影響他克莫司血藥濃度的基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

蔡宜朋，陳泉金，謝培華，宋洪濤#（.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng) 006）

影響他克莫司血藥濃度的基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

蔡宜朋1，2＊，陳泉金1，謝培華1，宋洪濤1#（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110016）

目的：了解影響他克莫司血藥濃度的基因多態(tài)性的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：細(xì)胞色素P450（CYP）3A是他克莫司體內(nèi)代謝過(guò)程的最主要代謝酶，而CYP3A5*3基因多態(tài)性與他克莫司的血藥濃度有著極強(qiáng)的相關(guān)性，是目前研究最成熟的他克莫司體內(nèi)代謝相關(guān)基因?；诨蚨鄳B(tài)性的他克莫司個(gè)體化給藥可通過(guò)計(jì)算公式、數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)和相關(guān)指南進(jìn)行。CYP3A5*1*1和CYP3A5*1*3基因型患者他克莫司推薦給藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1.5～2.0倍。CYP3A4*18B、CYP氧化還原酶（POR）*28、多耐藥基因1等相關(guān)基因多態(tài)性也被證實(shí)與他克莫司血藥濃度個(gè)體差異有關(guān)，但具體作用結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。有待于進(jìn)一步明確除CYP3A5外其他影響他克莫司血藥濃度的相關(guān)基因多態(tài)性，并以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)出更為合理的、適用于我國(guó)人群的他克莫司給藥模型，以及更合理的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的試驗(yàn)方法，來(lái)證實(shí)該給藥模型能有效控制患者血藥濃度在合理范圍內(nèi)。

他克莫司；基因多態(tài)性；CYP3A5；個(gè)體化給藥模型

他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），作為腎移植經(jīng)典三聯(lián)免疫抑制方案（環(huán)孢素/他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+糖皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)藥物之一，是器官移植術(shù)后預(yù)防和治療急性排斥反應(yīng)的一線(xiàn)藥物。他克莫司臨床療效顯著，其免疫抑制的藥效強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10～100倍[1]，且他克莫司可更有效地保護(hù)移植器官，減少發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，提高移植器官的長(zhǎng)期存活率，逐漸成為器官移植術(shù)后首選CNI藥物[2-3]。他克莫司治療窗窄，口服生物利用度的個(gè)體差異大，相同劑量下部分患者的血藥濃度低于預(yù)期水平，導(dǎo)致免疫抑制效率低，易發(fā)生排斥反應(yīng)；部分患者血藥濃度過(guò)高，易產(chǎn)生感染，以及難以與排斥反應(yīng)區(qū)分的腎毒性，嚴(yán)重影響患者器官移植后的生存率?；蚨鄳B(tài)性是導(dǎo)致他克莫司藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大的最主要原因。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度影響的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和分析，為進(jìn)一步完善個(gè)體化給藥模型，保障他克莫司的安全用藥提供依據(jù)。

1 他克莫司的藥動(dòng)學(xué)

他克莫司脂溶性強(qiáng)，難溶于水，口服后主要在胃腸道上部吸收，吸收迅速卻不完全，存在較大的個(gè)體差異。他克莫司平均口服生物利用度僅25%，在肝、腎和心臟移植患者中為4%～89%[4]。他克莫司吸收后分布廣泛，可與紅細(xì)胞和血漿蛋白結(jié)合，其蛋白結(jié)合率高達(dá)99%[5]。他克莫司主要由肝臟及腸道中細(xì)胞色素P450（CYP）3A酶系（CYP3A4和CYP3A5）代謝，在肝臟中主要經(jīng)去甲基化、羥化和結(jié)合反應(yīng)等產(chǎn)生近15種代謝產(chǎn)物。他克莫司受到多耐藥基因1（MDR1、ABCB1）編碼的P糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)，P-gp主要分布于肝、腎和小腸，能

