抑郁癥動物模型與其發(fā)病機制研究的進展

罕園園，代解杰*

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所樹鼩種質(zhì)資源中心，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室，昆明 650118）

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抑郁癥動物模型與其發(fā)病機制研究的進展

罕園園，代解杰*

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所樹鼩種質(zhì)資源中心，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室，昆明 650118）

【摘要】抑郁癥在全球范圍內(nèi)高發(fā)，目前尚無有效的治療手段，使其成為全球性衛(wèi)生問題之一。抑郁癥動物模型作為疾病機理研究以及藥物篩選的主要手段，一直以來備受關注，現(xiàn)有的抑郁模型創(chuàng)新性地融合了比較行為學以及最新的分子生物學等相關技術。本文將結(jié)合模型的表面效度、結(jié)構效度及預測效度對現(xiàn)有的抑郁癥動物模型及發(fā)病機制研究的最新進展進行綜述，主要包括應激模型、損傷模型、化學誘導模型及轉(zhuǎn)基因模型，這些模型均能不同程度的模擬人抑郁癥的特征，在抗抑郁藥物開發(fā)及發(fā)病機理研究中發(fā)揮重要作用。

【關鍵詞】抑郁癥；動物模型；發(fā)病機制

抑郁癥是一種精神疾病，隨著生活壓力增大呈現(xiàn)出高發(fā)的態(tài)勢，全球疾病負擔研究顯示，2010年精神疾病導致全球23.2萬人死亡，是導致非致命性疾病的首要原因，其中抑郁癥導致的傷殘占精神疾病的40.5%［1］，現(xiàn)有治療藥物大多基于抑郁癥發(fā)病的“單胺假說”機制研制，即通過急性升高單胺類遞質(zhì)的濃度發(fā)揮作用，主要包括經(jīng)典的抑制遞質(zhì)再攝取的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、三環(huán)類（tri-cyclic antidepressants，TCAS）及抑制遞質(zhì)降解的如單胺氧化酶抑制劑（monoaminoxidase inhibitor，MAOIs），但這些藥物對20%～30%的患者無效或效果不佳，稱作難治 性 抑 郁 癥 （treatment-resistantdepression，TRD）［2］，亟需建立有效的動物模型，闡明抑郁發(fā)病

1 疾病發(fā)病機制

目前對抑郁神經(jīng)生物學機制了解非常有限，目前傾向于認為抑郁發(fā)病與一個復雜的信號網(wǎng)絡改變有關，這個信號網(wǎng)絡涵蓋單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子與成年神經(jīng)再生、神經(jīng)免疫系統(tǒng)和表觀遺傳修飾。機體對應激適應性地產(chǎn)生前炎癥細胞因子，誘導氧化應激性腦損傷，導致5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)損傷及糖皮質(zhì)激素抵抗，而單胺類等神經(jīng)遞質(zhì)的改變可通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄翻譯引發(fā)緩慢的“神經(jīng)可塑性”改變，從而導致抑郁發(fā)生［4］。其次，疾病病因不明，目前明確的僅是抑郁的一些誘因，例如生活壓力、內(nèi)分泌異常等，也尚未發(fā)現(xiàn)絕對相關的抑郁基因，目前傾向于認為遺傳易感性與環(huán)境危險因素交互作用引發(fā)抑郁［5］。基于以上觀點，抑郁模型建立主要有應激模型、損傷模型、化學誘導模型及轉(zhuǎn)基因模型，影響不同模型成立的主要因素（即易感性）主要包括性別、品系、年齡、飼養(yǎng)條件、處理條件及抑郁行為的判斷。

