益氣活血利水配方顆粒治療心衰利尿劑抵抗的療效觀察

周淑平+劉淑榮

【摘要】 目的：觀察益氣活血利水配方顆粒對于心衰利尿劑抵抗的療效。方法：入選病例72例，按1∶1比例將其隨機分為治療組與對照組，每組各36例。治療組采用西藥治療（利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑和或強心治療）+于作盈教授以益氣活血利水為核心的中藥配方顆粒；對照組采用西藥治療（利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑和/或強心治療），兩組均同時控制高血壓、高血脂、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。觀察治療前及治療2周后兩組患者的心功能、中醫(yī)證候、6 min步行試驗、尿量、電解質(zhì)等指標(biāo)。結(jié)果：治療2周后，兩組患者心功能、中醫(yī)證候、運動耐力（6 min步行試驗）、尿量等均較治療前明顯改善，治療組療效優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：益氣活血利水配方顆粒治療心衰利尿劑抵抗療效顯著，安全性好。

【關(guān)鍵詞】 益氣活血利水配方顆粒； 心衰利尿劑抵抗； 療效

【Abstract】 Objective：To observe the curative effect of Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule on diuretic resistance in patients with heart failure.Method：72 patients were selected，they were randomly divided into treatment group and control group，36 cases in each group.The treatment group was treated with western medicine treatment（ACEI，diuretics，β blockers and or cardiotonic treatment） and traditional Chinese medicine formula granules with Yiqi Huoxue Lishui，the control group was treated with western medicine treatment（ACEI，diuretics，β blockers and or cardiotonic treatment），at the same time，control of hypertension high blood fat，diabetes and other diseases of two groups.The New York cardiac function classification，TCM syndromes，6 minutes walk test，urine volume，electrolyte and other indexes of the two groups were observed before and after 2 weeks of treatment.Result：After 2 weeks of treatment，the heart function，TCM syndrome，exercise endurance（6 minutes walk test） and urine volume of the two groups were significantly improved compared with before treatment，and the curative effect of treatment group was better than that of control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule is effective and safe in the treatment of heart failure and diuretic resistance.

【Key words】 Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule； Heart failure diuretic resistance； Curative effect

First-authors address：Jilin Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130021，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.28.001

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率逐年上升，病死率居高不下，心衰的治療占用了大量醫(yī)療資源，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。利尿劑是治療心力衰竭的關(guān)鍵，利尿劑通過增加心衰患者的尿鈉排泄，減輕體液潴留，能在開始治療數(shù)天內(nèi)改善心衰患者的臨床癥狀。利尿劑抵抗在臨床上發(fā)生率很高，不僅無法充分控制水鈉潴留，而且隨著利尿劑用量的加大，電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率明顯增加，大大制約了心力衰竭患者的療效，目前單獨應(yīng)用西藥尚無確切的解決利尿劑抵抗的方法。本科申報的吉林省中醫(yī)藥科技項目“于作盈教授治療氣虛血瘀水結(jié)型心衰（心衰利尿劑抵抗）的臨床經(jīng)驗研究”已經(jīng)完成，通過課題研究進一步證實，在西藥治療的基礎(chǔ)上辯證加用于作盈教授以益氣活血利水為核心的中藥配方顆粒后可使利尿劑抵抗現(xiàn)象明顯減輕，電解質(zhì)紊亂發(fā)生率明顯降低，患者的臨床癥狀明顯改善?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇符合慢性充血性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且存在利尿劑抵抗，心功能分級（NYHA）在Ⅱ～Ⅳ級的入選病例共72例，患者均符合中醫(yī)氣虛血瘀水結(jié)的辨證標(biāo)準(zhǔn)，按1∶1比例將其分為治療組與對照組，每組各36例。入選患者男37例，女35例，年齡18歲～70歲。兩組病例性別、年齡構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）充血性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版的陳灝珠主譯（美）《臨床心臟病學(xué)》第233頁，及科學(xué)出版社貝丁政平主編《3200個內(nèi)科疼病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，主要標(biāo)準(zhǔn)：①夜間陣發(fā)性呼吸困難或端坐呼吸；②勞累時呼吸困難和咳嗽；③頸靜脈充盈；④濕啰音；⑤心臟肥大；⑥急性肺水腫；⑦第三心音奔馬律；⑧靜脈壓升高（>16 cm H2O）（2.1 kPa）；⑨胸水。次要標(biāo)準(zhǔn)：①踝部水腫；②夜間咳嗽；③肝腫大；④胸膜滲液；⑤肺活量比最大值降低1/3；⑥心動過速（心率≥120 bpm）。確診心力衰竭必須同時具有以上2項主要標(biāo)準(zhǔn)，或者具有l(wèi)項主要和2項次要標(biāo)準(zhǔn)。急、慢性心衰患者應(yīng)用利尿劑治療時，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留的現(xiàn)象被稱為利尿劑抵抗。（2）NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級患者有心臟病，但活動量不受限制，平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難。Ⅱ級心臟病患者的體力活動受到輕度限制，休息時無自覺癥狀，但平時一般活動下可出現(xiàn)上述癥狀。Ⅲ級心臟病患者體力活動明顯受限，小于平時一般活動即引起上述癥狀。Ⅳ級心臟病患者不能從事任何體力勞動，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)上述癥狀，體力活動后加重。（3）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照中國醫(yī)藥科技出版社2002年5月第一版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則”制定）：氣虛血瘀水結(jié)證：心悸，氣喘，胸悶，胸部疼痛，畏寒肢冷，倦怠乏力，顏面或下肢浮腫，出汗，咳嗽咳痰，小便短少，舌質(zhì)紫暗，脈沉細弱。