夠通過(guò)將藥物排入膽汁、尿液和腸腔中而減少藥物的吸收。他克莫司的半衰期長(zhǎng)，清除率低，血漿半衰期為3.5～40.5 h。他克莫司在消除前幾乎被完全代謝，其代謝產(chǎn)物近97%通過(guò)膽汁排泄，＜1%的藥物以原型出現(xiàn)在尿液中[6]。由此可見(jiàn)，參與他克莫司體內(nèi)代謝過(guò)程的CYP3A和MDR1等相關(guān)基因的多態(tài)性很可能是造成他克莫司藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的相關(guān)因素。

2 基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響

2.1 CYP3A5基因多態(tài)性

CYP3A5酶活性差異的主要原因是由于CYP3A5基因突變，CYP3A5基因位于7q21.1～22.1，包含13個(gè)外顯子，全長(zhǎng)31.8 kb，編碼502個(gè)氨基酸，最常見(jiàn)的突變是CYP3A5*3突變，為第3內(nèi)含子6986A/G（rs776746）突變，我國(guó)人群的發(fā)生率為77.8%[7]。若CYP3A5*1被CYP3A5*3替換，可使CYP3A5酶喪失活性[8]，進(jìn)而使主要經(jīng)其代謝的他克莫司無(wú)法被正常代謝，造成他克莫司的體內(nèi)蓄積和血藥濃度的變化。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于CYP3A5*3對(duì)他克莫司血藥濃度影響的觀點(diǎn)較為一致。相較于CYP3A5*3/*3基因型，CYP3A5*1等位基因攜帶者需要更高的藥物劑量才能達(dá)到相同的目標(biāo)血藥濃度。Lesche D等[9]的研究納入52例心臟移植患者，測(cè)量其術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月的他克莫司血藥谷濃度（cmin），研究評(píng)估了CYP3A4、CYP3A5、CYP氧化還原酶（POR）、孕烷X受體編碼基因（NK1I2）與MDR1等多種基因多態(tài)性對(duì)他克莫司cmin的影響，結(jié)果顯示CYP3A5的基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度影響最大，且CYP3A5*1等位基因攜帶者需要2.2～2.6倍的藥物劑量才可達(dá)到CYP3A5*3/*3攜帶者相同的目標(biāo)血藥濃度。Niioka T等[10]的研究納入50例給予他克莫司的腎移植患者，結(jié)果顯示移植前的第2次給藥前，CYP3A5*3/*3基因型與CYP3A5*1等位基因攜帶者的cmin分別為0.97 ng/（ml·mg）和0.59 ng/（ml·mg），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；CYP3A5*1/*3對(duì)他克莫司給藥的影響在移植后第14～28天逐漸增強(qiáng)，第14、21、28天分別增強(qiáng)7.2%、18.4%、19.5%。Yang TH等[11]的研究分析了136對(duì)肝移植器官捐獻(xiàn)者與接受者后發(fā)現(xiàn)，捐獻(xiàn)者與接受者的CYP3A5基因多態(tài)性都會(huì)對(duì)他克莫司的血藥濃度造成影響。以上研究均表明，CYP3A5*3是造成他克莫司血藥濃度個(gè)體差異的主要因素之一，臨床給予他克莫司并計(jì)算其初始劑量時(shí)，應(yīng)將CYP3A5基因型作為參考因素之一。

Togashi M等[12]的研究納入有結(jié)締組織疾病的患者，給予他克莫司單用或聯(lián)用伊曲康唑，結(jié)果顯示患者CYP3A5基因型與他克莫司劑量均相同的情況下，聯(lián)用伊曲康唑的患者給藥后12 h的他克莫司血藥濃度較單用他克莫司的患者更高。伊曲康唑?qū)YP3A5與P-gp有抑制作用，不排除其他因素干擾的可能性，但一定程度上體現(xiàn)了除CYP3A5外CYP3A4與P-gp等其他基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響。

2.2 CYP3A4基因多態(tài)性

CYP3A4是肝臟和腸道中含量最豐富的同工酶，參與約45%～60%的臨床常用藥物的代謝。CYP3A4的表達(dá)同樣存在個(gè)體差異。CYP3A4基因位于染色體7q21.1～22.1，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)約27.2 kb，編碼CYP3A4的基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）已有40多個(gè)被確定。

