可塑性亦涉及突觸可塑性、樹突可塑性、軸突可塑性以及神經(jīng)細(xì)胞自身可塑性等，其中突觸可塑性是核心。長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性一直被認(rèn)為和大腦的學(xué)習(xí)、記憶功能有密切關(guān)系。

1.2神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)

1.2.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體NMDA受體主要定位于突觸后致密區(qū)(PSD)，通過與由突觸腳手架蛋白和連接蛋白等大分子信號(hào)分子組成的復(fù)合體相連接，從而與激酶、磷酸酶、其他下游信號(hào)蛋白以及代謝性谷氨酸受體(mGluR)等結(jié)合，能計(jì)算和整合接收的大量信號(hào)，并依據(jù)刺激的方式做出相應(yīng)的反應(yīng)，使神經(jīng)環(huán)路突觸的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生相應(yīng)變化，即形成神經(jīng)環(huán)路的突觸可塑性，參與神經(jīng)環(huán)路突觸可塑性及遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)〔1〕。NMDA受體主要調(diào)節(jié)緩慢的興奮傳遞，它介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路突觸重構(gòu)由Ca2+內(nèi)流啟動(dòng)，對(duì)Ca2+具有高通透性。NMDA受體與谷氨酸結(jié)合，將突觸前電信號(hào)轉(zhuǎn)變成突觸后神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+信號(hào)，內(nèi)流Ca2+與結(jié)合在NMDA受體通道上的鈣調(diào)蛋白(CaM)相結(jié)合(Ca2+/CaM)，并與鈣調(diào)蛋白激酶(CaMK)Ⅱ形成復(fù)合物并使之激活。CaMKⅡ遷移到PSD與NR2B結(jié)合，導(dǎo)致受體通道的電導(dǎo)增加，增加神經(jīng)環(huán)路的傳導(dǎo)效率。另一方面，胞內(nèi)信號(hào)激酶的激活通過改變基因表達(dá)，影響生長(zhǎng)因子、骨架蛋白、黏附分子和其他參與突觸構(gòu)建的蛋白，可實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)環(huán)路突觸可塑性的調(diào)節(jié)。因而NMDA 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)環(huán)路突觸傳遞和突觸可塑性調(diào)節(jié)中起著重要作用〔1,2〕。

1.2.2α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體AMPA受體是介導(dǎo)哺乳動(dòng)物大腦中神經(jīng)環(huán)路快興奮性突觸傳遞的最主要的離子型mGluR，由四個(gè)不同基因GluR 1-4所編碼的高度同源的亞基所組成，這些亞基的C-末端結(jié)構(gòu)域?qū)ν挥|的通道門控、轉(zhuǎn)運(yùn)和穩(wěn)定性以及神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用〔3〕。AMPA受體的生命周期包括生物合成、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及突觸靶向性降解三個(gè)過程，其中跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)神經(jīng)環(huán)路的建立與調(diào)節(jié)意義更為重要。突觸間AMPA 受體的轉(zhuǎn)運(yùn)是高度動(dòng)態(tài)的，受與AMPA 受體相互作用的蛋白質(zhì)以及發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)梭基末端的各種翻譯后修飾所調(diào)節(jié)，是神經(jīng)環(huán)路突觸傳遞過程中與活性誘導(dǎo)改變相關(guān)聯(lián)的一種主要機(jī)制，與神經(jīng)環(huán)路突觸后膜的動(dòng)態(tài)表達(dá)以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)電位(LTP)、長(zhǎng)時(shí)程抑制電位(LTD)的誘發(fā)和維持有關(guān)，含不同亞基的AMPA受體在突觸間的遷入和遷出也與神經(jīng)環(huán)路突觸雙向可塑性相。有研究認(rèn)為AMPA 受體在β-淀粉樣蛋白作用下發(fā)生過度胞吞和裂解，導(dǎo)致AMPA 受體在突觸后膜缺失，可致神經(jīng)環(huán)路突觸損傷和功能障礙〔3〕。

1.2.3GABA在動(dòng)物體內(nèi)，GABA幾乎只存在于神經(jīng)組織中，為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。Pontes等〔4〕研究表明，GABA通過離子型A受體和代謝性B受體，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞、成神經(jīng)細(xì)胞形成正性刺激，從而對(duì)成年哺乳動(dòng)物的神經(jīng)通路的形成進(jìn)行調(diào)節(jié)。在神經(jīng)發(fā)生的早期GABA以一種自分泌或者旁分泌的方式作用于GABA受體，表現(xiàn)為興奮作用，這種興奮對(duì)成年動(dòng)物神經(jīng)環(huán)路建立中的神經(jīng)發(fā)生起重要調(diào)節(jié)作用，隨著神經(jīng)元的成熟，GABA的興奮作用逐漸被抑制作用取代〔5〕。

1.2.4Rho GTP激酶與Rho酶在哺乳動(dòng)物中，Rho GTP 酶超家族由至少14個(gè)亞族組成，主要包括Rho(A、B和C)，Rac(1 和2)，Cdc42等。Rho激酶(ROCK)是Rho 下游最具有特征性的效應(yīng)器之一〔6〕，其不僅能與RhoA 結(jié)合，也能與Rho蛋白家族的其他蛋白如RhoB、RhoC 等結(jié)合。 Rho激酶屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，其與RhoA 結(jié)合產(chǎn)生的結(jié)果主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重新分布，形態(tài)形成，細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、黏附以及基因的表達(dá)等〔7～9〕。

ROCK主要分為ROCK I(ROCKβ)和ROCK Ⅱ(ROCKα)兩種，后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如海馬錐體神經(jīng)元、大腦皮質(zhì)、小腦浦肯野細(xì)胞等〔8〕，可調(diào)整神經(jīng)元細(xì)胞骨架成分如肌球蛋白的運(yùn)動(dòng)，其活性受細(xì)胞外信號(hào)和某些胞質(zhì)蛋白的調(diào)節(jié)〔9〕，細(xì)胞外的激動(dòng)劑如去甲腎上腺素等作用于G-蛋白耦聯(lián)受體后，一方面使胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子升高，通過鈣依賴途徑促進(jìn)肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化實(shí)現(xiàn)骨架蛋白的收縮；另一方面，G-蛋白耦聯(lián)受體可將Rho蛋白(主要是Rho A)活化成Rho-GTP，后者與ROCK的Rho蛋白結(jié)合域結(jié)合，使ROCK的催化活性中心暴露激活ROCK，同時(shí)定向轉(zhuǎn)位與MLC靠近。其次，ROCK的激活本身可以將MLC磷酸化從而使肌絲收縮，同時(shí)也能將肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)磷酸化，從而使MLCP失活，阻止了磷酸化的MLC脫磷酸失活，間接促進(jìn)MLC磷酸化而促進(jìn)肌絲收縮。而神經(jīng)元肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架是細(xì)胞內(nèi)微絲、微管和神經(jīng)絲組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，它對(duì)神經(jīng)元形態(tài)的分化起著調(diào)節(jié)。