2 應激模型

2.1 環(huán)境應激模型

2.1.1 慢性不可預知輕度應激（unpredictable chronic mild stress，UCMS）

方法是將動物長期（3周～3月）置于溫和的不可預知的應激刺激環(huán)境，引起主要由動物的獎勵反射活動受損引起的快感缺失癥狀：糖水消耗減少、顱內(nèi)自身刺激（intracranial self-stimulation，ICSS）閾值增加，以及體重減輕、食/性欲減弱及睡眠紊亂，如快相睡眠（rapid eyes movement，REM）增加等。應激引起大腦前額皮質(zhì)和海馬區(qū)域的神經(jīng)細胞萎縮與凋亡，與谷氨酸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度表達有關；并導致腺皮質(zhì)軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）興奮，促使糖皮質(zhì)激素（主要為皮質(zhì)酮）過度釋放，糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid reccptor，GR）表達降低及功能失敏，不能正常進行其負反饋抑制，損傷海馬組織等引起學習記憶功能改變［6］。應激還導致決定星形細胞功能的縫隙連接通道出現(xiàn)擴散減慢，超微結(jié)構改變，其主要蛋白亞單位Cx43表達降低［7］，近期研究表明星期膠質(zhì)細胞ATP釋放異常是抑郁癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，為篩選快速起效的藥物提供了新靶點［8］；同時觸發(fā)前炎癥因子反應激活，如產(chǎn)生IL-1、IL-6等，抗炎癥細胞因子TGFβ、IL-10水平降低，且炎癥因子的變化與抑郁核心癥狀快感缺失有相關性，IL-1 I型受體敲除小鼠及IL-6（-/-）小鼠未檢測到以上改變，提示免疫系統(tǒng)和大腦之間存在相互關系［6］。

嚙齒類尤其大鼠是UCMS建立的常用動物。大鼠出現(xiàn)不易感的“應激彈性（stress-resilient）”現(xiàn)象，在刺激停止后4～5周，動物可適應性自然恢復，因此這種刺激對動物行為的影響會再次重復；在刺激同時給予抗抑郁藥物可逆轉(zhuǎn)抑郁癥狀，部分大鼠（50%）出現(xiàn)類似患者的TRD現(xiàn)象。對比發(fā)現(xiàn)彈性大鼠對刺激反應迅速，且在2周內(nèi)皮質(zhì)酮恢復基線水平，右腹側(cè)海馬發(fā)生輕微形態(tài)學改變［6］，其CA區(qū)中氧化磷酸化增加與應激處理相關［9］，與海馬信號傳導相關的基因表達增加［10］，且前額 BDNF及NTRK3不對稱性表達［11］；而應激易感與突觸囊泡釋放缺陷及電壓門控鈉離子通道表達增加相關，同時在應激易感及藥物抵抗動物中，γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）A介導的自發(fā)性抑制性突觸后電流頻率（spontaneous inhibitory postsynaptic currents，sIPSCs）大大降低，并與受損的GABA釋放相互促進導致快感缺失［12］，同時凋亡通路基因表達顯著上調(diào)，推測易感性與海馬神經(jīng)再生受損有關［10］。

UCMS模型特征與患者病因相似，具有很好的模型效度，在其他種類實驗動物中（如斑馬魚）也有延伸應用。但此模型主要缺陷是建立耗時費力，對實驗條件變化反應敏感，各個實驗室造模的條件難以統(tǒng)一實驗室間的結(jié)果缺乏可靠性。

2.1.2 獲得性無助（learned helpless，LH）

獲得性無助即是通過讓大鼠接受無法控制或逃避的厭惡性刺激后，將其放在可以逃避電擊環(huán)境中時，呈現(xiàn)出的由動機缺陷引發(fā)（而非UCMS中的由獎勵反射活動受損）的逃避行為欠缺及運動活性降低的“無助”行為，實驗常設置對照組、可控及不可控刺激對照組。動物在“無助”同時可伴有食欲減退、體重減輕及攻擊性降低。刺激導致單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生顯著改變，激活并致敏5-HT神經(jīng)元，去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）釋放減少，多巴胺（do-pamine，DA）信號傳導降低表明出現(xiàn)應對缺陷。模型癥狀可通過慢性（而非急性）給予單胺能抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)，符合疾病臨床特征，此延遲效應可能由于抗抑郁藥物均通過“共同的最終通路”—神經(jīng)營養(yǎng)因子類物質(zhì)的改變—而發(fā)揮作用。在海馬齒狀回注射腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）或制造增加 BDNF的環(huán)境抑制“無助”的發(fā)生，注射糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑使動物無助易感性增強，證實BDNF和HPA在LH發(fā)病中的重要作用。應激還可導致海馬某些神經(jīng)元長時效增強，且這一增強與谷氨酸受體N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）的激活相關，谷氨酸系統(tǒng)代表了抑郁癥治療的新靶標，著眼于NMDAR的藥物（如氯胺酮）可以抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，或?qū)ν挥|后反應進行調(diào)控［13］。先天性LH品系大鼠（congenital LH，cLH）出現(xiàn)先天性藥物抵抗，其外側(cè)韁核神經(jīng)元中鈣依賴蛋白激酶（Ca2+/ calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII）βCaMKII表達上調(diào)，從而引起更多谷氨酸受體進入突觸等變化，最終導致外側(cè)韁核整體活性上調(diào)，并加強對下游單胺能中心的抑制，產(chǎn)生抑郁行為，因此外側(cè)韁核的高度活躍性已成為新的治療靶標，深度腦刺激抑制外側(cè)韁核活性成功改善患者抑郁癥狀［14］。

