六磷酸肌醇抗腫瘤作用研究進(jìn)展

黃久玲 徐 剛 鄢艷蘭 羅勇兵 陳 英

(江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004)

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六磷酸肌醇抗腫瘤作用研究進(jìn)展

黃久玲 徐 剛 鄢艷蘭1羅勇兵2陳 英

(江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004)

六磷酸肌醇；腫瘤

六磷酸肌醇(IP6)以其廣泛的防癌抗癌效果和其幾乎無毒副作用的理想抗癌功能，正逐漸受到人們的關(guān)注，且近年對(duì)其相關(guān)研究取得了較大的進(jìn)展。

1 IP6及其相關(guān)分子的特性

IP6又名植酸，是一類天然的多聚磷酸化合物，基本結(jié)構(gòu)由肌醇和6個(gè)磷酸根離子構(gòu)成，并在一定條件下解離出可變數(shù)量的磷酸根，形成IP(1～5)的一類低磷酸肌醇混合物。其最顯著的理化功能是強(qiáng)大的螯合作用。在pH值為6～7的情況下，它幾乎可與所有的多價(jià)陽離子形成穩(wěn)定的螯合物。常見的金屬離子中螯合能力強(qiáng)弱依次為Zn、Cu、Fe、Mn、Ca等〔1〕。特別是在肌醇的1，2，3位上結(jié)合了磷酸基團(tuán)的IP6衍生物，其干擾金屬離子催化酶活性的能力更強(qiáng)，使得IP6表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗氧化能力。IP6在許多天然食物，特別是種子中的含量很高，如大豆、全谷，其含量0.4%～6.4%〔1,2〕。例如:麥麩中為4.8%，大豆中為1.4%，并且多存在于種子胚層和谷皮中〔2,3〕。IP6及其低磷酸化合物在許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞中都有較高含量，特別是IP5和IP6，幾乎存在于所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，其濃度達(dá)10 μmol/L～1 mmol/L，并在其中發(fā)揮重要的生理功能〔3〕。IP6的毒性測(cè)試中，有人以50%的IP6水溶液進(jìn)行大鼠毒性試驗(yàn)〔1〕，其半數(shù)致死量(LD)50為4 192 mg/kg，其毒性位于乳酸與山梨酸之間，在人類日常飲食中具有極高的安全性。

2 IP6防癌抗癌功能

2.1 抗癌效應(yīng) IP6幾乎對(duì)各種組織和細(xì)胞表現(xiàn)出廣譜抗癌效應(yīng)。早期的大量流行病學(xué)資料顯示，飲食中纖維素的含量與結(jié)腸癌及其他一些腫瘤的發(fā)病率負(fù)相關(guān)。隨后Jenab等〔4〕發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去除了高纖維飲食中IP6后，麥膚等富含高纖維素的食品并不能有效地降低動(dòng)物細(xì)胞的腫瘤發(fā)生率，而隨著飲食中IP6含量的增加，對(duì)大鼠的腫瘤抑制作用越強(qiáng)。于是Shamsuddin等〔5，6〕提出假說，認(rèn)為IP6可被細(xì)胞內(nèi)在化并去磷酸化為IP1～5，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的肌醇磷酸池從而可抑制腫瘤生長(zhǎng)。近來，有關(guān)IP6及其去磷酸化合物對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的生物學(xué)效應(yīng)的研究頗受關(guān)注。Shafie等〔7〕于2013年利用多元油分析儀(MOA)誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸癌的結(jié)果表明，IP6可通過抑制β-Catenin 與環(huán)氧合酶(COX)-2活性而降低腫瘤發(fā)病率。IP6幾乎能抑制所有受試的細(xì)胞系，且表現(xiàn)出量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系。抑制人類造血細(xì)胞系生長(zhǎng)的有:人類造血白細(xì)胞系、K562、人類正常造血細(xì)胞等〔8,9〕；其抗增殖活性報(bào)道最多的細(xì)胞有人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HT)-29、雌激素陰性和陽性乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、HepG2-肝癌細(xì)胞系〔10～15〕。IP6還能抑制間質(zhì)細(xì)胞瘤、鼠纖維肉瘤〔16〕、人橫紋肌瘤〔17〕。然而不同細(xì)胞具有不同的敏感性(造血細(xì)胞可能最為敏感)，提示IP6在不同的細(xì)胞系中其作用機(jī)制可能不同。Shamsuddin等〔8〕首先在造血細(xì)胞系K562中發(fā)現(xiàn)，IP6 具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化和成熟、恢復(fù)細(xì)胞表型的潛能。而其最多的表現(xiàn)是對(duì)HT-29細(xì)胞系〔10〕、前列腺癌〔13〕、乳腺癌〔11〕、人橫紋肌瘤細(xì)胞〔17〕的分化能力。

