胃轉(zhuǎn)流術(shù)治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

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胃轉(zhuǎn)流術(shù)治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

阿賽古麗莫恰1

(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院,甘肅蘭州730030)

〔關(guān)鍵詞〕胃轉(zhuǎn)流術(shù);2型糖尿病

1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

第一作者：阿賽古麗(1972-)，女，教授，博士，主要從事臨床教學(xué)與研究。

我國(guó)糖尿病(DM)發(fā)病率位居全球第一，高達(dá)6.7%，比世界平均發(fā)病率高0.3%。2010年，美國(guó)DM協(xié)會(huì)(ADA)對(duì)患DM時(shí)間長(zhǎng)短不同的患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中患DM3年以上、5年以上和10年以上，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率分別為46%以上、61%以上和98%。DM傳統(tǒng)療法為內(nèi)科治療，常用藥物為口服降糖藥或注射胰島素，結(jié)合合理飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，可有效延緩DM并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。但保守的內(nèi)科治療方法都不能使血糖恢復(fù)并維持在正常水平，不能避免DM對(duì)眼、腎、心臟等器官及血管、神經(jīng)等系統(tǒng)的損害，且內(nèi)科治療需患者規(guī)律、持久的治療，費(fèi)用昂貴，使家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力大、負(fù)擔(dān)重。胃轉(zhuǎn)流術(shù)(GBP)是能夠治愈部分2型DM(T2DM)治療方法。本文就GBP治療T2DM的研究進(jìn)展作一綜述。

1GBP治療T2DM的起源

GBP能夠參與DM的治療是在不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)的，1980年美國(guó)的Pories等〔1〕在對(duì)病態(tài)肥胖癥患者行胃旁路手術(shù)治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥胖癥伴T2DM患者在術(shù)后數(shù)日，體重明顯減輕之前，患者的血漿葡萄糖濃度及血漿胰島素水平即可恢復(fù)正常。2008年在意大利舉行的歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)會(huì)議上GBP治療T2DM才被北美、歐洲及中國(guó)專家們正式列入會(huì)議議程。手術(shù)治療DM作為一種新興、熱門的治療方式，也是DM治療史上的里程碑。GBP治療效果明確,可增加患者依從性、改善生活質(zhì)量，但手術(shù)作為一種有創(chuàng)性治療帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)及引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥。GBP用于T2DM的治療，其療效得到國(guó)內(nèi)外眾多臨床實(shí)踐的肯定，對(duì)1型DM(T1DM)治療的進(jìn)展也逐步提上日程。

2GBP的手術(shù)方法

GBP通過(guò)開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)均可完成,常用的開腹GBP方式有：部分胃切除后胃殘端與腸可以通過(guò)畢Ⅰ式、畢Ⅱ式和Roux-en-Y 3 種方式進(jìn)行吻合，其中Roux-en-Y手術(shù)方式最常用。隨著微創(chuàng)技術(shù)的成熟及應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，人們對(duì)腹腔鏡胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(LRYGB)治療T2DM的研究也越來(lái)越熱。在腹腔鏡下實(shí)施的Roux-en-Y GBP(RYGB)方法為：在患者腹部適當(dāng)位置打5個(gè)直徑5~12 mm的小孔，在腹腔鏡下用機(jī)械縫合器從胃大彎到距賁門2 cm處進(jìn)行縫合，從而離斷近端胃，使近端胃形成一個(gè)容量為25~50 ml的胃小囊，并將胃小囊與距離屈氏韌帶下75~100 cm處的遠(yuǎn)端空腸Roux臂進(jìn)行吻合，近端空腸殘端與遠(yuǎn)端75~150 cm 處的空腸進(jìn)行吻合，使胃遠(yuǎn)端大部、全部十二指腸和近端空腸被曠置。因而進(jìn)食時(shí)空腸的下部直接接受從這個(gè)新形成胃小囊出口流出的食物，不進(jìn)入十二指腸和近端空腸進(jìn)行充分的消化。近年來(lái)隨著LRYGB的廣泛開展，也因其比傳統(tǒng)開腹手術(shù)創(chuàng)傷更小、康復(fù)更快，充分顯示其微創(chuàng)及圍術(shù)期并發(fā)癥率低的優(yōu)勢(shì)，且開腹GBP與LRYGB術(shù)后12 個(gè)月降糖效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此LRYGB已逐漸取代傳統(tǒng)開放手術(shù)，成為GBP的首選手術(shù)方式。

3GBP治療T2DM的機(jī)制

3.1術(shù)后胃腸激素的變化GBP術(shù)后體內(nèi)胃腸激素發(fā)生相應(yīng)變化，這些激素包括抑胃肽(GIP)、胰高血糖樣肽(GLP)-1、胃饑餓素(Ghrelin )、 肽YY(PYY)、脂聯(lián)素、瘦素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1等。