神經(jīng)元內(nèi)Rho GTP酶是決定軸突、樹突生長(zhǎng)及相互構(gòu)成聯(lián)系的重要信號(hào)蛋白，其決定著神經(jīng)元生長(zhǎng)錐的形態(tài)和導(dǎo)向，可以調(diào)節(jié)生長(zhǎng)錐的前行、后退與轉(zhuǎn)向等，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)、選擇靶位及相互之間構(gòu)成聯(lián)系，生成突觸，形成神經(jīng)環(huán)路，對(duì)神經(jīng)發(fā)育和重塑發(fā)揮作用。Rho GTP酶也是調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白動(dòng)力的重要信號(hào)蛋白，其信號(hào)途徑的任何缺失和突變都可改變肌動(dòng)蛋白的狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)環(huán)境變化的反應(yīng)喪失，神經(jīng)元間聯(lián)系減少。在神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生的過程中，Cdc42、Rac1和RhoA的表達(dá)還與神經(jīng)元樹突及其分支的數(shù)量相關(guān)。Nakayama等〔10〕發(fā)現(xiàn)，在大鼠錐體細(xì)胞中激活Rac1可增加樹突棘的數(shù)量，反之減少棘密度。RhoA激活可減少棘密度和棘長(zhǎng)度。Threadgill等〔11〕報(bào)道，激活Rac1、Cdc42或抑制RhoA可增加大鼠皮層神經(jīng)元樹突數(shù)量，并使錐體細(xì)胞向非錐體細(xì)胞轉(zhuǎn)換，與皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)重塑關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)Rho GTP酶也與活性依賴的突觸重排相關(guān)，根據(jù)突觸電活動(dòng)等信息調(diào)節(jié)神經(jīng)元棘的形狀和功能〔11〕。由上訴可知，Rho激酶與Rho GTP酶對(duì)神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)起著一定的作用。

1.2.5富亮氨酸重復(fù)序列(LRR)蛋白LRR通常由20～29個(gè)氨基酸殘基組成，因富含疏水性的亮氨酸而得名〔12〕，有LRR的蛋白質(zhì)簡(jiǎn)稱LRR 蛋白。不同的LRR蛋白在不同的細(xì)胞類型中表達(dá)，并與主要的突觸前蛋白和突觸后蛋白發(fā)生相對(duì)于神經(jīng)元群之間的精確連接，這些蛋白質(zhì)相互作用使得LRR蛋白可以在突觸的形成和分化、通路特異性突觸發(fā)育和突觸可塑性等過程中對(duì)突觸前和突觸后的元素進(jìn)行協(xié)調(diào)整合。實(shí)驗(yàn)證明神經(jīng)系統(tǒng)中胞外LRR的細(xì)胞表面蛋白對(duì)興奮性和抑制性的突觸起著重要調(diào)節(jié)作用〔13〕，其對(duì)突觸的功能及可塑性具有調(diào)控作用，其中尤以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的LRR神經(jīng)元蛋白(LRRTMs)作用明顯。LRRTMs是I型跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其羧基端有突觸后膜致密蛋白(PSD95)，在腦中有大量重復(fù)表達(dá)〔14〕。神經(jīng)系統(tǒng)中的LRR跨膜蛋白主要包含LRRs及其兩側(cè)的LRRCT(C-terminal)和LRRNT(N-terminal)結(jié)構(gòu)及Ig-C2樣結(jié)構(gòu)域和(或)FN-Ⅲ樣結(jié)構(gòu)域等，而其中FN-Ⅲ樣結(jié)構(gòu)域?yàn)?個(gè)相似的多肽鏈組成的二聚體，其功能主要是涉及細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)、遷移和分化〔15〕。LRR 跨膜蛋白的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)含有多種蛋白質(zhì)作用位點(diǎn)，如神經(jīng)突觸蛋白-1(NGL-1)的盤狀同源區(qū)域(PDZ)結(jié)合區(qū)〔16〕以及LRIG-1 的蛋白激酶c 磷酸化位點(diǎn)〔17〕等，其中NGLs 主要分布于神經(jīng)細(xì)胞的突觸后膜，通過LRRs 結(jié)構(gòu)分別與突觸前膜的netrin-G1、netrin-G2 和LAR 蛋白結(jié)合，從而形成跨神經(jīng)環(huán)路突觸連接〔18〕。而netrin-G1-NGL-1、netrin-G2-NGL-2、LAR-NGL-3 等能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PSD-95、GKAP、Shank 等蛋白質(zhì)的聚集，促進(jìn)神經(jīng)環(huán)路突觸后膜的形成。同時(shí)，LAR-NGL-3 可以誘導(dǎo)突觸前結(jié)構(gòu)蛋白的聚集，從而促進(jìn)突觸前膜的形成〔19〕，其主要通過與PSD-95 蛋白相互作用促進(jìn)突觸后膜的形成，并在軸突接觸到其他細(xì)胞形成突觸連接的過程中指導(dǎo)突觸前膜的形成。此外，LRRTM 還可以通過調(diào)控囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體VGLUT-1的分布，控制突觸小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以對(duì)神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行調(diào)節(jié)〔20〕。另一方面，NGL-1多分布于樹突的遠(yuǎn)體端，NGL-2 多分布于樹突的近體端，其可以通過募集不同的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)從而決定樹突膜局部片段的塑形〔18〕。研究認(rèn)為，LRR 跨膜蛋白主要作為配體結(jié)合蛋白與FLRT-1結(jié)合在非受體型酪氨酸激酶(SFK)介導(dǎo)下磷酸化，通過調(diào)節(jié)與成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)受體相關(guān)的信號(hào)通路，參與神經(jīng)突起生長(zhǎng)的調(diào)控，或與某些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子結(jié)合促進(jìn)軸突神經(jīng)束及髓鞘的形成，從而參與神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)突起的生長(zhǎng)發(fā)育〔21〕。由此可知，LRR 跨膜蛋白的跨突觸黏附在突觸形成和分化過程中起到至關(guān)重要的作用。

