類胰蛋白酶在過敏性疾病診斷中的研究進(jìn)展

黃玉薩， 謝家駿， 胡風(fēng)麗（上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

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類胰蛋白酶在過敏性疾病診斷中的研究進(jìn)展

黃玉薩， 謝家駿*， 胡風(fēng)麗
（上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

類胰蛋白酶屬于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的特異性活性物質(zhì)，當(dāng)激活時以肥大細(xì)胞脫顆粒形式與其它介質(zhì)一起釋放，具有促進(jìn)氣道的修復(fù)、調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞的張力和反應(yīng)性、刺激肥大細(xì)胞的活化等作用，與支氣管哮喘、慢性蕁麻疹、過敏性休克、全身過敏反應(yīng)等病情相關(guān)，在中藥注射劑過敏性疾病的鑒別診斷中起重要作用。本文主要從類胰蛋白酶的分子生物學(xué)基礎(chǔ)、功能、生物穩(wěn)定性、檢測方法及其對過敏性疾病的診斷等方面進(jìn)行了綜述，以期為類胰蛋白酶作為生物標(biāo)志物在診斷過敏性疾病中的應(yīng)用提供參考。

類胰蛋白酶；肥大細(xì)胞；過敏；中藥注射劑

類胰蛋白酶是一種中性蛋白酶，主要存在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分泌顆粒中，當(dāng)肥大細(xì)胞脫顆粒時，類胰蛋白酶隨其他介質(zhì)一起釋放，參與過敏性炎癥過程。目前，對類胰蛋白酶分子生物學(xué)基礎(chǔ)及功能的研究已比較充分，類胰蛋白酶具有促進(jìn)氣道的修復(fù)、調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞的張力和反應(yīng)性、刺激肥大細(xì)胞的活化等［1］作用。鑒于類胰蛋白酶的上述生理特性以及在體液中半衰期較長的特點(diǎn)，近年來，其在肥大細(xì)胞相關(guān)疾病診斷中的應(yīng)用已受到越來越多的關(guān)注。本文主要從類胰蛋白酶的分子生物學(xué)基礎(chǔ)、生物穩(wěn)定性以及過敏性疾病診斷等方面對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為類胰蛋白酶作為生物標(biāo)志物在過敏性疾病診斷中的應(yīng)用提供參考。

1　類胰蛋白酶的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

類胰蛋白酶是一種30～35 kDa的中性絲氨酸糖蛋白，主要存在肥大細(xì)胞中，嗜堿性粒細(xì)胞中雖也少量含有，但僅為肥大細(xì)胞含有量的0.2%［2］。另外，類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞中最主要的酶，含有量高達(dá)20%［3］。肥大細(xì)胞類胰蛋白酶主要有兩類基因編碼：α類胰蛋白酶和β類胰蛋白酶基因［4］。肥大細(xì)胞有兩種分型：黏膜肥大細(xì)胞 （MCT）和結(jié)締組織肥大細(xì)胞（MCTC），α和β類胰蛋白酶mRNA在MCT和MCTC都有表達(dá)。由于體內(nèi)沒有α前體蛋白的處理機(jī)制，α前體蛋白沒有酶活性。體外成熟α類胰蛋白酶重組體的情況表明，即使在體內(nèi)形成了成熟的α類胰蛋白酶，它對小分子合成底物仍沒有酶活性及蛋白水解活性［5-6］。

成熟的β類胰蛋白酶以具有酶活性的蛋白多糖、肝素結(jié)合四聚體形式存在于分泌顆粒中［7］。所有酶活性位點(diǎn)位于二維四聚體的中心，該結(jié)構(gòu)限制了抑制劑或底物的接近，解釋了其對生物抑制劑抵抗的現(xiàn)象［8］。肥大細(xì)胞靜止時只能自發(fā)分泌前體類胰蛋白酶，受到激發(fā)時才會釋放成熟的類胰蛋白酶［5］。