3.1.1GIP與GLP-1GBP術(shù)后食物繞過(guò)十二指腸和空腸上段，食糜未被充分消化直接進(jìn)入回腸末段。胃腸激素分泌在很大程度上影響胰島素分泌，正常情況下，腸道在食物尤其是糖類物質(zhì)的刺激下，通過(guò)釋放內(nèi)分泌遞質(zhì)來(lái)促進(jìn)胰島素分泌，且葡萄糖經(jīng)腸道攝入引起的β細(xì)胞分泌胰島素反應(yīng)能力比靜脈注射更強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為“腸-胰島軸”。Pories等〔1〕推斷T2DM之所以會(huì)導(dǎo)致葡萄糖攝取和利用率下降，血糖升高，是因?yàn)檫^(guò)量具有拮抗胰島素活性的某種激素由近端小腸產(chǎn)生所致。GBP術(shù)后食物不經(jīng)過(guò)近端小腸，從而避免糖類物質(zhì)對(duì)腸道某種拮抗胰島素激素分泌部位的刺激，使具有拮抗胰島素活性的激素產(chǎn)生減少。Rubino等〔2〕推測(cè)腸道中既有分泌腸促胰島素的部位，又有產(chǎn)生抗-腸促胰島素的部位，而抗-腸促胰島素主要由十二指腸和空腸分泌，它能抑制胰島素活性，產(chǎn)生胰島素抵抗(IR)作用。術(shù)后由于食物直接進(jìn)入回腸末端，減少對(duì)分泌抗-腸促胰島素部位的刺激，使其產(chǎn)生減少，解除對(duì)胰島素活性的抑制。GIP與GLP-1目前已經(jīng)確定屬于腸促胰島素。GIP的產(chǎn)生是腸道受到食物中的脂肪、碳水化合物刺激，由十二指腸和空腸上段的腸上皮K細(xì)胞分泌產(chǎn)生；當(dāng)血糖≥6 mmol/L，GIP刺激胰島素的合成與分泌。由于T2DM患者機(jī)體存在腸-胰島軸的異常活化，進(jìn)食后其機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量的GIP，使胰島素分泌量顯著增加，形成IR。GBP術(shù)后食物繞過(guò)十二指腸和空腸，因而腸上皮K細(xì)胞受到的刺激減少，從而分泌的GIP量明顯下降，使胰島素敏感性增高。但只有T2DM患者行GBP術(shù)后才發(fā)生GIP的顯著降低，對(duì)其他類型DM患者無(wú)影響〔3〕。使用外源性GIP不能刺激T2DM患者胰島素的合成與分泌，其機(jī)制尚不清楚。

GLP-1是一種分子多肽蛋白物質(zhì)，分子結(jié)構(gòu)與胰島素相似,分泌部位是回腸末段的L細(xì)胞，主要作用有:①降糖作用，對(duì)葡萄糖濃度有一定依賴性；②減少餐后胰高血糖素的產(chǎn)生；③促進(jìn)糖原和脂肪合成，抑制肝糖原分解釋放入血；④減慢胃排空，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)部位，使人產(chǎn)生飽腹感。目前認(rèn)為腸-胰島軸中使T2DM得到良好控制的最重要因素是GLP-1〔4〕。術(shù)后GLP-1水平升高可能是由于回腸末段L細(xì)胞被直接到達(dá)回腸的食物刺激所致〔5〕。這種變化使胰島β細(xì)胞的功能得到良好改善，從而使DM患者的血糖水平逐漸恢復(fù)?，F(xiàn)已有使用外源性的GLP-1來(lái)治療T2DM的病例〔6〕。

3.1.2Ghrelin 與PYYGhrelin可以促進(jìn)胃在餐前產(chǎn)生增進(jìn)食欲的激素， 該激素刺激下丘腦后神經(jīng)肽Y分泌增加，使食欲增進(jìn)。Ghrelin還能抑制胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號(hào)機(jī)制，減少糖被外周組織攝取并分解釋放能量，作用與抗腸促胰島素相似。GBP術(shù)后可能由于“過(guò)度抑制”而使Ghrelin水平明顯低于正常。血清Ghrelin濃度下降可以抑制食欲，使糖代謝趨于正常水平。

PYY在進(jìn)食后由回腸末段L細(xì)胞(與GLP-1同源)產(chǎn)生，作用于下丘腦弓狀核使神經(jīng)肽酪氨酸(NPY)的釋放受到抑制，從而抑制食欲、抑制胃腸蠕動(dòng)和延遲胃排空。術(shù)后PYY水平升高，可能是由于術(shù)后進(jìn)食時(shí)未經(jīng)過(guò)十二指腸與空腸上段充分消化的食糜刺激回腸末段使其分泌增多。GBP術(shù)后，在進(jìn)食后出現(xiàn)的GLP-1、PYY升高和Ghrelin明顯下降可產(chǎn)生抑制食欲、減少進(jìn)食量的作用。食欲和體質(zhì)量減少可使胰島素活性增加，達(dá)到降低血糖、改善T2DM患者病情的目的〔7〕。