1.2.6CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在外周和中樞神經(jīng)元的細(xì)胞器內(nèi)都有分布，大腦中大約1%～2%的蛋白是CaMK Ⅱ，突觸后致密區(qū)全部蛋白中有2%為CaMK Ⅱ，主要包括α和β兩個(gè)亞型〔22〕，每一種亞型都包括氨基末端催化結(jié)構(gòu)域(約為260 個(gè)氨基酸)和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域(約為40 個(gè)氨基酸)。大部分研究認(rèn)為CaMK Ⅱ主要通過加強(qiáng)mGluR的功能以增強(qiáng)谷氨酸能型突觸的功能，CaMK Ⅱ可以與mGluR相互作用，改變受體磷酸化水平，參與受體的數(shù)量和功能以及突觸傳導(dǎo)活動(dòng)的調(diào)節(jié)〔23〕。谷氨酸NMDA受體是CaMK Ⅱ的直接底物，有證據(jù)表明CaMK Ⅱ可直接與NMDA受體胞內(nèi)C末端相互結(jié)合，從而催化一特定絲氨酸(S1303)的磷酸化，從而對(duì)突觸進(jìn)行調(diào)節(jié)〔24〕。CaMK Ⅱ也可加強(qiáng)谷氨酸AMPA受體的磷酸化，通過磷酸化AMPA受體C末端特定的絲氨酸(S831)，增強(qiáng)AMPA受體的功能〔25〕。此外，CaMKⅡ還可與代謝型mGluR1亞型的胞內(nèi)C末端結(jié)合，促進(jìn)一特定蘇氨酸(T871)的磷酸化，從而促進(jìn)受體興奮后脫敏。CaMK Ⅱ在正常狀態(tài)下與mGluR5受體結(jié)合以儲(chǔ)存于突觸內(nèi)，刺激mGluR5受體時(shí)，CaMK Ⅱ與mGluR5受體分離，轉(zhuǎn)運(yùn)至NMDA受體，從而介導(dǎo)mGluR5信號(hào)對(duì)NMDA受體的增強(qiáng)作用。而NMDA受體、AMPA受體以及GABA等皆對(duì)神經(jīng)環(huán)路的建立與調(diào)節(jié)有著非常重要的作用。近來(lái)研究則普遍認(rèn)為，一方面激酶的結(jié)構(gòu)對(duì)其功能起著調(diào)節(jié)，另一方面全酶同時(shí)進(jìn)行的多種蛋白-蛋白相互作用對(duì)突觸的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能也起著調(diào)控作用〔26〕。CaMK Ⅱ能被鈣/CaM復(fù)合物所調(diào)節(jié)〔27〕，在Ca2+敏感的信號(hào)通路中起主導(dǎo)作用，是外界刺激引起神經(jīng)可塑性改變的基礎(chǔ)。Ca2+通過質(zhì)膜上的配體和電壓門控Ca2+通道內(nèi)流以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+庫(kù)的釋放，從而使胞內(nèi)Ca2+相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尤其是CaMK Ⅱ參與的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活。胞內(nèi)Ca2+濃度的增加可激活CaM，從而引發(fā)CaMKII 磷酸化激活，Ca2+/CaM 與CaMKⅡ亞單位在突觸后致密區(qū)相結(jié)合，使其作用底物發(fā)生磷酸化反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)CaMKⅡ分子內(nèi)第286 位蘇氨酸的自磷酸化，導(dǎo)致Ca2+/CaM的解離速率下降并阻止該酶在CaM解離后的失活，刺激神經(jīng)元，從而導(dǎo)致突觸有效性的增加，產(chǎn)生LTP。然而，若抑制CaMKII 的活性或CaMK Ⅱ亞單位的遺傳缺失，LTP中上述反應(yīng)的發(fā)生也會(huì)抑制。近來(lái)亦有研究認(rèn)為CaMK Ⅱ?qū)劝彼崮苄屯挥|的LTD以及抑制性突觸的功能起著調(diào)節(jié)〔28〕。

1.2.7其他因素的調(diào)節(jié)隨著神經(jīng)環(huán)路研究的深入，已證明表觀遺傳因素介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控對(duì)神經(jīng)環(huán)路的可塑性具有一定的調(diào)節(jié)作用，此外神經(jīng)元電活動(dòng)、分泌性因子等對(duì)樹突形成與修剪及突觸功能也具有不同程度的調(diào)節(jié)作用。

2神經(jīng)環(huán)路異常與疾病

2.1抑郁癥與神經(jīng)環(huán)路異常抑郁癥是一種常見的精神疾病，據(jù)2009年的統(tǒng)計(jì)分析，中國(guó)人群中重癥抑郁癥的患病率已高達(dá)6%〔29〕。情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的功能異常將導(dǎo)致情緒疾病的產(chǎn)生，抑郁癥發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)環(huán)路的異常相關(guān)，其中主要為情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的異常。情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路涉及背側(cè)-腹側(cè)前額葉、前額葉-杏仁核以及皮層-邊緣系統(tǒng)之間的相互作用，其中杏仁核是情緒記憶的關(guān)鍵部位，其外側(cè)核為情緒環(huán)路建立的中心部位，情緒記憶的編碼、存儲(chǔ)與提取均受到杏仁核與各相關(guān)大腦區(qū)域的共同影響〔30〕。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常表現(xiàn)皮層和邊緣系統(tǒng)異常功能耦聯(lián)〔31〕，其治療前后及與健康對(duì)照組相比較，抑郁癥患者的右側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)扣帶白質(zhì)前部纖維整合性異常，丘腦、下丘腦、海馬和島葉等大腦區(qū)域情緒處理功能異常增強(qiáng)〔32〕。2010年，Aron Beck在修訂1976年的抑郁癥認(rèn)知圖式理論時(shí)，提出了抑郁發(fā)生的神經(jīng)認(rèn)知理論，該理論認(rèn)為，抑郁癥認(rèn)知功能的改變(負(fù)性認(rèn)知圖式激活)，可能來(lái)源于大腦相關(guān)腦區(qū)(dlPFc、vmPFC、杏仁核、海馬等)或者神經(jīng)環(huán)路的功能異常〔33〕。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬、尾狀核和殼核的體積減小，海馬CA3區(qū)樹突數(shù)目與長(zhǎng)度減少和頂樹突萎縮，前額葉體積及細(xì)胞體積減少，存在部分膠質(zhì)細(xì)胞的消亡，功能上雙側(cè)活動(dòng)降低且各區(qū)存在差異，左側(cè)減弱明顯〔34〕。

