黃芪甲苷通過抑制JAK2/STAT3信號通路減輕重癥急性胰腺炎大鼠肝損傷

張海云，　常香榮

(陜西省康復醫(yī)院內科， 陜西 西安 710065)

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黃芪甲苷通過抑制JAK2/STAT3信號通路減輕重癥急性胰腺炎大鼠肝損傷

張海云，常香榮△

(陜西省康復醫(yī)院內科， 陜西 西安 710065)

[摘要]目的： 探討黃芪甲苷對重癥急性胰腺炎(SAP)大鼠相關急性肝損傷的影響及作用機理。方法: 將96只健康SD大鼠隨機分成假手術組、模型組(SAP組)、黃芪甲苷治療組和AG490干預組，每組24只。對大鼠采用逆行胰膽管注射5% 牛磺膽酸鈉(1 mL/kg)建立SAP 模型。黃芪甲苷治療組和AG490干預組大鼠于造模前2 h分別腹腔注射20 mg/kg黃芪甲苷和8.0 mg/kg AG490，假手術組和模型組各自注射對應量的0.9%生理鹽水。處理結束后每組分別于12 h、18 h和24 h各組隨機取8只大鼠檢測其腹水量，下腔靜脈穿刺采血檢測血淀粉酶(AMY)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清中TNF-α、IL-6和IL-1β水平。HE染色觀察各組大鼠肝臟組織病理變化。Western blot檢測各組大鼠肝臟組織中p-JAK2和p-STAT3的蛋白水平。結果: 各時點模型組大鼠腹水量和血清中AMY、ALT、AST以及IL-6、TNF-α、IL-1β水平明顯高于假手術組，黃芪甲苷和AG490干預組大鼠這些指標明顯低于模型組。同時，模型組大鼠與假手術組相比，p-JAK2和p-STAT3的蛋白水平明顯上調。黃芪甲苷和AG490預處理則明顯改善大鼠肝損傷，并抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平。結論: 黃芪甲苷能夠通過抑制JAK2/STAT3信號通路的活化從而減輕重癥急性胰腺炎大鼠急性肝損傷。

[關鍵詞]黃芪甲苷； JAK2/STAT3信號通路； 重癥急性胰腺炎； 肝損傷

急性胰腺炎是由于胰酶異常激活，進而對胰腺自身組織消化，繼而引起胰腺水腫、壞死，并產生一系列并發(fā)癥如腹腔感染、休克等全身性炎癥性疾病，可分為輕癥和重癥兩類[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)起病急、發(fā)展快、病情重，死亡率達20%，嚴重威脅著患者的生命[2-3]。SAP發(fā)生時，體內大量炎性介質失控釋放，導致其它器官損傷，而肝損傷是SAP 常見的器官損傷之一[4]，SAP并發(fā)肝臟損傷的發(fā)生率高達40%[5]。黃芪甲苷是從黃芪中提取的中藥單體，是黃芪藥理作用的重要成分?，F代醫(yī)學研究發(fā)現黃芪具有抗氧化、抗炎、擴張血管的作用[6-7]。本實驗通過建立SAP大鼠肝損傷模型，觀察黃芪甲苷對SAP大鼠急性肝損傷的治療效果，并探討其可能的機制。

材料和方法

1實驗動物

清潔級雄性SD大鼠96只，購于北京華阜康生物科技股份有限公司[許可證號: SCXK(京)2009-0004]，飼養(yǎng)8周，室溫維持在23 ℃±1 ℃，體重210～280 g。

2主要試劑

黃芪甲苷(純度98%)購于成都康邦生物科技有限公司；AG490 購自Alexis；水合氯醛購于青島宇龍海藻有限公司，用生理鹽水配制10%的水合氯醛無菌溶液，劑量按照250 mg/kg(體重)計算；牛磺膽酸鈉購于Sigma，用生理鹽水溶解并配成5%?；悄懰徕c溶液，劑量按照1 mL/kg(體重)計算；大鼠腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)ELISA試劑盒均購于eBioscience；HE染色劑購于北京索萊寶科技有限公司；磷酸化的Janus激酶2(phosphorylated Janus kinase 2，p-JAK2)和磷酸化的信號轉導與轉錄激活因子3(phosphory-lated signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3)單克隆抗體購于CST；兔抗大鼠β-actin抗體和HRP標記的山羊抗兔IgG購自武漢博士德生物工程有限公司。HF-220全自動生化分析儀購于泰諾科貿有限公司。