3.1.3脂聯(lián)素與瘦素脂肪組織通過(guò)釋放脂肪細(xì)胞因子參與葡萄糖與胰島素代謝的調(diào)節(jié)。參與這一調(diào)節(jié)作用的有脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素。正常情況下，隨著機(jī)體脂肪的增加，機(jī)體分泌瘦素水平也升高，導(dǎo)致血清胰島素水平降低，脂肪的生成減少，從而儲(chǔ)存也相應(yīng)減少。病理情況下，某種因素作用于瘦素受體使其活性下降，解除對(duì)胰島素分泌的抑制，使脂肪-胰島軸反饋機(jī)制產(chǎn)生異常，胰島素分泌增多。瘦素水平的升高與脂聯(lián)素水平的降低可加劇IR〔8〕。由于T2DM患者術(shù)后進(jìn)食量明顯減少和腸-胰島軸分泌激素的變化，術(shù)后糖代謝顯著改善，早期就發(fā)生血糖的迅速降低及IR迅速減退，且這一效果能持續(xù)維持，這可能由于脂肪組織減少和脂肪-胰島軸所釋放的脂肪細(xì)胞因子濃度改變所致。術(shù)后血糖可以恢復(fù)并維持在正常水平和胰島素活性增加可能是瘦素水平降低和脂聯(lián)素水平升高作用的結(jié)果，這也是T2DM能長(zhǎng)期緩解的原因之一。

3.1.4IGF-1IGF-1有降低血糖的作用，尤其是對(duì)DM患者作用更顯著。T2DM患者分泌的IGF-1水平較正常情況下低。GBP術(shù)后只有在T2DM患者才出現(xiàn)IGF-1的明顯升高，而對(duì)其他類型DM患者的IGF-1水平無(wú)影響?？赏茰y(cè)IGF-1在GBP治療T2DM中有很大作用〔9〕。研究顯示，術(shù)后縮膽囊素(CCK)、5羥色胺(5-HT)、胰泌素和胃泌素等腸道激素未有明顯改變。

3.2手術(shù)直接作用肥胖所致的IR的機(jī)制可能與脂肪細(xì)胞源性炎性因子的產(chǎn)生和炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有關(guān)〔10〕。T2DM的兩個(gè)特征性改變是IR和喪失葡萄糖依賴的急性胰島素反應(yīng)(AIR)。研究表明GBP術(shù)后患者體重下降，且對(duì)行靜脈注射葡萄糖耐量試驗(yàn)的結(jié)果令人滿意，其結(jié)果顯示：患者平均血胰島素濃度從術(shù)前的(24±22.7) pmol/L分別增加到術(shù)后3個(gè)月和12個(gè)月的(209±43.4) pmol/L和(248±33.1) pmol/L(P<0.001)，這可能是由于RYGB后脂肪源性的炎性因子減少，炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路激活受到抑制，而β細(xì)胞的正常急性胰島素反應(yīng)得到恢復(fù)所致。

有學(xué)者認(rèn)為過(guò)量的促炎性因子是T2DM高血糖產(chǎn)生的原因，這些促炎性因子是由十二指腸、空腸上段產(chǎn)生的，其中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和瘦素的致血糖升高作用較強(qiáng)，作用原理是促炎性因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌增加，血漿中該激素水平相應(yīng)升高，起到升血糖作用；RYGB術(shù)后促炎性因子生成減少主要由于十二指腸、上段空腸不受食物的刺激，因而丘腦-垂體-腎上腺軸受到的刺激相應(yīng)減少，使皮質(zhì)激素水平下降，術(shù)后血糖逐漸下降到正常水平〔11〕。實(shí)驗(yàn)證實(shí)術(shù)后瘦素、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子水平明顯下降。

食物經(jīng)由十二指腸與空腸時(shí)，胰島素分泌受到機(jī)體一系列復(fù)雜信號(hào)應(yīng)答機(jī)制調(diào)節(jié)。然而T2DM患者的該應(yīng)答機(jī)制存在異常，長(zhǎng)期過(guò)度的高熱量飲食又使病情加劇惡化，最終導(dǎo)致DM的信號(hào)異常和IR。術(shù)后由于食物繞過(guò)了該段腸道，避免了食物刺激所致異常信號(hào)應(yīng)答的產(chǎn)生，使糖耐量和血糖水平得以改善，同時(shí)這種方式也避免了IR的作用。且GBP術(shù)后患者腸-胰島軸的分泌可能會(huì)受到食物中所含某些成分的影響，特別是當(dāng)食物中蛋白含量高，碳水化合物含量低時(shí)影響最大，它們可使患者術(shù)后血糖降低。