這些與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路受到5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)、NMDA受體、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、色氨酸羥化酶2等基因變異以及不同基因多態(tài)之間交互作用的影響〔35〕。杏仁核是情緒加工的核心區(qū)域，該區(qū)域5-HT密集，有學(xué)者研究證明，5-HTT LPR遺傳差異不僅能使5-HT能系統(tǒng)受到影響，還將導(dǎo)致其作用目標(biāo)如前額葉與杏仁核連接等結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常，而這些神經(jīng)環(huán)路的變化將直接影響個(gè)體對(duì)負(fù)性情緒的調(diào)節(jié)。越來(lái)越多的研究顯示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與谷氨酸循環(huán)障礙有關(guān)〔36〕。研究表明眶額葉谷氨酸增加可誘發(fā)抑郁癥，患者的外周血谷氨酸水平顯著增高，且血漿谷氨酸水平和抑郁癥狀的嚴(yán)重度正相關(guān)〔37〕。病理情況下，突觸間過多的谷氨酸從突觸間隙“ 外溢” 后與突觸外的NMDA受體相結(jié)合，抑制神經(jīng)細(xì)胞的重塑〔38〕。

2.2藥物成癮與神經(jīng)環(huán)路的異常藥物成癮是由成癮性藥物與大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)發(fā)生相互作用后產(chǎn)生的慢性復(fù)發(fā)性腦病，其發(fā)病機(jī)制與其復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)有著非常重要的關(guān)系。成癮性藥物可以通過多個(gè)大腦區(qū)域、多種受體系統(tǒng)、多個(gè)神經(jīng)環(huán)路長(zhǎng)時(shí)程地作用于神經(jīng)突觸，通過分子水平改變LTP和LTD引發(fā)，引起突觸傳遞的LTD和LTP等變化，造成其結(jié)構(gòu)可塑性的長(zhǎng)時(shí)程改變，并干擾與其相關(guān)的正常適應(yīng)能力，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性變化，影響突觸傳遞效能〔39〕，從而導(dǎo)致患者行為和認(rèn)知的缺陷，發(fā)生藥物成癮。過去由于無(wú)法控制和最終確定成癮行為下的神經(jīng)環(huán)路的組成，使得對(duì)成癮更為精確的理解和研究受到了限制。近年來(lái)，光遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)藥物成癮的研究有很大的促進(jìn)作用，提供了一種方法來(lái)精確地確定神經(jīng)環(huán)路功能和行為之間的關(guān)系〔40〕。研究發(fā)現(xiàn)，藥物成癮導(dǎo)致的突觸可塑性變化主要發(fā)生在正常參與學(xué)習(xí)記憶的部分腦區(qū)，其神經(jīng)環(huán)路改變區(qū)域主要為伏隔核(NAc)、腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)，額葉皮層(frontal cotex)、海馬CA1腦區(qū)等，其中VTA是一個(gè)含有大量行為表達(dá)和成癮動(dòng)機(jī)行為有關(guān)的神經(jīng)元的異構(gòu)的大腦結(jié)構(gòu)，NAc與VTA中神經(jīng)活動(dòng)及藥物誘導(dǎo)的LTP與藥物成癮的形成尤為相關(guān)，在藥物成癮獎(jiǎng)賞通路中起關(guān)鍵作用，與興奮性傳遞可塑性變化有關(guān)〔41〕。

參與成癮相關(guān)的受體調(diào)節(jié)系統(tǒng)眾多，尤其NMDA受體對(duì)藥物成癮神經(jīng)突觸可塑性作用很大，其具有谷氨酸、甘氨酸、多胺類等多種配體的結(jié)合位點(diǎn)，在藥物成癮神經(jīng)可塑性上具有調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在VTA內(nèi)注入NMDAR或APMAR拮抗劑，可阻斷條件性位置偏愛(CPP)的形成和成癮物質(zhì)敏化〔42〕，此外，成癮性藥物可引起VTA等區(qū)域內(nèi)DA能神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞可塑性，在一定程度上可能促成藥物相關(guān)線索獎(jiǎng)賞刺激的產(chǎn)生〔41〕。選擇性去除DA神經(jīng)元NR1可導(dǎo)致NMDAR調(diào)節(jié)的興奮性突觸后電流(EPSCs)及可卡因誘導(dǎo)的突觸可塑性缺失，但其行為敏化和CPP無(wú)明顯改變〔43〕。另有學(xué)者研究認(rèn)為，GluR1基因突變的小鼠不表達(dá)VTA區(qū)可卡因或應(yīng)激誘導(dǎo)的LTP及CPP，而反復(fù)暴露于可卡因、嗎啡、酒精可致GluR1蛋白的增加〔42〕，而GluR2缺失的AMPAR可能介導(dǎo)了可卡因渴求及復(fù)吸行為。成癮藥物同樣能影響谷氨酸受體系統(tǒng)，通過影響鈣離子內(nèi)流的調(diào)控，改變基因表達(dá)，影響生長(zhǎng)因子、骨架蛋白、黏附蛋白及其他參與突觸構(gòu)建的蛋白，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)。其亦對(duì)阿片受體系統(tǒng)、孤啡肽、尼古丁、乙酰膽堿受體產(chǎn)生影響，從而調(diào)節(jié)突觸傳遞及突觸可塑性，使大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)興奮，發(fā)生藥物成癮〔44〕。

