缺血性進(jìn)展性腦卒中與體溫變化研究進(jìn)展

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缺血性進(jìn)展性腦卒中與體溫變化研究進(jìn)展

張法偉王澤穎1蘭希福1趙曼麗1

(新泰市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，山東新泰271200)

〔關(guān)鍵詞〕缺血性進(jìn)展性腦卒中;體溫

1濰坊醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院濰坊市中醫(yī)院

第一作者：張法偉(1984-),男,碩士, 主要從事腦血管病研究。

進(jìn)展性腦卒中致殘率、致死率較高。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多文獻(xiàn)均有腦梗死后體溫變化導(dǎo)致病情進(jìn)展的報(bào)道，因此，對(duì)體溫變化影響腦組織病理生理的研究具有重要意義。本文就缺血性進(jìn)展性腦卒中與體溫變化進(jìn)行綜述。

1缺血性進(jìn)展性腦卒中(PS)的定義

關(guān)于進(jìn)展性腦卒中目前并無(wú)統(tǒng)一的定義，國(guó)外曾應(yīng)用演變性腦卒中、惡化性腦卒中和PS等來(lái)描述。目前對(duì)PS的時(shí)限界定尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),總體上可以分為發(fā)病一段時(shí)間內(nèi)(如發(fā)病48、72 h內(nèi)) 進(jìn)展的腦卒中〔1〕和發(fā)病一段時(shí)間后(在某一時(shí)點(diǎn)如6 h、數(shù)日或2 w以后)仍進(jìn)展的腦卒中〔2〕。

2體溫變化與腦卒中后神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

2.1腦卒中后神經(jīng)功能惡化與入院時(shí)體溫的相關(guān)研究由于腦卒中發(fā)病時(shí)患者的體溫不能及時(shí)測(cè)量，許多學(xué)者測(cè)定急性期腦梗死患者剛?cè)朐簳r(shí)的體溫，并分析其與腦卒中后神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性。Whiteley等〔3〕收集發(fā)病24 h之內(nèi)的急性腦梗死患者44例，測(cè)量入院時(shí)和入院后5 d正常腦組織與缺血區(qū)腦組織的顱腦溫度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：入院后在彌散加權(quán)成像(DWI)示缺血區(qū)腦組織的平均溫度為38.4℃，在DWI正常腦組織為37.7℃，高白細(xì)胞介素(IL)-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)及高纖維蛋白原水平與入院時(shí)缺血區(qū)腦組織的溫度增高存在相關(guān)性。炎癥過(guò)程可能是導(dǎo)致梗死區(qū)溫度升高的原因，特別是在圍梗死區(qū)，這一區(qū)域新陳代謝活性增加。這種增強(qiáng)的代謝率導(dǎo)致圍梗死區(qū)有限的能量和氧氣供應(yīng)枯竭，從而增加了缺血區(qū)腦組織向梗死區(qū)的轉(zhuǎn)化。

然而，Den Hertog等〔4〕觀察1 332例新發(fā)腦卒中患者中,入院時(shí)間平均為腦卒中發(fā)病后6 h,入院時(shí)體溫平均為36.9℃，其中160例(12%)患者體溫超過(guò)37.5℃，入院時(shí)體溫升高的比例，在缺血性腦卒中(IS)、出血性腦卒中、腔隙性腦梗死及非腔隙性腦梗死中沒(méi)有明顯差別。沒(méi)有觀察到腦卒中類(lèi)型的嚴(yán)重程度與入院時(shí)體溫之間存在相關(guān)性，入院時(shí)體溫與神經(jīng)功能的惡化及死亡率之間也無(wú)相關(guān)性。

2.2腦卒中后神經(jīng)功能惡化與急性期峰值溫度的相關(guān)研究腦卒中后不同患者體溫波動(dòng)幅度不同，多認(rèn)為與患者的基礎(chǔ)疾病、有無(wú)感染、體質(zhì)及精神狀態(tài)等有關(guān)，許多學(xué)者記錄腦卒中后3 d或7 d內(nèi)的最高體溫，并分析其與腦卒中后神經(jīng)功能惡化之間的關(guān)系。付海龍等〔5〕通過(guò)100例PS患者與 236例非PS患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，高熱組進(jìn)展發(fā)病率明顯高于中低熱組，高熱(體溫≥39.0℃)、肺部感染可作為PS的預(yù)測(cè)指標(biāo)。腦卒中后體溫增高對(duì)神經(jīng)功能的影響，在國(guó)外文獻(xiàn)也多有報(bào)道，Saini等〔6〕對(duì)5 305例急性腦卒中進(jìn)行Logistic回歸分析示，不同時(shí)間點(diǎn)的溫度變化與神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性分別為95%CI基礎(chǔ)體溫1.2(1~1.4)，8 h 1.7(1.2~2.2)，24 h 1.5(1.2~1.9)，48 h 2(1.5~2.6)，72 h 2.2(1.7~2.9)，和第7天2.7(2~3.8)。研究結(jié)果示，在急性IS患者，發(fā)熱與神經(jīng)功能惡化有關(guān)。在發(fā)病后的第1周內(nèi)，發(fā)熱出現(xiàn)越晚，臨床預(yù)后越差。