1.3 方法 治療組：西藥治療（利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑和或強心治療）+于作盈教授以益氣活血利水為核心的中藥配方顆粒。對照組：西藥治療（利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑和或強心治療）。兩組均同時控制高血壓、高血脂、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察治療前后兩組患者的心功能、中醫(yī)證候、6 min步行試驗、24 h尿量、電解質(zhì)等指標(biāo)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國醫(yī)藥科技出版社2002年5月第一版《中國新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則”制定。（1）心功能療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效，心功能達到Ⅰ級或心功能提高2級；有效，心功能提高1級，但不足2級者；無效，心功能分級無變化；惡化，心功能惡化1級或1級以上。總有效=顯效+有效。（2）中醫(yī)證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效，臨床主、次癥基本或完全消失，證候積分減少≥70%；有效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少70%～30%；無效，治療后積分減少不足30%；加重，治療后積分超過治療前積分?？傆行?顯效+有效。（3）運動耐力評定標(biāo)準(zhǔn)：對受試者治療前后的6 min步行試驗結(jié)果進行比較。（4）理化指標(biāo)改善評定標(biāo)準(zhǔn)：對受試者治療前后的尿量、電解質(zhì)等檢測指標(biāo)進行比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用Ridit檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療2周后兩組患者心功能、中醫(yī)證候、運動耐力（6 min步行試驗）、尿量均較治療前明顯改善，治療組療效優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均監(jiān)測電解質(zhì)，給予補鉀等治療，治療組患者未發(fā)生電解質(zhì)紊亂，對照組出現(xiàn)低鉀血癥2例。兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.1 兩組患者心功能療效比較 治療后，治療組心功能療效優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療后，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者運動耐力（6 min步行試驗）比較 治療前兩組步行距離比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者步行距離均較治療前明顯改善，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，治療組療效優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者24 h 尿量比較 治療前兩組24 h尿量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后24 h尿量均較療前明顯改善，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，治療組療效優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