此模型常用于研究基因與表型的關系，Ridder［15］等利用此模型發(fā)現(xiàn)了GR基因的功能，基因表達升高導致動物表現(xiàn)出抑郁彈性，同時發(fā)現(xiàn)GR表達改變與BDNF改變相關，提示HPA軸假說與神經(jīng)遞質(zhì)假說的緊密聯(lián)系。但此模型一個缺陷在于停止刺激后抑郁樣癥狀持續(xù)時間不超過1周，因此，不適于周期較長的抗抑郁藥物篩選［13］。

2.1.3 生命早期應激

母嬰分離（maternal separation，MS）通過擾亂嚙齒類動物出生后存在的獨特的HPA軸快速衰退的應激低反應期（stress hyporesponsive period，SHRP），打破親子間相互作用對HPA軸活性的抑制，導致GC含量升高及其受體激活，皮質(zhì)酮升高導致谷氨酸升高及GABA釋放降低［16］，從而引發(fā)動物成年后出現(xiàn)焦慮樣行為、驚反射的前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）缺失等行為改變［17］；并通過增強中腦伏隔核多巴胺系統(tǒng)的功能影響潛伏抑制和逆反學習；5-HT能增強；前額葉、海馬內(nèi)BDNF水平顯著降低，海馬齒狀回神經(jīng)元再生數(shù)目的減少［18］。檢測即刻早期基因c-Fos表達發(fā)現(xiàn)動物的許多腦區(qū)被激活，且表達模式隨著發(fā)育而改變?；騾^(qū)域（如Avp基因增強子區(qū)域、GR基因上游的序列模體Nr3c1等）甲基化改變，可對HPA軸有調(diào)控作用［16］。海馬miRNAs表達發(fā)生改變，多種抗抑郁藥物能夠逆轉(zhuǎn)這些包括miR-451的改變，提示藥物作用的共同通路，miRNAs的表達可能是應激誘導病理的重要組分及新的藥物靶點［19］。

miR-16、miRNA對MS抑郁發(fā)病有重要作用，并可能與UCMS涉及不同的機制。靈長類動物研究中同樣表明MS導致長久的動物穩(wěn)態(tài)及情感行為的改變，動物海馬鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）及GR的mRNA有所下降［20］；同時MS可影響動物節(jié)律系統(tǒng)對藥物的反應性，產(chǎn)生長久的生物節(jié)律系統(tǒng)可塑性的改變，推測ELS的靶標可能為褪黑素系統(tǒng)［21］；MS可以增加動物成年后對其他刺激（如UCMS）的易感性，其很好地模擬了人類的早期應激情景，尤其可研究兒童母愛缺失、兒童期忽略等相關抑郁行為和神經(jīng)生物學機制，在現(xiàn)在的抑郁研究中也占有重要的地位。

2.2 社會應激模型

通過與侵略性強的動物雙養(yǎng)或群養(yǎng)的方式，弱勢動物應激并產(chǎn)生長期的行為和精神社會學的改變，其中包括焦慮、防御行為、物質(zhì)濫用、社會性及性行為的改變，其大腦神經(jīng)元結(jié)構及形態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂。樹鼩是一種新型實驗動物，通過將雄性樹鼩合籠飼養(yǎng)也成功建立了樹鼩社會挫敗模型，斗敗的從屬性樹鼩出現(xiàn)抑郁樣行為改變、內(nèi)分泌改變、及時間依賴性的單胺類受體改變，新奇事物探索試驗中探索行為抑制，并且這種改變可持續(xù)至少2周以上，同時這些抑郁樣癥狀可以通過給予氯米帕明得以緩解和恢復［22］。食蟹猴社會挫敗模型中同樣發(fā)現(xiàn)社會地位與抑郁樣癥狀間的聯(lián)系，抑郁猴腦海馬CA1和DG區(qū)中神經(jīng)纖維和細胞層體積減少，膠質(zhì)細胞數(shù)下降了30%，顆粒神經(jīng)元數(shù)目在DG區(qū)趨于減少，整個海馬區(qū)的椎體神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞密度趨于減少［23］。抑郁癥是一種社會性心理疾病，社會應激模型以社會回避作為主要的評價指標，很好的模擬了人類抑郁癥中的“社會退縮”現(xiàn)象，非人靈長類動物有著與人類相似的社會環(huán)境和豐富的行為模式，能夠更加真實的模擬人類環(huán)境，對抑郁癥行為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)機制的研究可能更有參考價值。