IS發(fā)病后3~6 h內(nèi)及時(shí)溶栓治療能有效改善神經(jīng)功能，溶栓后體溫的變化是否會(huì)影響神經(jīng)功能的恢復(fù)，Idicula等〔7〕研究127例接受溶栓治療的急性腦卒中患者,于溶栓后測(cè)定5 d之內(nèi)的最高體溫值，經(jīng)Logistic回歸分析示，溶栓后的高體溫值與神經(jīng)功能惡化存在相關(guān)性。同樣的，Millan等〔8〕用組織型纖溶酶原激活劑(tPA)治療254例發(fā)病3 h以?xún)?nèi)的急性腦卒中腦患者，于入院后24~36 h內(nèi)通過(guò)顱腦CT評(píng)價(jià)梗死面積的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院24 h后的體溫與腦卒中嚴(yán)重程度和低密度體積之間存在相關(guān)性。在血管未能再通的患者中，其相關(guān)性更明顯。入院后24 h體溫≥37℃，與急性腦梗死溶栓治療后的低再通率、腦梗死面積增大及神經(jīng)功能惡化之間存在相關(guān)性。

Den Hertog等〔9〕收集1 400例急性腦卒中患者，隨機(jī)分為治療組與安慰劑組，于發(fā)病12 h內(nèi)，分別給予對(duì)乙酰氨基酚或安慰劑治療。在697例接受對(duì)乙酰氨基酚治療的患者中有260例(37%)，在703例接受安慰劑治療中有232例(33%)神經(jīng)功能改善超過(guò)預(yù)期(〔OR〕1.20,95%CI0.96~1.50)。接受對(duì)乙酰氨基酚治療組有55例 (8%) 神經(jīng)功能惡化，安慰劑組有70例 (10%)神經(jīng)功能惡化。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行析因分析后發(fā)現(xiàn)，采用對(duì)乙酰氨基酚治療能改善神經(jīng)功能的惡化。

2.3腦卒中后神經(jīng)功能惡化與急性期不同時(shí)間段的體溫變化的相關(guān)研究Millan等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病后第1個(gè)24 h內(nèi)的體溫增高會(huì)減少24 h內(nèi)的血管再通，增加腦梗死體積，導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。而張世榮〔10〕對(duì)急性腦梗死患者158例分析表明，腦卒中患者發(fā)病后體溫輕度增高對(duì)神經(jīng)缺損恢復(fù)影響不明顯，高體溫能明顯抑制患者神經(jīng)功能恢復(fù)。體溫在6~12 h的升高為腦卒中后神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

由于受亞低溫誘導(dǎo)方式的限制，臨床中通過(guò)亞低溫治療腦卒中的相關(guān)研究較少，許多學(xué)者于腦卒中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)施低溫干預(yù)，以探討腦卒中后亞低溫治療與神經(jīng)功能恢復(fù)之間的關(guān)系。Zhang等〔11〕用成年Sprague-Dawley大鼠制作腦梗死模型，在發(fā)病后(0~60 min)內(nèi)實(shí)施低體溫干預(yù)，發(fā)現(xiàn)能減少梗死區(qū)乳酸含量和腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化，減少梗死區(qū)Na+、Ca2+含量，增加K+含量；在發(fā)病后90 min實(shí)施低體溫干預(yù)對(duì)梗死區(qū)水腫、Na+、Ca2+、K+含量的變化影響不大；類(lèi)似的，Zhao等〔12〕選擇成年Sprague-Dawley大鼠，通過(guò)在大腦中動(dòng)脈注射20℃ 6 ml冷鹽水誘導(dǎo)輕度低體溫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：距夾閉大腦中動(dòng)脈(MCA)后1.5、2、2.5 h誘導(dǎo)低體溫能明顯減少缺血面積(分別是16.79%±2.51%,23.09%±4.63%，25.19%±7.82%)，而距夾閉MCA 3 h后誘導(dǎo)低體溫，兩組之間缺血面積差別不明顯。