IP6 的防癌作用首先是在以大鼠氣管細(xì)胞培養(yǎng)物中加入苯并α芘的體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中被檢驗(yàn)〔18〕，隨后在白變種實(shí)驗(yàn)室(BALB/c)小鼠的3T3纖維肉瘤模型中亦顯示出一定的作用〔19〕。同時(shí)觀察到它能阻斷表皮生長(zhǎng)因子和巴豆油酯誘導(dǎo)的JB6(小鼠上皮)細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用，提示IP6具有肯定的防癌效果，因?yàn)檫@是一種用來測(cè)定腫瘤誘發(fā)和抗癌藥物的非常典型的模型〔20〕。它還能減少由12-o-佛波13-醋酸脂誘導(dǎo)的鳥氨酸脫羧酶活性的增強(qiáng)，而這是(HEL)-30細(xì)胞系(小鼠角質(zhì)化細(xì)胞)腫瘤轉(zhuǎn)化中的一項(xiàng)基本活動(dòng)〔21〕。雖然癌癥與營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域的專家們傾向于在食物中加入IP6來發(fā)揮抗癌效應(yīng)，但目前所有的抗癌實(shí)驗(yàn)都是以加入飲水中的濃度(0.4%～2.0%)來進(jìn)行的，并證實(shí)飲水中更低濃度即能起到與飲食中相當(dāng)甚至更強(qiáng)的抑癌效果。如飲水中0.4%的IP6濃度即能起到與含20%高纖維的食物相同的抑癌作用〔22〕。

IP6作為阻癌劑的效應(yīng)表現(xiàn)在各類種系(如大鼠和小鼠)的不同促癌物(如1，2-二甲苯〔23〕和氧化偶氮甲烷〔24〕)誘導(dǎo)大腸細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，且在促癌物作用之前和之后應(yīng)用都有顯著效應(yīng)。IP6的這種阻止促癌劑誘導(dǎo)的大腸癌生長(zhǎng)效應(yīng)及其能有效降低動(dòng)物腫瘤的數(shù)量和大小的能力，證明它具有成為治療性藥物的可行性。IP6能降低作為大腸癌間接標(biāo)志物的細(xì)胞異常表型，其他實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵诧@示了它的能力并不僅限于抗大腸癌細(xì)胞〔25,26〕。IP6 能拮抗由7，12-二甲苯-α-蒽〔27〕或N-甲基亞硝脲〔28〕誘導(dǎo)Sprarue-Dawley小鼠的乳腺癌作用。但利用兩步法小鼠皮膚促癌模型，Ishikawa等〔29〕檢測(cè)IP6的效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，它僅對(duì)皮膚乳頭狀瘤的觸發(fā)階段有作用，而對(duì)腫瘤的促進(jìn)階段則影響不大。

IP6 的療效還能用帶有轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散了纖維肉瘤的甲脒亞磺酸(FSA)-1小鼠模型來證實(shí)〔30〕。在皮下接種了鼠FSA-1纖維肉瘤細(xì)胞的小鼠腹腔注射IP6后，其腫瘤體積和存活時(shí)間均與對(duì)照組有顯著差異。隨后進(jìn)行的靜脈注射FSA-1的肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，腹腔注射IP6后能明顯減少肺腫瘤克隆。Vucenik等〔17〕用人橫紋肌細(xì)胞(RD)裸鼠轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IP6對(duì)RD細(xì)胞腫瘤形成率的影響，在皮下注射RD細(xì)胞前2 d即開始用IP6處理小鼠(40 mg/kg)，腫瘤的生長(zhǎng)被抑制了25～49倍。IP6也能抑制實(shí)驗(yàn)性肝腫瘤，用腫瘤形成和退化模型，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用IP6處理過的體外HepG2細(xì)胞完全喪失了對(duì)裸鼠的致瘤性〔15〕，此外，它還能促進(jìn)具有癌變先兆的組織恢復(fù)正常。

內(nèi)消旋肌醇本身也有一定的抗癌效應(yīng)，它能抑制小鼠肺腺瘤的形成〔31〕。在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肌醇單獨(dú)或與IP6共同作用能對(duì)多種腫瘤產(chǎn)生影響，如軟組織、結(jié)腸、轉(zhuǎn)移性肺癌和乳腺等癌癥。此外，肌醇也能在體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖和抗腫瘤的效應(yīng)。在大腸癌、乳腺癌和肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中已觀察到了肌醇與IP6的協(xié)同抑癌作用〔22,32〕。且其效應(yīng)比單用一種藥物作用時(shí)更有效。