利尿劑是唯一能夠充分控制和有效消除液體潴留的藥物，可快速緩解肺淤血和外周水腫，是心衰治療中改善臨床癥狀的關(guān)鍵。心衰患者應(yīng)用利尿劑治療時，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留，這時便提示出現(xiàn)了利尿劑抵抗。研究表明，急性失代償性心衰患者中約1/3出現(xiàn)利尿劑抵抗，并且利尿劑抵抗常出現(xiàn)在有高死亡風(fēng)險的心衰患者中，利尿劑抵抗大大制約了心衰的療效，是心衰治療中需要解決的難題。出現(xiàn)利尿劑抵抗的可能原因是：（1）利鈉反應(yīng)的減弱或消失，多發(fā)生于長期使用利尿劑的心衰患者。（2）利尿劑的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)發(fā)生改變，襻利尿劑作用的發(fā)揮依賴腎小管液中的血藥濃度，其發(fā)揮利尿作用存在一個閾值，小管液中利尿劑濃度降低會影響其利尿作用。常見原因包括：①胃腸道淤血，胃腸道淤血會影響利尿劑的吸收和分布，到達腎小管的藥物減少，達峰時間延長，使利尿作用減弱；②腎功能不全，腎功能不全可使腎小管液中利尿劑濃度減低；③腎血流量減少，心衰患者有效循環(huán)血容量不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內(nèi)源性交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，使腎動脈收縮，腎血流量減少，利尿劑的分泌減少。（3）低鈉血癥，長期應(yīng)用利尿劑可導(dǎo)致低鈉血癥，可引起腎臟遠曲小管鈉鹽轉(zhuǎn)運減弱或繼發(fā)性高醛固酮血癥，導(dǎo)致明顯的水鈉潴留。（4）低蛋白血癥，襻利尿劑發(fā)揮生物學(xué)作用需與在體內(nèi)白蛋白結(jié)合，心衰患者出現(xiàn)低蛋白血癥時即使給予足量利尿劑，其利尿效果也會減弱。（5）非甾體抗炎藥，非甾體抗炎藥可抑制前列腺素的合成，減少腎血流，降低利尿劑在腎小管中的濃度，使利尿作用減弱。（6）利尿后鈉潴留或“反跳”，當(dāng)腎小管液中襻利尿劑藥物濃度低于治療水平，會出現(xiàn)利尿后鈉潴留或“反跳”，利尿劑作用減低。（7）遠端腎小管上皮細胞增生，長期應(yīng)用襻利尿劑可引起遠端腎小管上皮細胞代償性增生，重吸收Na+能力增強，削弱利尿作用[1-3]。endprint

目前對于心衰利尿劑抵抗的處理方法主要有：加大利尿劑的劑量及增加給藥次數(shù)；聯(lián)合應(yīng)用增加腎血流量的藥物（如小劑量多巴胺）；聯(lián)合應(yīng)用作用于腎小管不同部位的利尿劑；糾正電解質(zhì)紊亂；糾正低蛋白血癥；重組人腦利鈉肽；超濾；血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦等，但是各種方法都不能收到令人滿意效果[4-5]。周利平等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于老年難治性慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗患者應(yīng)用大劑量呋塞米聯(lián)合氨茶堿治療后體重、24 h尿量、血肌酐、血鉀及LVEF均有所改善。張兆志等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對于慢性心力衰竭合并腎功能不全患者利尿劑抵抗的治療，應(yīng)用小劑量多巴胺聯(lián)合低劑量呋塞米持續(xù)泵入，患者尿量增加，體重降低，左心室射血分數(shù)增加，腎小球濾過率增加，可解除利尿劑抵抗并且能有效改善心、腎功能。都斌等[8]通過觀察得出早期應(yīng)用小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米對心功能Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭患者的療效優(yōu)于單獨用呋塞米，聯(lián)合治療組出現(xiàn)利尿劑抵抗和腎功能惡化的患者均顯著低于單獨呋塞米組。李桂蘭[9]發(fā)現(xiàn)硝普鈉聯(lián)合小劑量多巴胺既可抵抗硝普鈉擴張血管，使血壓下降過快的副作用，又可以改善腎臟血流，增加尿量，有利于利尿劑抵抗，是治療心衰安全有效的方法。杜錦權(quán)[10]發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合呋塞米低劑量持續(xù)泵入在慢性心衰伴利尿劑抵抗中有較好的療效，且可提高慢性心衰的預(yù)后，尿量、LVEF、血肌酐以及血N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）均明顯改善。汪凜等[11]研究得出，在基礎(chǔ)治療的前提下加重組人腦利鈉肽（rhBNP）治療，患者的尿量、電解質(zhì)、NT-proBNP等指標(biāo)明顯改善，rhBNP可迅速改善心衰癥狀、減少水鈉潴留、緩解利尿劑抵抗、降低再入院率，其作用機制可能與其利尿協(xié)同作用及神經(jīng)內(nèi)分泌因子拮抗作用相關(guān)。金海姣等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對于難治性充血性心力衰竭應(yīng)用腹膜透析治療能夠平穩(wěn)而有效地改善液體潴留，避免心排血量下降，同時糾正電解質(zhì)紊亂和腎功能不全。董妍[13]研究發(fā)現(xiàn)，血液超濾能夠改善利尿劑抵抗的頑固性心衰患者心功能，降低Pro-BNP值，改善利尿劑抵抗，增加患者尿量，對患者腎功能無明顯影響。汪雁博等[14]總結(jié)臨床經(jīng)驗，報告了一例風(fēng)濕性心臟病并發(fā)cHF患者長期應(yīng)用托伐普坦后利尿效果明顯改善，電解質(zhì)水平穩(wěn)定，為患者長期院外治療奠定了良好基礎(chǔ)，也提示托伐普坦適用于慢性右心衰竭且常規(guī)利尿效果欠佳的患者。彭芬等[15]總結(jié)充血性心力衰竭利尿劑抵抗的機制及處理對策：限制鈉鹽的攝入，靜脈注射或持續(xù)泵入利尿劑，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同部位的利尿劑，聯(lián)合應(yīng)用增加腎臟血流的藥物如多巴胺，血液濾過或血液透析治療，還指出有臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用利尿劑、聯(lián)合應(yīng)用利尿劑及血液超濾等治療方法雖能改善充血癥狀，但能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低血壓、低血容量、腎功能損害、運動耐力下降、少見皮疹、聽力下降等不良作用，且對心衰患者的預(yù)后沒有確定的影響，各研究結(jié)果也存在差異。利尿劑抵抗的解決有待于進一步研究。魏勇等[16]還報道了應(yīng)用腺苷Al受體拮抗劑、高滲鹽水聯(lián)合大劑呋塞米、潑尼松聯(lián)合呋塞米有利于緩解心力衰竭患者利尿劑抵抗。目前缺少心衰利尿劑抵抗的大規(guī)模臨床試驗，解決利尿劑抵抗的方法有限，效果欠佳。

