尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進(jìn)展

麻鵬磊　王　祥　李　冰　鄭　楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林　長(zhǎng)春　130021)

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尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進(jìn)展

麻鵬磊王祥李冰鄭楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130021)

〔關(guān)鍵詞〕尿毒癥心肌病;發(fā)病機(jī)制;診斷

在所有慢性腎臟疾病(CKD)死亡的患者中，因心血管疾病死亡的約占一半。由包含了大量的心臟危險(xiǎn)因素的尿毒癥環(huán)境所引起心肌細(xì)胞的明顯病理改變稱為尿毒癥性心肌病(UCM)〔1〕，CKD合并發(fā)作的心血管系統(tǒng)疾病主要為高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥厚(LVH)、冠脈疾病等，其中LVH是最常見(jiàn)〔2,3〕。通過(guò)對(duì)UCM干預(yù)治療可以明顯改善 CKD 患者的長(zhǎng)期預(yù)后。然而目前有關(guān)UCM的發(fā)病機(jī)制并未完全明確,本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)UCM的基本概況、發(fā)病機(jī)制及臨床治療一下進(jìn)展作如下綜述。

1UCM概括

UCM主要特點(diǎn)為心肌細(xì)胞增生肥大,供血相對(duì)減少,以心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化及心室重組,最后進(jìn)一步發(fā)展引起心室肥厚,舒張、收縮功能的不全。其中LVH是UCM最主要的特點(diǎn),在CKD 3期患者中26%有LVH，而在血液透析的患者中能增加到75%〔4〕。心室肥厚是慢性腎功能不全患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，逆轉(zhuǎn)心室肥厚可減少心血管風(fēng)險(xiǎn)及改善生存率〔5〕。CKD患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素很復(fù)雜,包括吸煙 、糖尿病、肥胖、高血壓等經(jīng)典心血管危險(xiǎn)因素有,患者尿毒癥環(huán)境下所產(chǎn)生的某些特殊危險(xiǎn)因素也起了至關(guān)重要的作用，例如電解質(zhì)紊亂、透析不充分、繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)、氧化還原反應(yīng)、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素BT缺乏等〔6,7〕。在它們的綜合作用下，尿毒癥的患者心臟及心外血管的結(jié)構(gòu)和功能可發(fā)生一些特異性及非特異性改變。

2UCM發(fā)病機(jī)制

2.1代謝紊亂繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和鈣磷代謝紊亂：繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)是終末期腎病患者常見(jiàn)并發(fā)癥，甲狀旁腺素(PTH)為尿毒癥的一種中分子心臟毒素，當(dāng)血液中PTH水平過(guò)高時(shí)，可造成心肌、血管、脂類代謝等損害。PTH是引起尿毒癥心血管病變的主要因素之一，在尿毒癥患者體內(nèi)PTH可抑制心肌細(xì)胞對(duì)能量底物的利用，增加心肌間質(zhì)體積，引起血壓升高、心肌缺血及心血管鈣化等改變〔8〕，同時(shí)鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致血管的鈣化。軟組織鈣化也常見(jiàn)于終末期腎病患者。大量研究顯示，尿毒癥患者和動(dòng)物心肌鈣含量增加〔9〕。對(duì)心腦血管系統(tǒng)的廣泛鈣化也有報(bào)道，包括心肌、二尖瓣和主動(dòng)脈瓣，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)及大、小血管局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞鈣化斑塊或磷酸鈣彌散性沉積在組織表面〔10〕。這些鈣化會(huì)導(dǎo)致二尖瓣和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、心肌缺血、心臟收縮和舒張功能障礙，嚴(yán)重的心律失常和周圍血管疾病，包括壞疽等。心臟瓣膜鈣化和隨之而來(lái)的功能障礙也可能有助于腦卒中、肺動(dòng)脈高壓和透析相關(guān)性的低血壓。