3主要方法

3.1動物分組處理及造模將大鼠隨機分為假手術組、模型組、黃芪甲苷組和AG490干預組，每組24只。術前禁食12 h，自由飲水。依照Aho法[8]建立大鼠SAP模型：常規(guī)10%水合氯醛溶液(3 mL/kg)腹部皮下注射麻醉后開腹，拉細硬膜外導管經十二指腸乳頭逆行經電子微量泵注入5%?；悄懰徕c(1 mL/kg，0.1 mL/min)制作SAP模型。造模前2 h黃芪甲苷組和AG490組大鼠分別腹腔注射20 mg/kg黃芪甲苷(根據不同濃度的預實驗確定此濃度對急性胰腺炎大鼠具有治療作用)和8.0 mg/kg AG490，假手術組和模型組大鼠腹腔注射對應劑量的0.9%生理鹽水。假手術組開腹僅將胰腺組織翻動后關腹。造模過程中黃芪甲苷組和AG490組沒有出現大鼠死亡現象，模型組出現2只大鼠死亡?？紤]到大鼠造模的死亡，在造模時實際大鼠數量多于實驗分組數量，以便于及時補充實驗中死亡大鼠。大鼠清醒后自由飲水，禁食。

3.2標本采集及指標檢測各組大鼠造模后分別于12 h、18 h和24 h麻醉大鼠，常規(guī)消毒、鋪巾、拆線，進入腹腔觀察腹腔內腹水情況。分別稱量麻醉后大鼠重量，用注射器抽取各組大鼠腹腔積水，再用紗布蘸盡臟器表面殘留少量積水，然后再次稱量大鼠的重量，兩次重量差值就是對應腹水量的重量。尋找并充分暴露下腔靜脈，用促凝管分別抽取2.5 mL靜脈血液。使用HF-220全自動生化分析儀測定血清淀粉酶(amylase，AMY)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平。采用ELISA試劑盒測定血清中TNF-α、IL-6和IL-1β含量。

3.3HE染色取麻醉處死大鼠的肝臟1 cm×1 cm×1 cm組織塊用PBS配制的10%甲醛液固定后石蠟包埋，切片后經蘇木精-伊紅(HE)染色，在光學顯微鏡下觀察肝臟組織的病理學改變。

3.4Western blot檢測各組大鼠肝臟JAK2和STAK3的磷酸化水平取200 mg 肝組織，RIPA裂解液裂解后冰浴下超聲勻漿，10 000×g4 ℃離心15 min，取上清液，-70 ℃冰箱凍存。Bradford法蛋白定量，每孔加樣量30 μg，7.5% SDS-PAGE分離蛋白；蛋白轉移至PVDF膜，新鮮配制的含5% BSA的TBST 液室溫封閉1 h，加入兔抗大鼠p-JAK2和p-STAT3單克隆抗體(1∶1 000)和兔抗大鼠β-actin 抗體(1∶1 000)，4 ℃反應過夜；將膜取出，TBST液洗5 min 3 次，加入HRP 標記的山羊抗兔IgG 的 II 抗孵育；ECL顯影，BandScan 5.0 凝膠電泳圖像分析軟件行條帶灰度掃描，以β-actin為內參照對p-JAK2和p-STAT3進行灰度值半定量分析。以上實驗重復3次，取均值。

4統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差(mean±SD)表示，多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1觀察各組大鼠腹腔大體情況

假手術組大鼠腹腔基本正常，無腹水滲出。模型組大鼠腸管壁充血腫脹明顯，腸管顏色變暗，腸腔內聚集大量液體和糞便，各時點均可見血性腹水且逐漸增多。黃芪甲苷和AG490干預組大鼠上述情況比模型組明顯減輕，血性腹水量明顯減少，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)。比較相同處理組大鼠在不同時點的腹水量，發(fā)現模型組、黃芪甲苷組和AG490組隨著造模時間的增加腹水量也顯著增加，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)，見圖1。

