絲裂原活化蛋白激酶信號通路與肝細(xì)胞癌的關(guān)系

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絲裂原活化蛋白激酶信號通路與肝細(xì)胞癌的關(guān)系

李勝超張萌彭利周燁

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院肝膽外科,河北石家莊050000)

關(guān)鍵詞〔〕絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路;肝細(xì)胞癌;增殖;凋亡

第一作者：李勝超(1979-)，女，碩士，主管護(hù)師，主要從事肝膽腫瘤研究。

肝細(xì)胞癌(HCC)侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差，起病隱匿，出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時大多已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，自然生存期不超過半年。研究表明，惡性腫瘤的增殖、分化、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等過程有多條細(xì)胞內(nèi)信號通路的參與和調(diào)控。針對這些通路的分子靶向治療藥物有些已經(jīng)參與到腫瘤臨床的治療，它們可以單獨應(yīng)用或配合傳統(tǒng)化療發(fā)揮作用，在HCC的治療中擁有巨大潛力〔1〕。眾所周知，索拉非尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌，并被證實可延長晚期肝癌患者的生存期〔2,3〕。盡管這是個充滿希望的突破，但肝癌患者仍有很差的預(yù)后。肝癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，且目前并不完全清楚。同大多數(shù)惡性腫瘤一樣，肝癌的增殖、存活和發(fā)展是一個多步驟的、連續(xù)的、網(wǎng)絡(luò)式的過程。近期針對此復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究可能為新的分子靶向藥物和治療途徑提供幫助〔4〕。本文對與HCC密切相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路進(jìn)行綜述。

MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過高度保守的瀑布樣磷酸化級聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外刺激與細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)和胞質(zhì)功能活動連接起來，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生命活動，在細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用〔5〕。p38MAPK通路和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路是MAPK家族中兩個最重要的組成部分〔6〕。每個MAPK信號系統(tǒng)至少由以下三部分組成：MAPK,MAPK激酶(MAPKK)和MAPKK激酶(MAP3K)。MAPK通路在真核細(xì)胞內(nèi)具有高度的保守性，信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)是以三級激酶級聯(lián)的方式(MAPKKK-MAPKK-MAPK)進(jìn)行的。研究已經(jīng)證實，不同的細(xì)胞外刺激可激活不同的MAPK通路，且各通路都具有相對獨立的功能〔7〕。

1JNK的亞型

JNK有3個亞型，分別是JNK1、2、3。JNK1和JNK2在人類各器官廣泛表達(dá)(包括肝臟)，而JNK3主要在腦組織表達(dá)〔8〕。JNK接受生長因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞應(yīng)激等胞外刺激后，被(MAPKK4)和MAPKK7磷酸化而激活，隨后可磷酸化多個下游轉(zhuǎn)錄因子，如c-Jun和JunD〔二者均為轉(zhuǎn)錄激活蛋白(AP)-1復(fù)合體的組成部分〕〔9〕、Bcl-2家族，促進(jìn)基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成，根據(jù)不同的刺激和細(xì)胞類型，發(fā)揮相應(yīng)作用〔10,11〕。

JNK可誘導(dǎo)肝細(xì)胞的增殖和死亡。JNK可通過激活c-Jun參與調(diào)控細(xì)胞周期，JNK1基因敲除小鼠行部分肝切除術(shù)后肝細(xì)胞的增殖明顯受損，而JNK2基因敲除小鼠則無此現(xiàn)象，說明肝細(xì)胞的增殖主要是由JNK1介導(dǎo)的〔12〕。此外，腫瘤壞死因子(TNF)-α、脂毒性、雌激素受體(ER)應(yīng)激、缺血再灌注損傷、藥物毒性反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死也都是由JNK介導(dǎo)的〔13～16〕。盡管JNK的下游底物并沒有完全弄清，但大多數(shù)研究已經(jīng)表明，JNK是激活線粒體凋亡途徑(Bcl-2家族)所必需的〔17〕。

JNK在HCC發(fā)生過程中所起的作用可通過二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)的HCC模型進(jìn)行研究。特異性敲除肝細(xì)胞人核因子κB抑制物激酶(IKK)β可通過增加肝細(xì)胞的壞死和代償性增生加速DEN誘發(fā)肝癌的過程〔18〕。研究認(rèn)為這是由于IKKβ的耗竭可增強(qiáng)JNK的活化。由于JNK的持續(xù)活化與細(xì)胞壞死密切相關(guān)，為了維護(hù)器官內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，調(diào)控JNK活性的系統(tǒng)就顯得尤為重要。核因子(NF)-κB在此系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，即NF-κB可抑制JNK的活化，活性氧(ROS)是其中最重要的介質(zhì)之一〔19〕。NF-κB依賴的抗氧化酶表達(dá)降低引發(fā)ROS的積聚，其結(jié)果導(dǎo)致JNK的持續(xù)活化。此外，與野生型對照相比，JNK1基因敲除的小鼠經(jīng)DEN誘發(fā)HCC的成瘤率明顯下降，而JNK2基因敲除的小鼠卻沒有這種變化，說明JNK1可能誘發(fā)HCC的發(fā)生；使用JNK1抑制劑后，人肝癌細(xì)胞裸鼠移植瘤及化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌瘤體的生長均被抑制〔12〕。而且JNK1可上調(diào)cyclin D1及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，加速腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成〔20〕。另一項研究表明，JNK1通過上調(diào)c-myc和下調(diào)p21的表達(dá)促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖〔12〕，而與JNK2無關(guān)。Chang等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)大約一半左右的HCC組織中存在JNK1的激活，而不是JNK2。這些研究結(jié)果提示JNK通路，特別是JNK1，在HCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可能成為治療HCC的靶點。