2.2尿毒癥毒素的作用尿毒癥毒素是指由于腎功能逐漸減退,腎臟對(duì)多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)清除率減低,以至于不斷在體內(nèi)蓄積并可引起心肌損害和心功能異常的多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)的統(tǒng)稱，歐洲尿毒癥毒素工作組(EUTOX)根據(jù)其生化特性及清除方式將其分為三大類：小分子水溶性物質(zhì)、中分子物質(zhì)及蛋白結(jié)合性毒素：后者與蛋白結(jié)合后很難通過(guò)單純血液透析清〔11〕。它們主要的毒性機(jī)制通過(guò)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能，加快血管粥樣硬化的進(jìn)程、刺激心臟、腎臟組織纖維化等〔12〕。

2.3高血壓和心臟容量負(fù)荷加重大部分CKD患者常存在不同程度的高血壓，這部分患者當(dāng)中很多既往無(wú)高血壓，CKD患者高血壓的發(fā)生多與體內(nèi)水、鈉滯留、RASS系統(tǒng)的激活和(或)一些能擴(kuò)血管作用的小分子物質(zhì)產(chǎn)生不足有關(guān)，同時(shí)長(zhǎng)期處于血壓升高的狀態(tài)下，可促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、LVH、重塑，最終導(dǎo)致心力衰竭、血紅蛋白水平低下和血液透析中動(dòng)靜脈內(nèi)漏術(shù)的開(kāi)展，會(huì)造成心臟長(zhǎng)期處于高搏出量狀態(tài)，進(jìn)而增加左心室負(fù)荷和促進(jìn)LVH。高血壓在CKD患者CKD發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用,持久存在的血壓高水平促使心臟后負(fù)荷增加,引起心肌細(xì)胞肥大，心肌纖維化，心肌細(xì)胞核及線粒體的增大、增多均落后與心肌的纖維化，導(dǎo)致心肌供能不足，最后導(dǎo)致向心性肥大，終末期腎臟病患者常常合并的水鈉滯留、血液透析時(shí)所用動(dòng)靜脈瘺、血紅蛋白水平低下等上述因素皆可引起容量和壓力超負(fù)荷〔13〕。 在透析患者人群中研究發(fā)現(xiàn)，只是依靠嚴(yán)格控制腎小球?yàn)V過(guò)率和鹽分?jǐn)z取量,也可以有效降低高血壓患者的血壓,減少心臟的后負(fù)荷，減慢心室肥大進(jìn)程，使異常左心室內(nèi)徑在一定程度內(nèi)有所恢復(fù)〔14〕。 目前有研究表明,堅(jiān)持規(guī)律透析可減輕左心室增生肥大,減慢腎衰竭患者晚期心力衰竭的進(jìn)程。

2.4心肌缺血尿毒癥患者常合并出現(xiàn)心絞痛癥狀，若心肌缺血加重未得到及時(shí)救治甚至可導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生，但很多有心絞痛癥狀的患者行冠脈造影檢查結(jié)果為正常，這比例可達(dá)27%之多，引起尿毒癥患者心肌細(xì)胞缺血的原因是多因素的，最常見(jiàn)的為冠狀動(dòng)脈病變,此原因可能與終末期腎病的血管鈣化有關(guān)〔15〕，其次為高血壓及容量負(fù)荷增加、LVH、血液透析及其相關(guān)的動(dòng)靜脈瘺、貧血、心動(dòng)過(guò)速等多方面機(jī)制均可造成心肌細(xì)胞需氧增加及(或)供氧相對(duì)減少，再合并血管鈣化與尿毒癥患者微環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，都可造成心肌缺血的發(fā)生，使尿毒癥患者的心功能不全進(jìn)一步加重。

2.5貧血多數(shù)尿毒癥患者均存在輕、中度貧血，主要是由于腎功能衰竭時(shí)分泌促紅細(xì)胞生成素減少，貧血時(shí)小動(dòng)脈擴(kuò)張使動(dòng)脈阻力減低，血液黏滯度減低，靜脈回流增加所導(dǎo)致的前負(fù)荷增加，以上三種機(jī)制可導(dǎo)致心臟高搏出量和心率增加〔16〕，使心肌細(xì)胞氧的供需平衡被打破，長(zhǎng)期狀態(tài)下導(dǎo)致心肌線粒體能量代謝障礙，導(dǎo)致心功能下降。一項(xiàng)加拿大多中心前隊(duì)列研究證明在慢性腎衰竭患者中血紅蛋白水平每下降0.5g/dl，發(fā)生LVH的預(yù)測(cè)因子為1.32〔17〕。