3 損傷模型

嗅球與邊緣系統(tǒng)功能有關，對嗅覺、情緒、內(nèi)分泌和記憶產(chǎn)生深遠影響，大鼠嗅球切除（olfactory bulbectomy，OB）作為抗抑郁藥物研發(fā)的抑郁模型已有很長歷史。UCMS中發(fā)現(xiàn)嗅球損傷，臨床患者中也發(fā)現(xiàn)嗅球功能下降，均提示嗅球系統(tǒng)功能障礙與抑郁發(fā)生有關。OB導致大鼠中央嗅覺系統(tǒng)多個區(qū)域包括前額、嗅前核、杏仁核等區(qū)域順/逆行性跨神經(jīng)元變性及血管變性，礦場試驗中的自發(fā)活動下降是OB行為學變化的主要衡量指標。在神經(jīng)遞質(zhì)及受體方面，OB大鼠紋狀體NE基礎值降低而多巴胺基礎值增加；杏仁核皮質(zhì)、額葉及中腦的5-HT濃度降低，5-HT2A受體數(shù)目代償性增加；NMDA受體在前額葉、側(cè)杏仁核等腦區(qū)密度降低，皮層乙酰膽堿N型受體α4β2密度增加，紋狀體N型受體α4密度降低，可能誘發(fā)血跡記憶損傷；GABA濃度降低；下丘腦前體神經(jīng)肽P的mRNA表達增加誘發(fā)攝食行為改變；生長激素降低；HPA軸功能亢進，皮質(zhì)酮濃度增加；氧化/亞硝化損傷增加，相應出現(xiàn)免疫方面的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-1β、凋亡因子增加等［24］，同時海馬可塑性受損伴隨記憶能力缺陷［25］。然而模型較為耗時，對試驗中手術操作要求高，可能導致造模過程中動物死亡，且在動物模型與臨床之間仍有差異，因此常用于抗抑郁藥的次篩以及作用機制的研究。此外，成年動物（包括嚙齒類和非人靈長類動物等）卵巢切除還有行為學、生物化學及神經(jīng)化學的抑郁樣改變，這些癥狀可以通過補充雌激素或給予抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)。卵巢切除模型特異性應用于17β雌二醇等雌性激素對抑郁樣癥狀的治療效果評價及產(chǎn)后抑郁的機制研究［26］。

4 化學藥物誘導

4.1 免疫刺激模型

抑郁的免疫假說認為，機體對應激適應性地誘導產(chǎn)生前炎癥細胞因子，產(chǎn)生氧化/亞硝化應激性腦損傷，打亂外周循環(huán)的GC對HPA軸的負反饋抑制，也能導致HPA軸過度激活；通過激活色氨酸-犬尿氨酸途徑中的限速酶-吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），將色氨酸代謝從5-HT合成轉(zhuǎn)換成為犬尿氨酸合成，犬尿氨酸通過凋亡、神經(jīng)毒性及前氧化效應導致神經(jīng)變性，同時還通過降低血腦屏障攝取色氨酸降低5-HT的合成，在此過程中，細胞因子成為與包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)元可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)因子及內(nèi)分泌功能多條抑郁通路相互作用的炎癥介質(zhì)［2］。抑郁癥患者中炎癥前介質(zhì)如IL-1、2、6及TNF-α水平升高，事實上IL-6在許多抑郁模型中顯著升高，伴隨內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)下降及抑郁、焦慮樣癥狀、認知缺陷的增加，同時這些癥狀并不能被氟西汀所逆轉(zhuǎn)，提示IL-6可能在抗藥性中起到關鍵作用，已成為研究熱點［27］。