目前，CYP3A4的SNP對(duì)他克莫司的血藥濃度的影響尚存在爭(zhēng)議。國(guó)外研究比較深入且觀點(diǎn)較為一致的對(duì)他克莫司血藥濃度存在影響的基因?yàn)槲挥趩?dòng)子區(qū)域的CYP3A4*1B（392A＞G，rs2740574）以及距CYP3A4內(nèi)含子7上游192個(gè)堿基對(duì)的內(nèi)含子6上的功能性基因CYP3A4*22（rs35599367C＞ T），該突變會(huì)降低CYP3A4信使RNA（mRNA）的水平和CYP3A4酶活性。Kurzawski M等[13]的研究納入241例接受他克莫司治療的腎移植患者，探討CYP3A4與cmin的相關(guān)性，結(jié)果顯示CYP3A4*1B和CYP3A4*22在單變量分析中均與他克莫司的cmin顯著相關(guān)。然而，也有證據(jù)顯示CYP3A4*1B與他克莫司血藥濃度差異的相關(guān)性可能是由CYP3A4*1B與CYP3A5*3等位基因間存在連鎖不平衡相關(guān)導(dǎo)致[14-16]。

CYP3A4*1B和CYP3A4*22突變?cè)趤喼奕巳褐械耐蛔兟蕩缀鯙?[17-19]，因此該突變不可能成為我國(guó)人群他克莫司血藥濃度個(gè)體差異大的原因。早在2004年，日本學(xué)者通過(guò)大規(guī)模測(cè)序，在CYP3A4基因第10內(nèi)含子上發(fā)現(xiàn)了新的高突變SNP位點(diǎn)CYP3A4*18B（或CYP3A4*1G）突變率為24.9%，該位點(diǎn)被證實(shí)為我國(guó)人群CYP3A4基因突變率最高的位點(diǎn)，該突變可能會(huì)提高CYP3A4酶活性[20]。朱琳等[21]進(jìn)行CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)我國(guó)腎移植患者他克莫司劑量及血藥濃度影響的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，227例腎移植患者中，CYP3A4* 18B基因型組患者他克莫司的初始給藥劑量無(wú)明顯差異，按體質(zhì)量計(jì)算他克莫司給藥劑量，給藥3 d后，CYP3A4*1/*1基因型患者的血藥濃度明顯高于CYP3A4*1/*18B型和CYP3A4* 18B/*18B型患者，且各基因型組間他克莫司藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在消除CYP3A5*3等位基因的影響后，3種CYP3A4*18B基因型組間他克莫司血藥濃度無(wú)顯著差異，這一結(jié)果可能為CYP3A4*18B與CYP3A5*3間存在一定的連鎖不平衡相關(guān)。目前，關(guān)于CYP3A4*18B對(duì)他克莫司血藥濃度影響的研究還在不斷更新中。

2.3 CPY氧化還原酶（POR）*28基因多態(tài)性

POR是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種重要的黃素蛋白，作為所有肝微粒體POR的唯一電子供體，CYP只有接收到經(jīng)其傳遞的電子才能與底物發(fā)生氧化還原反應(yīng)，發(fā)揮代謝活性。

目前，已確定超過(guò)100個(gè)POR的SNP以及48個(gè)POR等位基因位點(diǎn)，其中突變率最高的為POR*28（rs1057868，C＞T），在華裔美國(guó)人群中突變率約為36.7%[22]。POR*28突變對(duì)不同的CYP酶活性影響不同，而且對(duì)于同一CYP酶，不同底物測(cè)得的酶活性也不盡相同。目前，關(guān)于POR*28對(duì)他克莫司血藥濃度的影響也存在爭(zhēng)議。2011年，de Jonge H等[23]分析了298例給予他克莫司的腎移植患者的基因多態(tài)性與cmin之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示同為CYP3A5*1攜帶者，POR*28突變型患者口服相同劑量的他克莫司1 d后cmin明顯降低，且POR*28T型患者調(diào)整劑量后想要達(dá)到有效的cmin需要更長(zhǎng)時(shí)間。2013年，Zhang JJ等[24]的研究納入我國(guó)71名健康女性受試者的研究也提出了相同的觀點(diǎn)。然而，Lesche D等[9]的研究結(jié)果卻與之相反，認(rèn)為POR*28突變型患者在所有時(shí)間點(diǎn)均表達(dá)出更高的他克莫司cmin，雖然可能是由于未校正CYP3A5基因型所致，但這一結(jié)果與之前的體外研究結(jié)果相符。POR*28對(duì)他克莫司代謝的具體影響效果至今還存在爭(zhēng)議，但不斷有新的研究表明POR*28在CYP3A5表達(dá)型患者中確實(shí)影響著他克莫司的血藥濃度。