2　類胰蛋白酶的功能

每個肥大細(xì)胞里活性類胰蛋白酶的量為10～35 pg。由于類胰蛋白酶四聚體通過絲氨酸蛋白酶的生物抑制劑抑制［8］，它釋放到體內(nèi)后活性調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。堿性蛋白如抗凝血酶III能使類胰蛋白酶從肝素中解離，從而使肝素中的類胰蛋白酶活性降低，其過程是緩慢而不完全的。β類胰蛋白酶在pH 6條件下降解纖維蛋白原的速率比pH 7.4條件下快了將近50倍［9］。近似的酸性pH更適于β前體類胰蛋白酶的加工及肺部來源的類胰蛋白酶分解［10］。因此，在酸性環(huán)境下 （哮喘患者氣道表面，炎癥位點(diǎn)等）β類胰蛋白酶釋放更適于水解蛋白質(zhì)，在中性環(huán)境下β類胰蛋白酶釋放會導(dǎo)致蛋白水解活性下降。在中性pH環(huán)境下，β類胰蛋白酶從穩(wěn)定的聚陰離子如肝素解離后，從有活性的四聚體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的單體。將無活性的類胰蛋白酶單體置于酸性環(huán)境下會使這些單體重組成具有催化活性的四聚體［11］。活性四聚體重構(gòu)的機(jī)制在于無活性的單體和有活性單體之間的相互轉(zhuǎn)化［12］。

蛋白酶激活受體（protease activate receptors，PARs）是絲氨酸蛋白酶受體，包括PAR-1、PAR-2、PAR-3、PAR-4，其中，PAR-2廣泛分布于人體器官中，如：胃腸道、胰、腎、肝、氣道、前列腺、卵巢和眼睛等，同時，也發(fā)現(xiàn)它存在于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞和其他人類細(xì)胞中。在過敏反應(yīng)性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，PAR-2與過敏反應(yīng)密切相關(guān)。有些疾病動物模型試驗(yàn)結(jié)果表明PAR-2激活能引起呼吸道的過敏性炎癥反應(yīng)，但另一些則表明其在過敏性疾病中有保護(hù)作用［13］。PARs在皮膚過敏中也有一定的作用，在PAR-2缺陷小鼠免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤被顯著抑制［14］。為了明確免疫細(xì)胞表達(dá)的PAR-2和分泌的蛋白酶的在特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展中的作用，有必要在臨床研究中應(yīng)用蛋白酶抑制劑和PAR-2拮抗劑。

3　類胰蛋白酶的生物穩(wěn)定性

速發(fā)型過敏刺激時，類胰蛋白酶在血液中的質(zhì)量濃度一般在致敏后1～2 h達(dá)高峰，遲緩型過敏刺激時如食物過敏在血液中的達(dá)峰時間為30～60 min。類胰蛋白酶由于其在血液循環(huán)系統(tǒng)清除的半衰期約為2 h，按照升高的峰值可能在血液循環(huán)系統(tǒng)維持?jǐn)?shù)小時。若高峰值在100 ng/mL的類胰蛋白酶，6 h后血液水平約為10 ng/mL，而高峰值在800 ng/mL，血液水平回到10 ng/mL則需12 h。800 ng/mL是目前觀察到的系統(tǒng)性過敏患者的血清最高水平。當(dāng)類胰蛋白酶體外保存在-20℃或者更低溫度時它的免疫反應(yīng)性至少能保持一年［15］。

類胰蛋白酶的降解途徑至今還不十分清楚。Michae1等研究顯示，在系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥或特發(fā)性過敏反應(yīng)患者中，類胰蛋白酶的消除并不是經(jīng)血入尿［16］。另外，Kitoh也表明，在腎病晚期患者中，類胰蛋白酶也未經(jīng)過尿液途徑消除。在腎機(jī)能不全和干細(xì)胞因子減少的病理狀態(tài)下，由于腎臟濾過功能的障礙，機(jī)體可能通過其他機(jī)制影響類胰蛋白酶在血漿中的水平［17］。類胰蛋白酶水平在循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制尚需要研究。