2.3癲癇與神經(jīng)環(huán)路異常癲癇的異常放電與大腦神經(jīng)元之間異常突觸聯(lián)系和病理性神經(jīng)環(huán)路的建立而導(dǎo)致的興奮性增強(qiáng)有關(guān)，這些異常突觸聯(lián)系和病理性神經(jīng)環(huán)路也是突觸可塑性的表現(xiàn)。LTP、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)基因調(diào)控蛋白、苔蘚纖維出芽(MFS)、神經(jīng)肽Y(NPY)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)以及mGluR等多種因素均參與癲癇的發(fā)生發(fā)展和神經(jīng)元突觸的可塑性過程，有學(xué)者設(shè)計(jì)了藥物誘導(dǎo)的短暫癲癇發(fā)作的動(dòng)物模型并研究了海馬CA3區(qū)和CA1區(qū)錐體細(xì)胞間的突觸傳導(dǎo)，認(rèn)為短暫的癲癇發(fā)作可誘導(dǎo)大鼠海馬錐體細(xì)胞的谷氨酸能突觸產(chǎn)生LTP，使突觸間聯(lián)系發(fā)生持久性的重構(gòu)〔45〕。顳葉前內(nèi)基底部癇灶為主引起的鉤回發(fā)作稱之為顳葉癲癇，是局限性癲癇的代表。海馬苔蘚纖維出芽(MFS)是顳葉癲癇的重要病理改變，多項(xiàng)研究表明，MFS癲癇發(fā)作時(shí)存在emaphorins〔46〕、ephrins〔47〕等的表達(dá)，emaphorins及ephrins為軸突導(dǎo)向分子，可與相應(yīng)的膜受體結(jié)合，引起膜內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架重排，從而使軸突向正確的方向延伸。軸突導(dǎo)向機(jī)制異常將影響軸突的正常生長(zhǎng)方向，最終導(dǎo)致突觸可塑性改變，形成異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致MFS。有學(xué)者研究顳葉癲癇動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)MFS參與齒狀回新的興奮性環(huán)路的形成，在顳葉癲癇動(dòng)物模型〔48〕中發(fā)現(xiàn)，齒狀回細(xì)胞在缺失的門區(qū)中間神經(jīng)元細(xì)胞間生成網(wǎng)絡(luò)化的突觸聯(lián)系環(huán)路，通過降低顆粒細(xì)胞同步化的閾值而介導(dǎo)興奮的反復(fù)發(fā)作，這說明MFS與慢性癲癇反復(fù)的自發(fā)性發(fā)作相關(guān)，可增強(qiáng)癲癇的反復(fù)發(fā)作，是慢性癲癇反復(fù)自發(fā)性發(fā)作的重要原因。亦有研究發(fā)現(xiàn)ERKMAP激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化后能增強(qiáng)NMDA受體的活性，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，認(rèn)為NMDA受體活性的調(diào)節(jié)紊亂是癲癇等發(fā)育中神經(jīng)元疾病的基礎(chǔ)〔49〕。此外，Perry 等〔50〕還發(fā)現(xiàn)在癲癇病人癲癇灶中GABA 水平減低，證明GABA含量降低與癲癇之間存在一定的關(guān)系。

2.4精神分裂癥與神經(jīng)環(huán)路異常精神分裂癥是一種慢性的、功能逐漸喪失的精神障礙，人群患病風(fēng)險(xiǎn)為1%〔51〕。精神分裂癥的臨床癥狀復(fù)雜多樣，可涉及感知覺、思維、情感、意志行為及認(rèn)知功能等方面，其病因是多種易感基因與環(huán)境因素共同相互作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)元及其所構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路可塑性逐漸發(fā)生改變，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)環(huán)路功能失調(diào)。精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，大量相關(guān)影像學(xué)研究認(rèn)為精神分裂癥患者的腦室擴(kuò)大，腦體積減小，額葉整體體積有輕度減小，為正常對(duì)照的98%〔52〕。額葉是參與人類高級(jí)精神活動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)。有神經(jīng)病理學(xué)研究認(rèn)為精神分裂癥患者大腦主要受損部位在前額葉，是由于青春期后期或成年期早期因突觸或軸突的過度修飾所致〔53〕。目前關(guān)于精神分裂癥病因以及發(fā)病機(jī)制主要有3個(gè)假說：DA假說、失聯(lián)假說以及神經(jīng)發(fā)育障礙假說。精神分裂癥的早期神經(jīng)生物學(xué)理論主要認(rèn)為其機(jī)制為DA分泌過多，環(huán)境與遺傳相互作用，使突觸前紋狀體DA功能亢進(jìn)從而引發(fā)精神分裂癥〔54〕。而近年來(lái)的研究則更傾向于DA更精細(xì)的作用及其他神經(jīng)遞質(zhì)如GABA和谷氨酸的重要性。人的基因?qū)W研究表明，由于神經(jīng)遞質(zhì)如DA、5-HT或乙酰膽堿對(duì)NMDAR的異常調(diào)節(jié)，使得介導(dǎo)突觸可塑性的NMDA GluR的功能減退，該觀點(diǎn)即為失連接假說〔55〕，其認(rèn)為NMDA受體的功能異常是精神分裂癥的核心病理。此外，Slitrks蛋白可通過受體蛋白磷酸酶對(duì)興奮性或抑制性突觸的形成和分化進(jìn)行調(diào)節(jié)〔20〕，神經(jīng)生長(zhǎng)因子G配體可調(diào)控特定的神經(jīng)元的形成和分化〔56〕，其功能障礙可能導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路形成及分化以及功能的異常，從而導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙〔57〕。髓鞘形成是神經(jīng)發(fā)育的一個(gè)重要的過程，尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者皮層髓鞘堿性蛋白表達(dá)減少，以及突觸修飾被抑制，這可能是導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知功能減退的原因〔58〕。另有研究認(rèn)為，成年精神分裂癥患者并不是大腦神經(jīng)元數(shù)目的減少，而是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)減少而致〔59〕。三種假說都說明大腦中神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)環(huán)路的異常與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。2.5神經(jīng)厭食癥與神經(jīng)環(huán)路的異常神經(jīng)厭食癥也稱精神性厭食癥，多發(fā)生于青少年期(約85%發(fā)病于13～20歲)，具有性別特異性，女性的患病率較男性高約10倍，患病期可長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月至數(shù)年不等。其具體行為模式主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、強(qiáng)迫觀念及迷惘癥狀如至善主義和興趣缺失等。研究認(rèn)為神經(jīng)厭食癥患者這些異常行為主要與邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路以及認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路的異常相關(guān)。腹側(cè)或稱邊緣環(huán)路包括杏仁核、島葉、腹側(cè)紋狀體和前扣帶回皮質(zhì)(ACC)的腹側(cè)區(qū)域和眶額皮質(zhì)(OFC)，其對(duì)識(shí)別情緒刺激有重要的作用，可對(duì)食物刺激作出有效反應(yīng)。背側(cè)神經(jīng)環(huán)路也與神經(jīng)厭食癥相關(guān)，包括海馬、ACC的背側(cè)區(qū)域、背外側(cè)額前皮質(zhì)(DLPFC)、頂部皮質(zhì)和其他區(qū)域〔60〕。此外，下丘腦是調(diào)控食欲的中樞，下丘腦外側(cè)區(qū)是攝食中樞，下丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū)是飽食中樞，兩個(gè)中樞通過神經(jīng)通路的聯(lián)系共同調(diào)控人的食欲引起攝食或停食的行為。弓狀核在此有著極為重要的作用，它可能接受來(lái)自神經(jīng)體液的刺激參與攝食調(diào)控，在弓狀核中有兩種神經(jīng)元產(chǎn)生作用：抑制食欲的前黑皮素神經(jīng)元(POMC)和促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y 和豚鼠相關(guān)肽共表達(dá)神經(jīng)元，這兩個(gè)神經(jīng)元都投射到下丘腦神經(jīng)核參與攝食和能量代謝的調(diào)控。前島在神經(jīng)厭食癥患者的內(nèi)在感受中發(fā)揮了調(diào)節(jié)〔61〕，有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)在感受的改變是神經(jīng)厭食癥的根本因素和增強(qiáng)因素，許多厭食癥癥狀，如扭曲的身體意象，缺少對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的認(rèn)知(如對(duì)饑餓缺少適當(dāng)?shù)姆磻?yīng))，都與內(nèi)在感受的障礙有關(guān)，大部分食物相關(guān)信號(hào)或飽腹感信號(hào)是在島葉進(jìn)行整合，因此前島功能異常與神經(jīng)厭食癥相關(guān)〔62〕。健康人群食物相關(guān)的刺激時(shí)可形成上行的內(nèi)在感受傳入信號(hào)集中到前島，前島對(duì)這些信號(hào)進(jìn)行狀態(tài)相關(guān)的正面的或負(fù)面的評(píng)估，食物相關(guān)信號(hào)及飽腹感相關(guān)信號(hào)(在島葉整合)的預(yù)測(cè)信號(hào)自頂向下(皮層的)的放大可以觸發(fā)回避食物的行為。神經(jīng)厭食癥患者的自頂向下的神經(jīng)環(huán)路異常，從而出現(xiàn)調(diào)節(jié)過度，導(dǎo)致患者出現(xiàn)高預(yù)測(cè)反應(yīng)、行為強(qiáng)度和過度擔(dān)憂未來(lái)事件，對(duì)食物的直接的獎(jiǎng)賞信號(hào)(減少饑餓)衰減，從而導(dǎo)致神經(jīng)厭食癥的發(fā)生。