2.6其他營(yíng)養(yǎng)不良及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂尿毒癥患者由于水鈉潴留造成胃腸道淤血引起食欲減退，以及惡心、嘔吐，透析時(shí)造成大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)流失，如維生素和氨基酸缺乏、微量元素代謝功能不全等，尤其是左卡尼汀的丟失以及透析時(shí)的低蛋白血癥，以上均可參加速心肌病的發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化〔18〕。透析時(shí)會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生較大改變，進(jìn)而可引起患者RASS系統(tǒng)激活等，使患者血壓升高，進(jìn)一步誘導(dǎo)左心室肥大。

3UCM的診斷

主要根據(jù)有明確的腎臟疾病史，同時(shí)結(jié)合患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，一般能做出診斷。心電圖檢查方面，UCM患者常表現(xiàn)為左心室的高電壓、肥大及導(dǎo)聯(lián)中ST-T段改變及多種類型的心律失常，超聲心動(dòng)圖常表現(xiàn)多樣。早期左室舒張功能障礙往往是最顯著，但沒(méi)有顯著收縮功能不全〔19〕。診斷UCM的金標(biāo)準(zhǔn)為心肌組織活檢，但心肌組織活檢為有創(chuàng)檢查，其風(fēng)險(xiǎn)大和病患心理上不易接受等缺點(diǎn)沒(méi)有被廣泛使用在臨床工作中。

4治療

4.1透析治療通過(guò)透析治療，可將患者體內(nèi)滯留的尿素、肌酐等對(duì)心肌組織產(chǎn)生損傷的代謝毒素直接清除，同時(shí)使水鈉滯留、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)得到糾正，通過(guò)改善內(nèi)環(huán)境，降低心肌前后負(fù)荷，調(diào)節(jié)血壓水平，改善血流動(dòng)力學(xué)異常，減少心臟做功，由此來(lái)達(dá)到改善心功能的作用。尿毒癥患者如果合并有心功能不全癥狀，應(yīng)盡早透析。臨床研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)血液透析療法對(duì)UCM的心功能不全療效不佳，若尿毒癥患者心功能不穩(wěn)定，其對(duì)常規(guī)血液透析耐受性就表現(xiàn)相對(duì)較差，在常規(guī)血液透析中尿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)變化較大，而血液透析濾過(guò)則具有一定優(yōu)勢(shì)，在其過(guò)程中患者血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，可維持患者處于心功能穩(wěn)定狀態(tài)，可幫助心臟恢復(fù)其原有的形態(tài)結(jié)構(gòu)，同時(shí)在治療過(guò)程中需警惕低血壓，通過(guò)透析前測(cè)量患者體重，結(jié)合體重制定合適脫水方案，減少不良事件的發(fā)生。

4.2糾正貧血和低蛋白血癥糾正貧血可顯著改善患者心功能，貧血的主要原因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素生成減少，故治療貧血時(shí)應(yīng)以人類重組紅細(xì)胞生成素(r-HuEPO)為首選。一些研究已經(jīng)表明，在慢性腎功能衰竭和終末期腎病的患者中，使用促紅細(xì)胞生成素對(duì)貧血部分或完全的校正，可降低心輸出量和心率，部分逆轉(zhuǎn)LVH〔20〕的癥狀，有研究表明促紅細(xì)胞生成素(EPO)可減少氧自由基產(chǎn)生〔21〕,增強(qiáng)心肌在缺血狀態(tài)下耐受性，通過(guò)氧化還原反應(yīng)減少心肌損害，維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，減少因心臟疾病死亡的發(fā)生率。與此同時(shí),應(yīng)注意合理營(yíng)養(yǎng)膳食,必要時(shí)可囑患者進(jìn)食優(yōu)質(zhì)低蛋白靜脈補(bǔ)充必需氨基酸，加快蛋白質(zhì)合成，糾正低蛋白血癥，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