4　類胰蛋白酶的臨床檢測

類胰蛋白酶主要存在肥大細(xì)胞中，血液中含有量很低，不易檢測。但是當(dāng)過敏引起肥大細(xì)胞脫顆粒時，類胰蛋白酶大量被釋放，血液類胰蛋白酶含有量急劇增多。近年來，繼傳統(tǒng)比色法后，很多新的檢測方法相繼出現(xiàn)，測定體液中的類胰蛋白酶含有量的方法具體介紹如下。

4.1酶聯(lián)免疫分析（ELISA） 采用不同種屬的單克隆抗體和類胰蛋白酶抗原抗體反應(yīng)對類胰蛋白酶進(jìn)行免疫分析?？诡愐鹊鞍酌缚贵wB12（mAbB12）作為一抗，用生物素化的G5單克隆抗體 （mAbG5）可檢測成熟的類胰蛋白酶，對于成熟的自然和重組形式的α及β類胰蛋白酶，只有mAbG5能識別其中的線性抗原決定簇；總類胰蛋白酶 （包括前體及成熟的α、β類胰蛋白酶）則可以用G4單克隆抗體 （mAbG4）進(jìn)行檢測。成熟類胰蛋白酶的檢測（mAbB12，mAbG5）通常采用ELISA進(jìn)行測定［18］。

4.2熒光酶聯(lián)免疫分析 （FEIA） 此法用來檢測樣本總的類胰蛋白酶含有量，可采用ImmunoCAP全自動過敏源檢測儀進(jìn)行檢測，目前已經(jīng)商業(yè)化?？诡愐鹊鞍酌缚贵w預(yù)先結(jié)合在ImmunoCAP固相載體中，37℃孵育，與血液樣本中的類胰蛋白反應(yīng)，形成類胰蛋白酶ImmunoCAP抗類胰蛋白酶復(fù)合物，洗脫；加入酶標(biāo)二抗，形成酶標(biāo)二抗、抗類胰蛋白酶抗體與待測類胰蛋白酶的復(fù)合物，再次洗脫；加入底物，產(chǎn)生酶催化熒光產(chǎn)物；終止液終止反應(yīng)，測定熒光值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血清類胰蛋白酶含有量 （μg/L）［19］。

4.3類胰蛋白酶活力測定 類胰蛋白酶具有與胰蛋白酶類似的特點(diǎn)，能催化水解賴氨酸和精氨酸羧基所形成的肽鍵，常見于體外檢測；采用專一性底物［20］Na-苯甲酰-DL-精氨酸-對硝基酰胺鹽酸鹽（BAPNA）。以20 mg BAPNA溶于1 mL二甲基亞砜中，取20μL加入0.65 mL反應(yīng)緩沖液為Tris·HC1（鹽酸三羥甲基氨基甲烷，0.1 mo1/L，pH 7.4）中震蕩混勻，加入待測液 （血清等）100μL震蕩混勻，30℃反應(yīng)30 min后，加入0.25 mL 30%乙酸終止反應(yīng)。酶標(biāo)儀405 nm測光吸收值。配制胰蛋白酶標(biāo)準(zhǔn)溶液，描記標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算類胰蛋白酶的含有量。

4.4免疫組織化學(xué)分析 對于組織石蠟切片，可通過免疫組化法檢測肥大細(xì)胞顆粒內(nèi)及細(xì)胞周圍的類胰蛋白酶，通過圖像分析系統(tǒng)，觀測類胰蛋白酶的分布及半定量，同時還可間接地判斷肥大細(xì)胞的激活情況，有助于判斷發(fā)生的過敏反應(yīng)的類型［19，21］。

4.5免疫印跡（Western b1ot） Western b1ot分析肥大細(xì)胞特征性蛋白酶類胰蛋白酶在各個臟器組織中的表達(dá)水平?？蛇xGADPH（人磷酸苷油酸脫氫酶）為內(nèi)參照，在34 kDa左右表達(dá)類胰蛋白酶［22］。