3.3體重減輕伴有肥胖癥的DM患者血糖控制與體重下降所引起機(jī)體某些因素的改變關(guān)系緊密。DM患者GBP術(shù)后，隨著體重的下降，可有胰島素受體表達(dá)的增加，同時(shí)肌肉內(nèi)脂聯(lián)素的水平也會(huì)升高，以至減輕高血糖環(huán)境對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生的脂毒性及糖毒性，β細(xì)胞的功能得到改善。人們推測(cè)GBP術(shù)后先有體重下降的發(fā)生，后出現(xiàn)DM病情得到控制。然而恰恰相反，在術(shù)后幾天內(nèi)就出現(xiàn)胰島素受體活性和血糖水平的恢復(fù)，體重減輕較其出現(xiàn)的晚〔12〕。Rubino等〔2〕研究表明手術(shù)治療DM的機(jī)制與體重改變無(wú)關(guān)。

4GBP對(duì)T2DM的療效

GBP不但能良好地控制肥胖癥患者的體重，且使80%~100%合并肥胖癥的T2DM患者的一些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)長(zhǎng)期處于正常水平〔13〕，同時(shí)還可恢復(fù)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，阻止糖耐量異常發(fā)展成為DM，現(xiàn)已認(rèn)為治療肥胖癥合并T2DM的金標(biāo)準(zhǔn)是GBP〔14〕。而GBP對(duì)不伴肥胖的T2DM也有很好的療效，張士虎等〔15〕已證實(shí)GBP對(duì)非肥胖型DM大鼠有良好的降糖作用。

5GBP的并發(fā)癥

GBP 的并發(fā)癥有腸梗阻、吻合口漏(或出血、狹窄、潰瘍) 、腸扭轉(zhuǎn)、營(yíng)養(yǎng)不良和切口感染等，但其發(fā)生率低，死亡率也較低。Morino 等〔16〕報(bào)道13 871 例患者RYGB后2個(gè)月以內(nèi)的死亡率為0.54%，合并并發(fā)癥的病例中有95%是可治愈和不留后遺癥的。LRYGB可使手術(shù)并發(fā)癥及死亡率降到更低〔17,18〕。

6GBP的適應(yīng)證和禁忌證

雖然GBP治療T2DM 療效較好，但作為一種治療手段，不可避免地要考慮相應(yīng)的適應(yīng)證和禁忌證。目前暫無(wú)確切的手術(shù)適應(yīng)證。現(xiàn)普遍認(rèn)可的手術(shù)適應(yīng)證是:①符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②胰島素抗體陰性。 ③患有DM時(shí)間不超過(guò)15年、年齡不超過(guò)70歲。④患者的胰島儲(chǔ)備功能≥正常值低限1/2，即C-肽≥正常低限值的1/2。⑤沒(méi)有嚴(yán)重DM并發(fā)癥。手術(shù)禁忌證是:①其他類型的DM。②自身免疫性DM患者。③患有DM時(shí)間超過(guò)15年或年齡超過(guò) 70 歲。④空腹血清C-肽水平<正常低限值的1/3，說(shuō)明胰島β細(xì)胞衰竭，手術(shù)無(wú)意義。 ⑤合并DM嚴(yán)重并發(fā)癥。⑥整體情況較差不能耐受手術(shù)者。⑦拒絕手術(shù)治療者。

綜上，T2DM 是一種慢性的代謝性疾病，GBP是治療T2DM的一個(gè)新的途徑，也是現(xiàn)今胃腸外科探究的熱點(diǎn)。GBP術(shù)后患者IR得到解除、血糖控制在一個(gè)穩(wěn)定的水平，手術(shù)療效已得到肯定，但作用機(jī)制還未完全明確，可能是以上眾多因素協(xié)同作用結(jié)果。GBP與傳統(tǒng)治療T2DM的方法比較有下列優(yōu)勢(shì):①血糖恢復(fù)到正常水平，治愈DM。②患者免于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血糖、終身服藥治療。③肥胖癥伴T2DM患者術(shù)后體重明顯下降、降糖效果確切〔19〕。④醫(yī)療花費(fèi)與持久藥物治療比較更經(jīng)濟(jì)。⑤DM的各種并發(fā)癥也逐漸緩解。⑥脂肪肝、高血脂、高血壓等〔20~22〕多種慢性疾病也得到治療。隨著人們對(duì)于各種胃腸道激素、細(xì)胞因子及GBP機(jī)制深入、廣泛的研究及多領(lǐng)域之間密切合作，代謝外科將誕生，根治DM將指日可待，同時(shí)將推動(dòng)多種代謝類疾病得到新的認(rèn)識(shí)和突破。

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〔2014-10-22修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)03-0731-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.097