中藥對于利尿劑抵抗的療效目前研究較少，董妍等[17]進行中醫(yī)藥干預(yù)利尿劑抵抗心力衰竭患者的系統(tǒng)評價得出中醫(yī)藥干預(yù)能夠改善利尿劑抵抗心衰患者的心功能，其療效優(yōu)于常規(guī)治療，并且安全性好，但臨床研究較少及文獻報道質(zhì)量較低。嚴迎娟[18]通過益氣溫陽活血利水法治療慢性心衰利尿劑抵抗（氣虛血淤陽虛水泛型）的臨床療效觀察得出：真武湯合桃紅四物湯能顯著改善慢性心衰利尿劑抵抗患者心功能、運動耐力，改善其預(yù)后，療效優(yōu)于單純西藥組，在改善中醫(yī)癥候方面優(yōu)于西藥組，不良反應(yīng)少，安全性高，為慢性心衰利尿劑抵抗患者安全有效的方劑。王占占等[19]應(yīng)用利水湯：制附片15 g（先煎）、干姜12 g、白術(shù)12 g、茯苓皮20 g、生姜（帶皮）15 g、生黃芪30 g、丹參20 g、大果木姜子15 g、桑白皮20 g、厚樸12 g、木香12 g、大腹皮20 g、白芍15 g、炙甘草6 g，治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗療效顯著，可明顯增加患者24 h尿量，改善心功能。韋倩等[20]總結(jié)于凱成教授應(yīng)用益氣強心利水方：黃芪30 g、生曬參15 g、炙桑皮15 g、葶藶子20 g、麥冬30 g，治療心衰利尿劑抵抗患者驗案3例得出益氣強心利水方治療心衰利尿劑抵抗患者有較好的臨床療效。中藥通過作用于心衰發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，可以從多靶點、多層面對心衰進行調(diào)治。于作盈教授對于心力衰竭伴有利尿劑抵抗的患者在西藥治療基礎(chǔ)上辯證加服以益氣活血利水為核心的中藥配方顆粒，療效滿意，安全性好，為解決心力衰竭利尿劑抵抗提供了新的思路和方法。于作盈教授系吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院政府津貼，第二～五批全國名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，全國名老中醫(yī)專家傳承工作室（2011年國家中醫(yī)藥管理局）指導(dǎo)老師。于作盈教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗對于心力衰竭患者，從其根本病機氣虛血瘀水結(jié)出發(fā)，辯證應(yīng)用以益氣活血利水為核心的中藥配方顆粒后利尿劑抵抗現(xiàn)象明顯減輕，電解質(zhì)紊亂發(fā)生率明顯降低，患者的臨床癥狀明顯改善。益氣活血利水配方顆粒組成：黃芪、葶藶子、車前子、丹參、紅景天等。方中黃芪、紅景天益心氣，改善心臟功能，丹參、葶藶子、車前子活血利水。諸藥合用，氣血兼顧，攻補兼施，使心氣充足，心脈通暢，共奏益氣活血，化瘀利水之功效。標(biāo)本兼治，療效顯著，值得進一步研究推廣。

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