2.2 抗癌機(jī)制 IP6的抗癌機(jī)制仍不完全明了。目前提出一種假說:IP6和肌醇發(fā)揮作用的途徑之一是通過低磷酸肌醇的功能。已檢測(cè)到經(jīng)IP6處理過的細(xì)胞內(nèi)低磷酸肌醇，特別是IP1～3的濃度增加，從而可影響惡性細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)通路〔11,8,33,34〕。當(dāng)遇外來刺激物產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)，有關(guān)磷脂酰肌醇類的磷酸化酶和水解酶被激活，從而分解為磷脂酰肌醇的各種衍生物，如磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、二酰甘油(DAG)和IP3等，從而形成信號(hào)傳導(dǎo)分子，對(duì)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)起著廣泛而重要的作用。有一類重要的分子名為3-磷酯酰肌醇激酶，能將磷脂酰肌醇的D-旋肌醇環(huán)中3-碳磷酸化，產(chǎn)生3-磷酸磷酯酰肌醇，而IP6能抑制3-磷酯酰肌醇激酶的活性〔20〕，這是因?yàn)镮P6的結(jié)構(gòu)與D-3-F-3脫氧磷酯酰肌醇——一種3-磷酯酰肌醇激酶抑制劑相似。

當(dāng)前更多研究顯示IP6還參與激活子蛋白(Ap)-1〔22〕、蛋白激酶C〔35～37〕、絲列原活化蛋白激酶等的激活過程〔20,38〕，從而介導(dǎo)抗癌活性，例如通過結(jié)合低磷衍生物激活蛋白激酶(CK)2等癌細(xì)胞凋亡通路〔37〕。也可以通過提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及其受體的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮抗大腸癌作用〔39〕。IP6也能夠在受體結(jié)合水平調(diào)控細(xì)胞應(yīng)答。例如它能從空間阻斷基本成纖維生長(zhǎng)因子的肝素結(jié)合域，并由此阻斷更多相關(guān)的受體活性。此種作用可能是由于IP6分子的椅形結(jié)構(gòu)形似肝素中吡喃糖環(huán)〔40〕。

已知的IP6 抗癌機(jī)制還可能是通過調(diào)控以下幾種途徑實(shí)現(xiàn)的。IP6的抗氧化作用已被廣泛接受，由于它能螯合Fe3+及抑制·OH的形成〔41〕，因而能以其抗氧化作用而減輕過氧化物對(duì)細(xì)胞的損傷及致癌作用。IP6的1，2，3位磷酸極其獨(dú)特，對(duì)金屬離子有著特殊的親和力，能完全抑制其催化形成羥基的能力，從而表現(xiàn)出強(qiáng)抗氧化性。例如它能結(jié)合Zn2+，一種胸腺嘧啶激酶催化劑，而抑制DNA的合成，或去除一些其他能促進(jìn)大腸癌發(fā)生的離子。

有資料顯示IP6可能抑制促癌基因活性，修復(fù)抑癌基因功能。IP6不但能降低肝藥酶的活性〔42,43〕，還能提高肝臟谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的活性〔44〕，這可能也是其防癌、抵制誘變的另一個(gè)原因。

3 IP6的其他功能

IP6除了其積極的抗癌作用外，還有許多對(duì)身體有益的功能。它能抑制腎結(jié)石的形成，減少心血管病的發(fā)生。不管是以純鹽溶液還是加入飲食中，IP6 都被證實(shí)能夠減少高鈣尿，阻止腎結(jié)石形成，且無任何毒副作用〔45,46〕。在臨床治療高脂血癥和糖尿病時(shí)IP6顯示出有效的降膽固醇效果。IP6能夠抑制主動(dòng)誘導(dǎo)的血小板凝集反應(yīng)，從而保護(hù)心肌缺血的損傷和心臟再灌注的損傷，而此二者為心血管疾病的重要誘因〔47,48〕。由此可見，作為一種日常飲食中普遍存在的物質(zhì)，IP6在防癌、抗癌作用及其他疾病的預(yù)防和治療中具有重要的意義，尤其是在許多研究證明其對(duì)人體正常細(xì)胞功能毫無影響的情況下，更有其無法比擬的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，對(duì)于其功能和應(yīng)用方面仍有許多未解決的問題，如其抗癌機(jī)制仍未完全明了，現(xiàn)有資料〔30〕顯示其抗癌能力僅為中等，目前僅能用于臨床輔助治療等。

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〔2015-12-06修回〕

(編輯 杜 娟)

江西省社會(huì)科學(xué)“十二五”規(guī)劃項(xiàng)目(15GL18)；江西省高校人文社科規(guī)劃基金項(xiàng)目(JC1551)；江西中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)自然科學(xué)基金研究項(xiàng)目資助(2014ZR014)

徐 剛(1974-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事分子流行病學(xué)研究。

黃久玲(1991-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤分子流行病學(xué)研究。

R73

A

1005-9202(2016)21-5450-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.108

1 江西省豐城市河洲醫(yī)院 2 江西省職業(yè)病防治所