5　類胰蛋白酶對過敏性疾病的診斷

5.1支氣管哮喘 支氣管哮喘簡稱哮喘，一直被認(rèn)為與I型變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)，而肥大細(xì)胞是介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)的重要成分之一。肥大細(xì)胞經(jīng)FceRI受體依賴性途徑激活后釋放大量炎癥性介質(zhì)，其中類胰蛋白酶可引起嗜酸性粒細(xì)胞趨化和增殖，參與哮喘等疾病的慢性炎癥反應(yīng)［23］。謝華等［24］分別對30例健康人、哮喘急性期中度和重度患者進(jìn)行類胰蛋白酶測定，結(jié)果顯示急性期哮喘組血漿類胰蛋白酶值（2.8μg/L）與對照組（1.2μg/L）比較顯著升高（P＜0.05）。朱麗君等［25］對23例哮喘青春期緩解患者、15例哮喘青春期患者和29例正常人進(jìn)行吸入性過敏原的類胰蛋白酶檢測，3組類胰蛋白酶測定結(jié)果比較，有顯著差異 （P＜0.01），哮喘青春期緩解組血漿類胰蛋白酶增高率明顯低于哮喘組，但又明顯高于正常對照組。陳麗萍［26］分別對45例健康兒童、哮喘急性期中度和重度患兒進(jìn)行類胰蛋白酶測定，結(jié)果顯示，急性期哮喘患兒血漿類胰蛋白酶值（2.65μg/L）與對照組（1.24μg/L）比較明顯升高（P＜0.05），緩解期哮喘患兒血漿類胰蛋白酶值（1.75μg/L）與急性期（2.65μg/L）比較明顯降低（P＜0.05）。許以平等［27］檢測了36例哮喘患者及29例健康人血漿中激活肥大細(xì)胞的特征性標(biāo)志物類胰蛋白酶值，發(fā)現(xiàn)哮喘組血漿類胰蛋白酶的增高率為36.11% （13/36），明顯高于健康組的10.34% （3/29）。

隨著類胰蛋白酶與哮喘疾病關(guān)系認(rèn)識的提高，近年來有學(xué)者嘗試采用類胰蛋白酶抑制劑對過敏性哮喘進(jìn)行治療。類胰蛋白酶抑制劑種類很多，APC366是一種競爭性抑制劑，特應(yīng)性哮喘患者吸入APC366后，哮喘反應(yīng)明顯減弱［28］。類胰蛋白酶抑制劑可降低哮喘患者對吸入性過敏原的哮喘樣反應(yīng)［29］。肝素以離子鍵與肥大細(xì)胞β類胰蛋白酶相結(jié)合，能使類胰蛋白酶具有酶活性的四聚體狀態(tài)更加穩(wěn)固，因此，很多研究者也在積極尋找針對肝素的類胰蛋白酶抑制劑。聚凝胺（po1ybrene）和魚精蛋白（protamine）臨床上被用于手術(shù)后中和肝素，恢復(fù)血液正常功能，對人肺類胰蛋白酶和重組小鼠類胰蛋白酶有強(qiáng)效抑制作用，可用于肥大細(xì)胞介導(dǎo)的哮喘的治療［30］。