2.4 MDR1基因多態(tài)性

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp是MDR1編碼的產(chǎn)物，主要作用是能量依賴(lài)性地將作用底物由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，即跨膜滲透泵的作用。P-gp表達(dá)增加可使底物大量被轉(zhuǎn)運(yùn)至膜外。MDR1基因位于染色體7q21.1～21.12，基因全長(zhǎng)約209 kb，其基因多態(tài)性會(huì)影響P-gp的活性和功能。MDR1基因外顯子121236C＞T（rs1128503）、212677G＞T/A（rs2032582）和263435

C＞T（rs1045642）的SNP對(duì)他克莫司的血藥濃度均有一定影響，但研究結(jié)果并不一致，存在較大爭(zhēng)議。

Yang TH等[11]的研究結(jié)果表明，在CYP3A5*1攜帶者中，MDR1 1236CC基因型攜帶者較非MDR1 1236CC基因型攜帶者達(dá)到目標(biāo)血藥濃度所需的他克莫司給藥劑量更大，MDR1 1236CC基因型攜帶者更易發(fā)生急性腎損害與移植相關(guān)感染，但CYP3A5*3/*3基因型患者卻沒(méi)有這一區(qū)別。2013年，Shilbayeh S等[25]的研究納入38例給予他克莫司的腎移植患兒，結(jié)果顯示與MDR1 3435TT基因型患兒相比，MDR1 3435C等位基因攜帶者的cmin劑量比（cmin/D）更高。2015年，Naito T等[26]的研究結(jié)果卻與之相反，納入的70例給予同等劑量他克莫司治療的風(fēng)濕病患者，MDR1 3435TT基因型患者的血藥濃度更高。Dessilly G等[27]的研究發(fā)現(xiàn)MDR1 1199G＞A基因突變型患者能夠加速他克莫司的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。但是，也有諸多學(xué)者的研究并未發(fā)現(xiàn)MDR1基因多態(tài)性能夠顯著影響他克莫司的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[13，28-32]。這些研究結(jié)果可能與MDR1的SNP之間存在連鎖不平衡相關(guān)，于是部分學(xué)者開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行單倍體分析，將單個(gè)基因連鎖的SNP進(jìn)行組合分析，比僅分析單一的SNP更能準(zhǔn)確了解其對(duì)某一藥物的作用。他克莫司是CYP3A酶和P-gp的共同底物，胃腸道P-gp的活性能夠調(diào)整CYP3A5酶對(duì)他克莫司的代謝，因此評(píng)價(jià)P-gp獨(dú)立的功能應(yīng)該選擇不表達(dá)CYP3A5酶的患者，即攜帶CYP3A5*3/*3基因型的患者。2014年，Cusinato DA等[33]的研究納入108例腎移植接受者，按照基因型CYP3A5[包括CYP3A5*1/*1（11%）、CYP3A5*1/*3（31%）、CYP3A5*3/*3（58%）]與MDR1單倍體型[CGC/CGC（42%）、GCG/TTT（41%）、TTT/TTT（17%）]進(jìn)行分組。結(jié)果顯示，在CYP3A5*3/*3組患者中，MDR1 TTT/TTT患者較非TTT/TTT患者表現(xiàn)出更高的cmin/D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[167.8（130.4～218.0）vs.119.4（100.2～166.3），P＝0.04]。