4.3糾正鈣磷代謝紊亂和降低血PTH水平控制富含磷的食物的攝入量，增加鈣鹽以及加用維生素D并配合血液透析治療等，可使血磷濃度降低，血鈣濃度升高，通過(guò)反饋調(diào)節(jié)進(jìn)而使PTH分泌下降?？刂萍谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)，血PTH濃度降低后鈣在心血管內(nèi)的堆積減少，從而達(dá)到防治心臟血管鈣化和心肌纖維化，改善患者心功能〔22〕。

4.4控制LVH及心肌纖維化尿毒癥患者心臟病變的病理特點(diǎn)是心室重塑，為了減緩這一病理進(jìn)程，大量臨床實(shí)踐已證實(shí)ACEI可通過(guò)抑制RAAS系統(tǒng)減少AngⅡ和ALDO的生成以減輕心肌細(xì)胞肥大和心肌問(wèn)質(zhì)纖維化，改善心室重塑、阻止心室擴(kuò)大的發(fā)展，延緩心力衰竭惡化，降低心力衰竭患者死亡率。ACEI還可通過(guò)抑制ACE而阻止緩激肽(BK)降解以降低膠原合成，增加膠原酶活性，抑制心肌間質(zhì)纖維化。β受體阻斷劑可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，提高左室射血分?jǐn)?shù)，延緩心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)第三代β受體阻斷劑卡維地洛可顯著減少慢性心衰患者CVD事件的發(fā)生率和病死率，從而達(dá)到增加腎血流灌注及其他腎臟保護(hù)效應(yīng)〔23〕。

4.5內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素是由調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，不僅存在內(nèi)皮細(xì)胞也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞，具有最強(qiáng)的收縮血管作用內(nèi)皮源性血管收縮因子,在慢性腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中起著重要的作用。有臨床研究表明，通過(guò)使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，在小鼠腎功能衰竭模型治療中，可使患病小鼠的心肌肥厚得到減輕，腎臟尿蛋白排出減少，同時(shí)可延緩左心功能下降〔24〕。這為以后改善慢性 腎臟病患者及腎臟移植患者生存率及生活質(zhì)量提供了一種可能的治療途徑〔25〕。

4.6腎臟移植同樣作為腎臟替代治療的一種，腎移植是其中最佳的治療方法〔26〕，其可從源頭終結(jié)尿毒癥心肌病的起始因素，并恢復(fù)正常的腎臟功能包括內(nèi)分泌和代謝，從而使心功能得到恢復(fù)，從而改善心臟的功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)。當(dāng)患者透析后心功能無(wú)明顯改善時(shí)可考慮腎移植。

4.7心肌能量代謝藥物在心力衰竭的治療中，改善心肌能量代謝進(jìn)而改善心功能的治療所起到作用越來(lái)越被人們所關(guān)心，有研究表明，曲美他嗪通過(guò)改善心肌能量代謝穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，抑制心衰患者的炎癥反應(yīng)，而通過(guò)對(duì)炎癥因子的抑制反過(guò)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而改善心肌纖維化減少心肌重構(gòu)，對(duì)慢性腎功能衰竭心肌損害有明顯改善作用〔27〕。

5結(jié)語(yǔ)

UCM是CKD終末期的最重要的并發(fā)癥,對(duì)CKD 患者的病死率和預(yù)后起到重要作用〔28〕。 基于對(duì)UCM發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)行說(shuō)明,得知尿毒癥的心肌損害由各種各樣的因素參與,其發(fā)病機(jī)制多樣化,需要多學(xué)科綜合治療，同時(shí)，有關(guān)UCM的深入研究繼續(xù)深入，有望產(chǎn)生阻斷特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的靶向治療，進(jìn)而可以減輕心肌肥厚和間質(zhì)纖維化等心肌損害〔29〕， 為UCM的治療提供了新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

第一作者：麻鵬磊(1991-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病與高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究。

〔中圖分類號(hào)〕R692

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)09-2294-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.116

通訊作者：鄭楊(1957-)，女，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病與高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究。