越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)存在交互作用，精神疾病也有免疫系統(tǒng)的參與，致炎細胞因子包括 IL、TNF、內(nèi)毒素類脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和干擾素（interferon，IFN）等充當了神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的作用，通過給予這些物質(zhì)能夠?qū)е骂愃迫说目旄腥笔?、睡眠紊亂等癥狀，也出現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化，可被抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)［28］。在恒河猴中的研究也表明IFN-α可以誘導恒河猴產(chǎn)生與人抑郁癥相似的行為學、神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫反應，此外，HPA軸的反應性改變及多巴胺代謝產(chǎn)物可能對IFN-α誘導產(chǎn)生的抑郁樣蜷縮行為有促進作用［29］。本模型反應了免疫系統(tǒng)在抑郁發(fā)生中的重要作用，是當前研究的熱點，但各細胞因子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響不盡相同，有各自特點，因此此模型有一定局限性。

4.2 藥物誘導模型

早期在臨床上發(fā)現(xiàn)耗竭單胺類遞質(zhì)的抗高血壓藥物—利血平可以導致患者產(chǎn)生抑郁癥狀，進一步研究發(fā)現(xiàn)利血平誘導大鼠5-羥色胺能系統(tǒng)中相關的儲藏蛋白、受體和轉(zhuǎn)運體的表達皆發(fā)生改變，也有研究發(fā)現(xiàn)急性/慢性給予利血平的大鼠中在5-HT誘導下產(chǎn)生的第二信使磷酸肌醇1IP1增加，5-HT2受體的結(jié)合位點也發(fā)生單胺類物質(zhì)降低后的補償性增加［30］。利血平還可導致免疫學方面的改變，利血平通過消耗5-HT和誘導遲發(fā)型超敏反應而抑制細胞免疫反應，導致IFN-γ的分泌，而IFN-γ被認為可以降低抗體的產(chǎn)生，并導致特異性的腸道體液免疫反應（IgA和 IgG亞群）降低［31］。經(jīng)典藥物TCAS、MAOIs以及重復小劑量苯甲酰胺均可逆轉(zhuǎn)利血平導致的癥狀。利血平可導致動物中傷害性感受閾降低，腦內(nèi)單胺遞質(zhì)降低及氧化/氮應激增加誘導炎癥級聯(lián)反應從而導致疼痛及抑郁“二聯(lián)體”的發(fā)生，這符合最新的疼痛抑郁共病機制假說。因而此模型現(xiàn)除用于抗抑郁新藥的初篩外，已大量用于具有抗疼痛/抑郁功能的抗炎癥藥物（姜黃色素）、鎮(zhèn)痛藥物（龍膽苦甙）等的藥理機制研究當中［32］。

人類精神興奮劑戒斷綜合征和抑郁癥狀極為相似，精神興奮劑戒斷的大鼠產(chǎn)生快感的閾值升高，獎賞功能缺陷，在強迫游泳試驗（forced swimming test，F(xiàn)ST）時游泳時間減少、游泳距離減短及不動時間增加，懸尾試驗（tail suspension test，TST）中不動時間延長；5-HT系統(tǒng)、HPA軸活性及海馬神經(jīng)可塑性均發(fā)生相應變化，隨后的工作中，研究人員也利用乙醇、尼古丁、嗎啡、可卡因、安非他命、搖頭丸（methylene dioxy methamphetamine，MDMA）、海洛因等急性或亞慢性給藥的方式建立了相應藥物的戒斷模型，并對動物病理生理學及行為學試驗為指標的應激反應等做了深入的研究。此外，一些治療精神興奮劑戒斷綜合征的藥物是直接或間接通過單胺類系統(tǒng)來發(fā)揮療效的，這說明它和抑郁癥有相似的藥理學特性。但此模型持續(xù)時間較短，發(fā)病機制不同于應激抑郁，但并不影響其在抑郁研究中的作用［33］。

5 基因型改變

在5-HT能系統(tǒng)的所有分子中，轉(zhuǎn)錄因子Lmx1b在發(fā)育中發(fā)揮著廣泛的調(diào)控作用，而轉(zhuǎn)錄因子Pet1僅在5-HT神經(jīng)元中特異表達并直接激活血清能系統(tǒng)中的相關基因，包括色氨酸羧化酶（tryptophan hydroxylase，Tph2）、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白（serotonin transporter 5，Sert）及囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白（vesicular monoamine transporter，Vmat2）?；谶@些基因建立了相應的基因敲除小鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠及條件性基因剔除小鼠，包括影響中縫5-HT+神經(jīng)元的發(fā)育、5-HT生物合成、5-HT儲存和釋放、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白5-HT受體表達的模型［34］。