2.6帕金森病(PD)與神經(jīng)環(huán)路異常PD與紋狀體-黑質(zhì)等神經(jīng)環(huán)路的異常相關(guān)，是一種與年齡相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要源于中腦黑質(zhì)致密部(SNpc)DA神經(jīng)元退行性變導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡，是一種黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA神經(jīng)功能受損所致DA 與乙酰膽堿(Ach)平衡失調(diào)的一種慢性疾病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和強(qiáng)直為主要特征。遺傳因素、環(huán)境因素、興奮性毒性、氧化應(yīng)激、免疫學(xué)異常、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏等諸多因素相互作用使PD患者黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路發(fā)生改變，其病理改變主要包括中腦黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元缺失、殘存的神經(jīng)元變性以及胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)特征包涵體(Lewy 小體)。DA為紋狀體內(nèi)的抑制性遞質(zhì)，Ach為興奮性遞質(zhì)，生理情況下，紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng)是由黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元的抑制作用及大腦皮層Glu 能神經(jīng)元的興奮作用相互制約協(xié)調(diào)，正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。PD患者由于黑質(zhì)的DA神經(jīng)元變性、脫落、缺失及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)通路的神經(jīng)纖維變性，造成Glu能神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致DA顯著減少，而Ach含量卻無(wú)明顯變化，DA的抑制作用降低，Ach的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)，兩者動(dòng)態(tài)平衡受到破壞，從而出現(xiàn)PD的癥狀。PD患者黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)環(huán)路異常與小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活相關(guān)〔63〕。當(dāng)環(huán)境因素選擇性作用于黑質(zhì)紋狀體，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活、增殖，產(chǎn)生自由基、超氧化物陰離子、一氧化氮、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、前列腺素E2、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等多種物質(zhì)，導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死。如：前列腺素E可通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞再攝取谷氨酸，從而增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸濃度增高，過度刺激其受體，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著明顯的興奮毒作用，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元死亡。同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過IL-12 P40誘導(dǎo)NF-κB的活化，從而誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子、免疫識(shí)別受體、炎性蛋白酶等，產(chǎn)生多個(gè)級(jí)聯(lián)瀑布放大效應(yīng)，造成多巴胺能神經(jīng)元死亡〔64〕。

2.7其他疾病與神經(jīng)環(huán)路異常除上訴疾病外，有學(xué)者〔65〕研究認(rèn)為，智力落后性疾病的一個(gè)共同特點(diǎn)是患者神經(jīng)元突起數(shù)目改變和形態(tài)異常，表現(xiàn)為腦組織樹突、樹突棘異常，表現(xiàn)為樹突分支、樹突棘數(shù)量減少或形成細(xì)長(zhǎng)、扭曲樹突等。這表明神經(jīng)環(huán)路的建立及調(diào)節(jié)與智力發(fā)育密切相關(guān)，Rho GTP酶信號(hào)通路異常所引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成可能是智力落后的機(jī)制之一。此外，通過建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，在截肢后很短時(shí)間內(nèi)腦內(nèi)就發(fā)生了神經(jīng)環(huán)路的重建，幻肢痛很可能就是腦內(nèi)的這種神經(jīng)變化所致，幻肢痛與神經(jīng)環(huán)路的重建有關(guān)。

3結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)涉及多種因素，各種因素之間既各自獨(dú)立又相互作用。神經(jīng)環(huán)路的建立和調(diào)節(jié)在各種疾病發(fā)病機(jī)制中的作用遠(yuǎn)未能精確闡明，有待更加深入的研究。

4參考文獻(xiàn)

1Zacchi P，Antonelli R，Cherubini E.Gephyrin phosphorylation in the functional organization and plasticity of GABAergic synapses〔J〕.Front Cell Neurosci,2014;8：103.