5.2過敏性休克 過敏性休克，尤其是藥物過敏性休克，發(fā)病突然，難以預(yù)見，嚴(yán)重者危及生命。1989年，Schwartz［15］等發(fā)現(xiàn)在過敏性休克后1～2 h，類胰蛋白酶水平顯著升高，4 d后，仍能在血清 （血漿）中檢出類胰蛋白酶，提示類胰蛋白酶可作為過敏性休克的指標(biāo)，為臨床診斷與治療提供依據(jù)。林屹［31］應(yīng)用類胰蛋白酶免疫組化染色方法觀察了30例過敏性休克致死和8例非過敏性休克致死病例的臟器，發(fā)現(xiàn)在非過敏原因致死的病例中，肺、腸等組織未見類胰蛋白酶染色陽性細(xì)胞；過敏性休克致死病例中，肺組織內(nèi)見大量類胰蛋白酶染色陽性細(xì)胞，在支氣管黏膜上皮細(xì)胞也可見類胰蛋白酶染色陽性顆粒。郭薇等［32］建立豚鼠異種血清過敏性休克模型，采用專屬性底物BAPNA對模型鼠的血清、肺、氣管類胰蛋白酶活力進(jìn)行測定，結(jié)果顯示，過敏性休克豚鼠在血清、氣管、肺中類胰蛋白酶活力明顯高于對照組。沈憶文等［33］對3例過敏性休克死亡者進(jìn)行類胰蛋白酶檢測，其中2例血清類胰蛋白酶的含有量分別為52 ng/mL和血清（血漿）121 ng/mL，高于正常值10倍以上。米麗等［34］對大鼠過敏性休克死亡動物模型進(jìn)行類胰蛋白酶測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)類胰蛋白酶水平明顯高于對照組。血清類胰蛋白酶在室溫條件下可隨保存時間的延長（72 h內(nèi)）呈升高趨勢 （P＜0.05），而在冷藏條件下，類胰蛋白酶隨時間無明顯變化 （P＞0.05），提示冷藏保存更利于類胰蛋白酶的穩(wěn)定。

5.3慢性蕁麻疹 慢性蕁麻疹 （CU）［35］是一種過敏性炎癥反應(yīng)，癥狀的產(chǎn)生主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化后釋放的組胺、蛋白水解酶以及合成和分泌的化學(xué)遞質(zhì)、細(xì)胞因子所引起。Ferrer等［36］對81例慢性蕁麻疹患者血清檢查中發(fā)現(xiàn)，類胰蛋白酶含有量為 （6.6±4.1）μg/L，與正常對照組 （4.4±2.2）μg/L相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2001～2002年，沈志鴻等［37-38］先后對43例慢性蕁麻疹患者和58例正常人進(jìn)行類胰蛋白酶檢測，發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者類胰蛋白酶水平及陽性率與正常對照組比顯著提高（P＜0.01）。任華麗［39］報(bào)道1例肺癌患者靜脈點(diǎn)滴白介素-2（IL-2）后30min出現(xiàn)全身性蕁麻疹，急性期 （發(fā)病3 h）及緩解期（第7天）類胰蛋白酶水平分別為17.0μg/L和5.46μg/L，相差近3倍。國外學(xué)者Hidvégi［40］對50例CU患者外周血中類胰蛋白酶含有量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)其平均值為7.1μg/L，其增高的水平與蕁麻疹的病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)。

5.4全身過敏反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，急性全身性過敏反應(yīng)發(fā)生后，血清中類胰蛋白酶的含有量明顯升高［19］。任麗華等［41］對7例嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)急性發(fā)作期進(jìn)行類胰蛋白酶檢測，平均類胰蛋白酶水平為 （17.4±7.87）μg/L，與正常人（4.36±1.67）μg/L相比，顯著升高 （P＜0.01）。Lin等［42］對97例急性嚴(yán)重過敏癥狀患者進(jìn)行研究，其中有20例血清類胰蛋白酶質(zhì)量濃度升高 （＞15μg/L）。程芳［43］采用大鼠尾靜脈注射雙黃連注射液，給藥后5 min取血，結(jié)果顯示，雙黃連注射劑高劑量組 （800 mg/kg）的血清類胰蛋白酶水平明顯高于生理鹽水對照組 （P＜0.05）。夏贊韶［44］采用大鼠尾靜脈注射不同劑量的雙黃連注射液（200、400、800mg/kg），給藥后10min各劑量給藥組大鼠血清類胰蛋白酶質(zhì)量濃度均呈明顯升高，且其質(zhì)量濃度變化趨勢與給藥劑量呈正相關(guān)，其中高劑量組類胰蛋白酶質(zhì)量濃度達(dá) （394.4±82.3）ng/mL。李中港等［45］在對不同品系大鼠Ⅰ型超敏反應(yīng)敏感性的比較中發(fā)現(xiàn)，BN大鼠在注射給予卵清蛋白溶液10、20、40μg/kg和Wistar大鼠在注射給予卵清蛋白溶液40μg/kg劑量下，血清類胰蛋白酶質(zhì)量濃度均顯著性升高 （P＜0.01）。楊劍婷等［46］對白果蛋白過敏試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，給予白果蛋白后，小鼠血清類胰蛋白酶活性顯著升高 （P＜0.01）。因此，類胰蛋白酶可以作為中藥注射劑類過敏反應(yīng)和I型超敏反應(yīng)檢測體系中重要的評價指標(biāo)。