抑郁癥患者中HPA軸持續(xù)亢進，使分布于下丘腦神經(jīng)細胞的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）生成增多，CRH經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達垂體前葉，促使垂體前葉的促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）產(chǎn)生增加，ACTH再隨血液到達腎上腺皮質(zhì)，從而使腎上腺皮質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)酮等）增多?；诟骷に丶笆荏w、轉(zhuǎn)運蛋白也建立了相應的基因敲除小鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠及條件性基因剔除小鼠［35］，包括CRH過表達、CRHR1/CRHR2雙基因敲除、條件性GR敲除、條件性GR過表達等模型。

通過近交繁殖的方法，人們篩選得到了許多先天具有抑郁表型的動物品系，這些動物為基因突變動物，在行為學、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化及免疫等方面均不同程度模擬了人類抑郁癥狀，同時還兼有嗜酒、癡呆等表型，最為常用的如Wista-Kyoto大鼠、cLH和 HAB（high anxiety behavior，HAB）大鼠等［36］。盡管這類動物可以提供研究人類疾病、精神疾病如抑郁等，但精神疾病是很難復制的，因為這些疾病與人特異性的一些基因相關。

6 討論

綜上所述，現(xiàn)有的模型使用盡管還存在一些限制，如動物不能觀察悲傷、內(nèi)疚、自殺的念頭等僅限于人中的癥狀，模型建立的急性應激本質(zhì)，以及大多以雄性動物造模等與人類不符的情況。但現(xiàn)有的抑郁模型在一定程度上允許對分子、基因、表觀遺傳、環(huán)境等致病因素進行研究，從而弄清潛在基因與環(huán)境改變的因果關系，最終闡明其發(fā)病機理并用于相應治療藥物的研發(fā)。且患者中的臨床研究也進一步推動著動物模型的改進，多種臨床技術和指標MRI、PSG、ERPs等在模型評價中的應用將為建立更有效的動物模型提供指導。

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【中圖分類號】Q95-33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1005-4847（2016）03-0321-06

Doi：10.3969/j.issn.1005-4847.2016.03.020

Corresponding author：DAI Jie-jie，Email：djj@imbcams.com.cn

［基金項目］國家科技支撐計劃項目（編號：2014BAI01B01）。

［作者簡介］罕園園（1983-），女，碩士，從事人類疾病動物模型研究，Email：Hyy@imbcams.com.cn

［通訊作者］代解杰（1961-），男，研究員。Email：djj@imbcams.com.cn機制及探索新的治療措施。衡量動物模型的三個標準為表面效度（具有人抑郁癥相似行為表現(xiàn)）、結(jié)構效度（具有人抑郁癥的病理生理學改變）和預測效度（模型的行為學改變能夠被有效的治療藥物逆轉(zhuǎn)）［3］，本文將從以上三個方面結(jié)合疾病發(fā)病機制研究進展對現(xiàn)有的抑郁癥動物模型進行綜述。

［收稿日期］2015-12-28

Research progress in animal models and mechanism of depression

HAN Yuan-yuan，DAI Jie-jie*
（Center for Tree Shrews Germplasm Resource，Institute of Medical Biology，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College，Yunnan Key Laboratory of Vaccine Research&Development on Severe Infectious Diseases，Kunming 650118，China）

【Abstract】The incidence of depressive illness is high worldwide，and the inadequacy of currently available drug treatments contributes to the significant health burden associated with depression.Animal models of depression used as the main methods to study the pathogenesis mechanism and select effective drugs receive increasing concerns.Current popular models of depression creatively merge ethologically valid behavioral assays with the latest technological advances in molecular biology.In this context，this study aims to review the animal models of depression and pathogenesis related with face validity，construct validity，and predictive validity of these models.These models include stress-induced models，injury-induced models，drug-induced models and transgenic models which all mimic the depression symptoms of human to some degree and are of great value for developing new antidepressant drugs and studying the pathogenesis of this disease.

【Key words】Depression；Animal model；Pathogenesis.