2Dingledine R，Borges K，Bowie D，etal.The glutamate receptor ion channels〔J〕.Pharmacol Rev，1999;51(1)：7-61.

3Henley JM，Barker EA，Glebov OO.RouteS，destinations and delays：recent advances in AMPA receptor trafficking〔J〕.Trends Neurosci，2011;34(5)：258-68.

4Pontes A，Zhang Y，Hu W.Novel functions of GABA signaling in adult neurogenesis〔J〕.Front Biol(Beijing)，2013；8(5)：496-507.

5Stewart RR，Hoge GJ，Zigova T，etal.Neural progenitor cells of the neonatal rat anterior subventricular zone express functional GABA(A)receptors〔J〕.J Neurobiol，2002;50(4)：305-22.

6Wibberley A，Chen Z，Hu E，etal.Expression and functional role of Rho-kinase in rat urinary bladder smooth muscle〔J〕.Br J Pharmacol，2003;138(5)：757-66.

7Nikolic M.The role of Rho GTPases and associated kinases in regulating neurite outgrowth〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2002;34(7)：731-45.

8Matsui T，Amano M，Yamamoto T，etal.Rho-associated kinase，a novel serine/threonine kinase，as a putative target for small GTP binding protein Rho〔J〕.EMBO J，1996;15(9)：2208-16.

9Ishizaki T.Rho-mediated signal transduction and its physiological roles〔J〕.Nippon Yakurigaku Zasshi，2003;121(3)：153-62.

10Nakayama AY，Harms MB，Luo L.Small GTPases Rac and Rho in the maintenance of dendritic spines and branches in hippocampal pyramidal neurons〔J〕.J Neurosci，2000;20(14)：5329-38.

11Threadgill R，Bobb K,Ghosh A.Regulation of dendritic growth and remodeling by Rho，Rac，and Cdc42〔J〕.Neuron，1997;19(3)：625-34.

12Takahashi N，Takahashi Y，Putnam FW.Periodicity of leucine and tandem repetition of a 24-amino acid segment in the primary structure of leucine-rich alpha 2-glycoprotein of human serum〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1985;82(7)：1906-10.

13Dolan J，Walshe K，Alsbury S，etal.The extracellular leucine-rich repeat superfamily；a comparative survey and analysis of evolutionary relationships and expression patterns〔J〕.Genomics，2007;8(2):320.

14Laurén J，Airaksinen MS，Saarma M，etal.A novel gene family encoding leucine-rich repeat transmembrane proteins differentially expressed in the nervous system〔J〕.Genomics，2003;81(4)：411-21.

15Thompson MG，F(xiàn)oley DA，Swartzentruber KG，etal.Sequences at the interface of the fifth immunoglobulin domain and first fibronectin type Ⅲ repeat of the neural cell adhesion molecule are critical for its polysialylation〔J〕.J Biol Chem，2011;286(6)：4525-34.

16Kim S，Burette A，Chung HS，etal.NGL family PSD-95-interacting adhesion molecules regulate excitatory synapse formation〔J〕.Nature Neuroscience，2006;9(10)：1294-301.

17Yi W，Haapasalo H，Holmlund C，etal.Expression of leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains(LRIG)proteins in human ependymoma relates to tumor location，WHO grade，and patient age〔J〕.Clin Neuropathol，2009;28(1)：21-7.

18Nishimura-Akiyoshi S，Niimi K，Nakashiba T，etal.Axonal netrin-Gs transneuronally determine lamina-specific subdendritic segments〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2007;104(37)：14801-6.

19Woo J，Kwon SK，Kim E，etal.The NGL family of leucine-rich repeat-containing synaptic adhesion molecules〔J〕.Mol Cell Neurosci，2009;42(1)：1-10.

20Linhoff MW，Laurén J，Cassidy RM，etal.An unbiased expression screen for synaptogenic proteins identifies the LRRTM protein family as synaptic organizers〔J〕.Neuron，2009;61(5)：734-49.

21Wheldon LM，Haines BP，Rajappa R，etal.Critical role of FLRT1 phosphorylation in the interdependent regulation of FLRT1 function and FGF receptor signalling〔J〕.PLoS One，2010;5(4)：e10264.

22Hudmon A，Schulman H.Structure-function of the multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ〔J〕.Biochem J，2002;364(Pt 3)：593-611.

23毛利民，金道忠，薛冰，等.CaMK Ⅱ介導(dǎo)的谷氨酸受體磷酸化〔J〕.生理學(xué)報(bào)雜志，2014;66(3)：365-72.

24Lu W，Roche KW.Posttranslational regulation of AMPA receptor trafficking and function〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2012;22(3)：470-9.

25Mammen AL，Kameyama K，Roche KW，etal.Phosphorylation of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole4-propionic acid receptor GluR1 subunit by calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ〔J〕.J Biol Chem，1997;272(51)：32528-33.

26Hell JW.CaMKⅡ：claiming center stage in postsynaptic function and organization〔J〕.Neuron，2014;81(2)：249-65.

27Colbran RJ，Brown AM.Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and synaptic plasticity〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2004;14(3)：318-27.

28Marsden KC，Shemesh A，Bayer KU，etal.Selective translocation of Ca2+/calmodulin protein kinase IIalpha(CaMKIIalpha)to inhibitory synapses〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2010;107(47)：20559-64.

29Phillips MR，Zhang J，Shi Q，etal.Prevalence，treatment，and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 2001-05：an epidemiological survey〔J〕.Lancet，2009;373(9680)：2041-53.

30吳潤(rùn)果，羅躍嘉.情緒記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)〔J〕.心理科學(xué)進(jìn)展，2008;16(3)；458-63.

31Izquierdo A，Suda RK，Murray EA.Comparison of the effects of bilateral orbital prefrontal cortex lesions and amygdala lessions on emotional responses in rhesus monkeys〔J〕.J Neurosci，2005;25(37)：8534-42.