2p38MAPK異構(gòu)體

p38MAPK有p38α、p38β、p38和p38δ4個異構(gòu)體，其中p38α在大多數(shù)細(xì)胞中存在，特別在肝組織中有較高的表達(dá)〔22〕。p38MAPK通路接受多種細(xì)胞外信號，包括滲透壓休克、紫外線、 多種細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1 和TNF等)、革蘭陽性菌胞壁成分等〔23〕，隨后主要被MKK3和MKK6磷酸化激活，在一些外界刺激下也可被MKK4激活或自身激活〔24〕。p38MAPK的下游底物包括轉(zhuǎn)錄因子(如ATF2、p53、Mitf等)和蛋白激酶(如MK2、MK5等)〔25〕。p38MAPK通路不僅在細(xì)胞炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而且參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移等多個過程，在許多人類惡性腫瘤中呈激活狀態(tài)〔26,27〕。

實驗數(shù)據(jù)〔28〕證實p38MAPK通路參與介導(dǎo)細(xì)胞的增殖抑制。p38MAPK可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、調(diào)控腫瘤抑制基因p53，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和接觸抑制、引發(fā)細(xì)胞周期阻滯〔29〕。近期研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路激活后參與調(diào)控人類多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Chang等〔30〕發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過p38MAPK-p53-survivin信號軸誘導(dǎo)人結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116的凋亡；Ye等〔31〕發(fā)現(xiàn)響尾蛇毒素可經(jīng)p38MAPK通路誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549凋亡并引發(fā)G1期阻滯。臨床上應(yīng)用于治療HCC的化療藥物如順鉑和紫杉醇，可通過p38MAPK信號通路的激活發(fā)揮其部分抑癌作用。研究〔28〕認(rèn)為，p38MAPK通路對腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用主要是通過調(diào)控下游多種酶及轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)活性實現(xiàn)的，目前已知的途徑主要有：激活c-Jun和c-fos、上調(diào)c-myc的表達(dá)、參與Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡、p53的磷酸化修飾、參與調(diào)控caspases的活化等。Lee等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路位于p53的上游，激活p38MAPK-p53途徑可上調(diào)Bax蛋白表達(dá)。Yang等〔33〕發(fā)現(xiàn)激活p38MAPK通路可直接改變Bax/Bcl-2的比例；而Dong等〔34〕認(rèn)為p38MAPK通路是經(jīng)由NF-κB實現(xiàn)對Bcl-2家族調(diào)控的。

3JNK和p38MAPK的作用

大多數(shù)實驗結(jié)果提示JNK可促進(jìn)HCC發(fā)生，而p38MAPK則抑制HCC的發(fā)生；但也有一些實驗顯示相反的結(jié)果。Cellurale等〔35〕發(fā)現(xiàn)在小鼠乳腺癌動物癌模型中，JNK可起到抑制腫瘤的作用。Saxena等〔36〕報道JNK在誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡的過程中起一定的作用。Das等〔37〕也報道JNK在HCC發(fā)生中扮演雙重角色，并認(rèn)為這取決于細(xì)胞的類型和癌變階段。p38MAPK同樣被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)細(xì)胞侵襲和加速血管生成等致癌作用〔38〕。Parekh等〔39〕在DEN誘發(fā)的HCC模型中發(fā)現(xiàn)p38MAPK和JNK的異常激活，p38MAPK可通過上調(diào)cyclin D1的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖；而且p38MAPK通路在酒精相關(guān)性HCC的發(fā)生中也起重要作用〔40〕。JNK通路、p38MAPK通路及其他信號通路之間的交互作用更使該問題復(fù)雜化〔41〕。因此，揭示二者的調(diào)控機(jī)制是其作為潛在的治療靶點所必需的。復(fù)雜的是JNK和p38MAPK上游已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有十余個MAP3K分子，每個MAP3K分子可被數(shù)個不同類型的刺激激活，最終導(dǎo)致不同的特定細(xì)胞應(yīng)答〔42〕。這也證明JNK和p38MAPK通路的激活所引發(fā)的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)是具有細(xì)胞類型和刺激類型依賴性的，即不同細(xì)胞在遭受到不同種類胞外刺激時，JNK和p38MAPK通路所發(fā)揮的作用有可能完全不同。JNK和p38MAPK通路在HCC發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的過程中如何發(fā)揮作用，發(fā)揮何種作用，二者之間的相互作用及同其他信號通路之間的交互作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

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〔2014-07-15修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：彭利(1972-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事肝膽腫瘤研究。

基金項目：河北省高校強(qiáng)勢特色學(xué)科資助項目(No.2005-52)

中圖分類號〔〕R735.7〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0218-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.101