3溫度變化影響缺血區(qū)腦組織病理生理的機(jī)制

3.1炎癥腦梗死后發(fā)熱的病因包括許多方面：體溫升高可能繼發(fā)于腦梗死本身或與代謝、炎癥有關(guān)。體溫升高包括感染和非感染因素。感染主要為肺感染、泌尿系感染和壓力性潰瘍等,非感染性發(fā)熱與腦卒中的嚴(yán)重程度、梗死部位損害下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞等有關(guān)。腦卒中致腦損傷后釋放白細(xì)胞介素(IL)-Ip、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6等細(xì)胞因子，可能通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散或腦脊液、血液直接激活下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)外周血單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-DR表達(dá)水平下降等改變，以致產(chǎn)生外周細(xì)胞免疫抑制引起腦卒中相關(guān)性感染(SAI)〔13〕。黃煥章等〔14〕研究顯示，在發(fā)病最初48 h神經(jīng)功能損害加重病人的腦脊液和血漿中IL-6水平比無(wú)加重的病人顯著增高。IL-6 除了參與局部腦缺血后急性期反應(yīng)外,其水平還與早期臨床惡化相關(guān)。發(fā)生IS后升高的IL-6水平提示患者12個(gè)月內(nèi)的生存率降低〔15〕。IS急性期的某些炎癥反應(yīng)標(biāo)志物也與復(fù)發(fā)有關(guān)，較為肯定的有CRP、纖維蛋白原(Fg)。淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附和滲出發(fā)生于IS發(fā)作24~48 h后。病灶內(nèi)滲出的白細(xì)胞連同激活的多種膠質(zhì)細(xì)胞釋放各種有害分子如蛋白酶、谷氨酸、細(xì)胞因子、趨化因子、自由基、前列腺素、一氧化氮(NO)等，這些炎癥分子既可加劇炎癥細(xì)胞黏附滲出而致炎癥惡性循環(huán)，又可損害細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)〔16〕，結(jié)果致血腦屏障(BBB)破壞、腦水腫和細(xì)胞死亡加劇，導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。

3.2谷氨酸的興奮毒性Campos等〔17〕使用非侵入性磁共振光譜測(cè)量顱腦溫度，將動(dòng)物放置于不同的實(shí)驗(yàn)條件(低溫33℃，常溫37℃,高溫39℃)，通過(guò)注射谷氨酸與草酰乙酸調(diào)節(jié)顱腦中谷氨酸水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：顱腦中谷氨酸的水平可中和體溫升高對(duì)神經(jīng)功能的有害影響。腦卒中急性期體溫升高導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的重要機(jī)制是谷氨酸的興奮毒性。

3.3DNA的分解Satoh等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)，體溫輕度升高(38℃)會(huì)加速長(zhǎng)爪沙鼠短暫性腦缺血后海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元DNA的斷裂。Galectin-3，一種β-半乳糖苷酶結(jié)合凝集素，僅通過(guò)沙土鼠前腦缺血后海馬CA1區(qū)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌表達(dá)。Satoh等〔18〕觀察到，在37℃~39℃之間，在短暫性腦缺血后CA1區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞Galectin-3表達(dá)對(duì)溫度有明顯的依賴(lài)性。認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞Galectin-3表達(dá)的增強(qiáng)是溫度升高導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的重要環(huán)節(jié)。小膠質(zhì)細(xì)胞是顱內(nèi)主要免疫細(xì)胞，在靜息狀態(tài)下對(duì)維持顱內(nèi)環(huán)境的平衡具有重要作用，但對(duì)腦內(nèi)環(huán)境變化非常敏感，當(dāng)內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，如體溫明顯升高，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速激活，產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性因子，對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生損傷作用，影響腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)〔19〕。

3.4對(duì)腦血流的影響體溫增高也可由于顱內(nèi)壓和腦血流的增加而出現(xiàn)〔20〕。體溫增高也與氧化應(yīng)激，細(xì)胞骨架和轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶等的改變有關(guān)〔21〕。

4低溫治療IS的相關(guān)研究

在缺血性腦血管病的動(dòng)物研究中，低溫是一項(xiàng)極具治療前景的神經(jīng)保護(hù)方法〔22〕。在缺血性腦血管病中，特別是在缺血-再灌注過(guò)程中，BBB結(jié)構(gòu)和功能的完整性常遭到破壞，導(dǎo)致BBB通透性增加、水腫形成和出血轉(zhuǎn)變等。腦部溫度是調(diào)節(jié)BBB的一項(xiàng)重要因素〔23〕。Mohammadi等〔24〕研究顯示，在短暫性腦缺血模型中，NO合酶(NOS)活性增加，組織NO產(chǎn)量增加，在不影響缺血腦組織動(dòng)脈血壓和血流的情況下，破壞腦血管的完整性，導(dǎo)致水腫的形成。低溫(31℃~32℃)也抑制缺血后NO的生成，減少NO對(duì)BBB的破壞，減輕腦水腫，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

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〔2015-02-15修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：王澤穎(1963-),男,教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事腦血管病研究。

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R741

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)03-0758-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.108