3 基因多態(tài)性指導(dǎo)的他克莫司個(gè)體化給藥模型

國(guó)內(nèi)外對(duì)影響他克莫司血藥濃度的相關(guān)基因多態(tài)性的研究已逐漸趨于成熟。2012年，Passey C等[34]分析681例腎移植患者他克莫司的口服清除速率（CL/F），得出他克莫司的個(gè)體化給藥模型為CL/F（L/h）＝38.4×[（0.86，6～10 d）或（0.71，11～180 d）]×[（1.69，CYP3A5*1/*3）或（2.00，CYP3A5*1/* 1）]×（0.70，若移植后使用無(wú)固醇類(lèi)激素免疫抑制方案）×[（年齡/50）－0.4]×（0.94，若聯(lián)用鈣離子拮抗藥），然后根據(jù)公式計(jì)算他克莫司每日給藥總劑量（D0）＝CL/F×cmin×24/1 000。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院于2015年成功研發(fā)了他克莫司個(gè)體化用藥數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用定量藥理模型制訂個(gè)體化給藥方案。同年，臨床藥物基因組學(xué)應(yīng)用聯(lián)盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）出臺(tái)了一份指南，鑒于目前CYP3A5基因型對(duì)他克莫司血藥濃度個(gè)體差異的影響研究結(jié)果比較一致，指南給出了根據(jù)不同的CYP3A5基因型推薦的他克莫司初始給藥劑量，CYP3A5*1*1和CYP3A5*1*3基因型患者的推薦劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1.5～2.0倍，而CYP3A5*3*3基因型患者推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，該推薦方案適用范圍包括腎臟移植、心臟移植、肺移植、造血干細(xì)胞移植以及供體和受體基因型一致的肝臟移植[35]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，器官移植患者需要終身使用免疫抑制劑，并且個(gè)體差異大、不良反應(yīng)嚴(yán)重，監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度已成為口服他克莫司患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。臨床主要通過(guò)監(jiān)測(cè)他克莫司cmin，不斷進(jìn)行劑量調(diào)整來(lái)發(fā)揮藥物的最佳療效，并最大限度地降低不良反應(yīng)，但根據(jù)血藥濃度來(lái)調(diào)整他克莫司劑量并不能最大限度地降低給藥初期不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，預(yù)測(cè)患者維持治療目標(biāo)濃度所需的最佳藥物劑量以盡快達(dá)到治療目標(biāo)濃度，成為他克莫司安全用藥的關(guān)鍵。

CYP3A是他克莫司體內(nèi)代謝過(guò)程的最主要代謝酶，而CYP3A5*3基因多態(tài)性與他克莫司的血藥濃度有著極強(qiáng)的相關(guān)性，是目前研究最成熟的他克莫司體內(nèi)代謝相關(guān)基因。CYP3A5、CYP3A4、POR和MDR1等其他基因多態(tài)性對(duì)他克莫司的影響程度還尚未達(dá)成共識(shí)，但隨著他克莫司的個(gè)體化給藥模型的建立，更多基因多態(tài)性將被逐漸加入給藥模型中。國(guó)內(nèi)外鮮有臨床研究報(bào)道基于影響他克莫司基因多態(tài)性指導(dǎo)的給藥模型能夠?qū)⒖诜四净颊叩难帩舛瓤刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)，亦不能證實(shí)該給藥模型能夠使所有患者從中獲益，例如降低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、提高患者/移植腎存活率、提高移植器官功能以及降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率等。

可以預(yù)見(jiàn)，他克莫司在未來(lái)5～10年依然可以在臨床發(fā)揮巨大作用，在目前日漸成熟的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并明確除CYP3A5外其他影響他克莫司血藥濃度的相關(guān)基因多態(tài)性，并以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)出更為合理的、適用于我國(guó)人群的他克莫司給藥模型，以及更合理的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的試驗(yàn)方法，有助于有效控制患者血藥濃度在合理范圍內(nèi)。

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（編輯：陶婷婷）

R975

A

1001-0408（2016）26-3741-04

2016-02-28

2016-07-26）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：0591-22859853。E-mail：454853177@qq.com

#通信作者：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)、藥理學(xué)。電話(huà)：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163. com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.46