另外，類胰蛋白酶指標(biāo)在中藥注射劑過敏性評價體外試驗(yàn)中也有重要的作用。郭永超等［47］用蝦過敏原蛋白和氫氧化鋁佐劑致敏BALB/c小鼠，取其抗體血清后與肥大細(xì)胞共孵育，2 h后加入蝦過敏原溶液進(jìn)行激發(fā)，發(fā)現(xiàn)上清液中類胰蛋白酶的檢出量和陽性血清質(zhì)量濃度呈現(xiàn)劑量依賴性升高，和陰性對照組相比有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）。

5.5其他 張仲林等［48］觀察過敏性鼻炎動物模型腹腔肥大細(xì)胞釋放類胰蛋白酶的影響，結(jié)果顯示，與空白組比較，模型組類胰蛋白酶表達(dá)水平明顯升高，且經(jīng)玉屏風(fēng)散治療后，過敏性鼻炎脫顆粒釋放類胰蛋白酶表達(dá)降低。田道法等［49］研究中藥復(fù)方加味補(bǔ)中益氣湯對過敏性鼻炎的干預(yù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)藥物干預(yù)后，胰蛋白酶表達(dá)量明顯降低，提示加味補(bǔ)中益氣湯對于肥大細(xì)胞的活化有較強(qiáng)的直接抑制作用。章高平［50］對20例過敏性紫癜腎炎患兒腎活檢石蠟切片組織進(jìn)行β-類胰蛋白酶的檢測，結(jié)果顯示腎組織中β-類胰蛋白酶陽性細(xì)胞率與對照組比較差異有顯著性 （P＜0.05）。Yunginger等［51］檢測8例食物過敏患者的類胰蛋白酶水平，其中6例測定值均高于正常?；颊叩倪^敏器官灌洗液或組織中也出現(xiàn)高質(zhì)量濃度的類胰蛋白酶，如：過敏性眼炎患者的淚液［13］、接觸性皮炎患者的皮膚水泡液［13］及風(fēng)濕病患者的關(guān)節(jié)囊液［52］。

至今，類胰蛋白酶的發(fā)現(xiàn)已有四十多年，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)及功能的研究已比較充分。類胰蛋白酶主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，穩(wěn)定性好，且檢測方法廣泛而簡單易行。雖然組胺作為脫顆?；钚晕镔|(zhì)在診斷鑒別上具有重要的作用，但由于其在血液中半衰期很短，使其作為診斷標(biāo)志物的適用性受到限制，故類胰蛋白酶在過敏性相關(guān)疾病診斷和評價中的作用顯得尤為重要。類胰蛋白酶的檢測可以作為反映肥大細(xì)胞活性的指標(biāo)，其在血清中的含有量增高與臨床癥狀的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)，在支氣管哮喘、慢性蕁麻疹、過敏性休克等疾病診斷中起到重要的作用。如何更好地在過敏性疾病中應(yīng)用類胰蛋白酶這一指標(biāo)，提高診斷的準(zhǔn)確性，有必要作進(jìn)一步的研究。

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A

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2016-01-27

國家 “十二五”科技重大專項(xiàng) （2011ZX09301-009）

黃玉薩 （1990—），女，碩士生，從事中藥毒理學(xué)研究與安全性評價。Te1：（021）51323053，E-mai1：1026164873@qq.com

謝家駿 （1959—），男，研究員，碩士生導(dǎo)師，從事中藥藥理毒理學(xué)研究與中藥新藥開發(fā)。Te1：（021）51322395，E-mai1：xiejj001@163.com