32郭琴.抑郁癥患者情緒障礙的腦結(jié)構(gòu)及功能機(jī)制研究〔D〕.上海：復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院博士論文，2008.

33Nieuwenhuis IL，Takashima A.The role of the ventromedial prefron-tal cortex in memory consolidation〔J〕.Behav Brain Res，2011;218(2)：325-34.

34Zamani MR，Levy WB，Desmond NL.Estradiol increases delayed，N-methyl-D-aspartate receptor-mediated excitation in the hippocampal CA1 region〔J〕.Neuroscience，2004;129(1)：243-54.

35陳桃林，羅躍嘉.基因多態(tài)性對(duì)情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的影響〔J〕.心理科學(xué)進(jìn)展，2010;18(9):1440-8.

36Maeng S，Zarate CA Jr，Du J，etal.Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine：role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors〔J〕.Biol Psychiatry，2008;63(4)：349-52.

37Mitani H，Shirayama Y，Yamada T，etal.Correction between plasma levels of glutamate，alanine and serine with severity of depression〔J〕.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006;30(6)：1155-8.

38Valentine GW，Sanacora G.Targeting glial physiology and glutamate cycling in the treatment of depression〔J〕.Biochem Pharmacol，2009;78(5)：431-9.

39Chao J，Nestler EJ.Molecular nuerobiology of drug addiction〔J〕.Annu Rev Med，2004;55(1)：113-32.

40Stuber GD，Britt JP，Bonci A.Optogenetic modulation of neural circuits that underlie reward seeking〔J〕.Biol Psychiatry，2012;71(12)：1061-7.

41Luscher C，Malenka RC.Drug—evoked synaptie plasticity in addiction：from molecular changes to circuit remodeling〔J〕.Neuron，2011;69(4)：650-63.

42Cull-Candy S，Kelly L，F(xiàn)arrant M.Regulation of Ca2+-permeable AMPA receptors：synaptic plasticity and beyond〔J〕.Curr Opin Nuerobiol，2006;16(3)：288-97.

43Engblon D，BiIbao A，Sanchis-Segura C，etal.Glutamate receptors on dopamine nuerons control the persistence of cocaine seeking〔J〕.Nueron，2008;59(3)：497-508.

44晏庭林，李琳，劉新社.阿片受體及阿片肽研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)藥物依賴性雜志，2009;18(5)：375-9.

45Debanne D，Thompson SM，Gihwiler BH.A Brief period of epileptiform activity strengthens excitatory synapses in the rat hippocampus in vitro〔J〕.Epilepsia，2006；47(2)：247-56.

46Raper JA.Semaphorins and their receptors in vertebrates and in-vertebrates〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2000;10(1)：88-94.

47Martinez A，Soriano E.Functions of Ephrin/Eph Interactions in the Development of the nervous system：emphasis on the hippocampal system〔J〕.Brain Res Brain Res Rev，2005;49(2)：211-26.

48Nadler JV.The recurrent mossy fiber pathway of the epileptic brain〔J〕.Neurochem Res，2003;28(11)：1649-58.

49Nateri AS，Raivich G，Gebhardt C，etal.ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity〔J〕.EMBO J，2007;26(23)：4891-901.

50Perry TL，Hansen S.Amino acid abnormalities in epileptogenic foci〔J〕.Neurology，1981;31(7)：872-6.

51Freedman R.Schizophrenia〔J〕.N Engl J Med，2003;349(18)：1738-49.

52Shenton ME，Dickey CC，F(xiàn)rumin M，etal.A review of MRI findings in schizophrenia〔J〕.Schizophr Res，2001;49(1-2)：1-52.

53Keshavan MS，Anderson S，Pettegrew JW.Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex〔J〕?J Psychiatr Res，1994;28(3)：239-65.

54Howes OD，Kapur S.The dopamine hypothesis of schizophrenia：versionⅢ-the final common pathway〔J〕.Schizophr Bull，2009;35(3)：549-62.

55Stephan KE，F(xiàn)riston KI，F(xiàn)rith CD.Dysconnection in schizophrenia：from bnormaI synaptic plasticity to failures of self-monitoring〔J〕.Schizophr Bull，2009;35(3)：509-27.

56Woo J，Kwon SK，Choi S，etal.Trans-synaptic adhesion between NGL-3 and LAR regulates the formation of excitatory synapses〔J〕.Nat Neurosci，2009;12(4)：428-37.

57De Wit J，Ghosh A.Control of neural circuit formation by leucine-rich repeat proteins〔J〕.Trends Neuroses，2012;37(10)：539-50.

58Catts VS，F(xiàn)ung SJ，Long LE，etal.Rethinking schizophrenia in the context of normal neurodevelopment〔J〕.Front Cell Neurosci，2013;7(1)：60.

59Harrison PJ.The neuropathology of schizophrenia:a critical review of the data and their interpretation〔J〕.Brain,1999;122(Pt 4)：593-624.

60Phillips ML，Drevets WC，Rauch SL，etal.Neurobiology of emotion perception II：implications for major psychiatric disorders〔J〕.Biol Psychiaty，2003;54(5)：515-28.

61Pollatos O，Kurz AL，Albrecht J，etal.Reduced perception of bodily signals in anorexia nervosa〔J〕.Eat Behav，2008;9(4)：938-88.

62Critchley HD，Wiens S，Rotshtein P，etal.Neural systems supporting interoceptive awareness〔J〕.Nat Neurosci，2004;7(2)：189-95.

63Liberatore GT，Jackson-Lewis V，Vukosavic S，etal.Inducible nitric oxide synthase stimulates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson disease〔J〕.Nat Med，1999;5(12)：1403-9.

64Pahan K，Sheikh FG，Liu X，etal.Induction of nitric-oxide synthase and activation of NF-kappaB by interleukin-12 p40 in microglial cells〔J〕.J Biol Chem，2001;276(11)：7899-905.

65Chechlacz M，Gleeson JG.Is mental retardation a defect of synapse structure and function〔J〕?Pediatr Nenrol，2003;29(1)：11-7.

〔2015-08-20修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30560042，81160161)

通訊作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機(jī)制和防治研究。

〔中圖分類號(hào)〕R745.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2524-06；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.104

第一作者：盧藝(1990-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化的防治研究。