2比較各組大鼠血清AMY、ALT和AST的水平

同一時點內模型組中各監(jiān)測指標均高于假手術組(P<0.05)，黃芪甲苷和AG490干預組中各指標水平均明顯低于模型組(P<0.05)。分析相同處理組在不同時點之間的數據得知，假手術組中檢測AMY、ALT和AST水平無明顯變化，而其余3組各自指標檢測水平均隨造模時間的增加而呈現顯著增加趨勢，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)，見表1。

Figure 1.The weight of ascites in the mice of each group. Mean±SD.n=8.#P<0.05vssham-operated group;*P<0.05vsmodel group;$P<0.05vs12 h;&P<0.05vs18 h.

圖1各組大鼠腹水重量的比較

#P<0.05vssham-operated group;*P<0.05vsmodel group;$P<0.05vs12 h;&P<0.05vs18 h.

3比較各組大鼠血清促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的濃度

同一時點內模型組促炎細胞因子檢測濃度均明顯高于假手術組(P<0.05)，黃芪甲苷和AG490干預組中各種促炎細胞因子檢測水平均明顯低于模型組(P<0.05)。對相同處理組在不同時點的數據分析得知，假手術組各時點之間促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的濃度無明顯變化，而其余3組各自檢測水平均隨造模時間的增加而呈現顯著增加趨勢，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)，見表2。

4各組大鼠肝組織的HE染色觀察

HE染色結果顯示，同一時點內與假手術組相比，模型組大鼠出現明顯肝損傷以及一定程度的間質水腫，伴有部分毛細血管的充血和嚴重的炎癥細胞浸潤；同一時點與模型組相比，黃芪甲苷組和AG490組中肝損傷明顯減輕，但仍有間質的水腫和少量炎癥細胞的浸潤；相同處理組在不同時點的HE染色結果顯示，假手術組均無出現肝損傷，沒有炎癥細胞浸潤現象，模型組、黃芪甲苷組和AG490組均隨著造模時間的增加出現越來越明顯的肝損傷，見圖2。

#P<0.05vssham-operated group;*P<0.05vsmodel group;$P<0.05vs12 h;&P<0.05vs18 h.

Figure 2.Pathological changes of liver tissues in the mice of each group (HE staining, ×100).

圖2各組大鼠肝組織病理學改變

5分析各組大鼠肝組織p-JAK2和p-STAT3蛋白水平的變化

與假手術組相比，模型組中各個時點大鼠肝組織p-JAK2和p-STAT3蛋白水平顯著增加(P<0.05)；與模型組相比，黃芪甲苷組和AG490組中各個時點p-JAK2和p-STAT3的蛋白水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)。對相同處理組在不同時點數據分析發(fā)現，假手術組各時點之間p-JAK2和p-STAT3的蛋白水平無明顯變化，其余3組各自p-JAK2和p-STAT3的蛋白水平隨著造模時間的增加而呈現顯著增加趨勢，差異有統(tǒng)計學顯著性(P<0.05)，見圖3。

Figure 3.The protein levels of p-JAK2 and p-STAT3 in the liver tissues in the mice of each group. A: sham-operated group; B: model group; C: astragaloside Ⅳ treatment group; D: AG490 treatment group. Mean±SD.n=8.#P<0.05vssham-operated group;*P<0.05vsmodel group;$P<0.05vs12 h;&P<0.05vs18 h.

圖3各組大鼠肝組織中p-JAK2和p-STAT3蛋白水平的比較

討論

SAP可引起全身炎癥反應綜合征，嚴重的可導致多臟器功能衰竭，死亡率極高[9]。肝臟是SAP胰外臟器損傷的主要器官之一[10]。急性胰腺炎的患者，特別是SAP患者，由于腸道細菌易位造成的不良結果后因肝臟的特殊解剖結構和生理功能進一步加重肝臟損傷，因此SAP患者若伴發(fā)肝功能嚴重損傷其恢復往往很慢，并且預后不佳。在SAP的病程中，肝臟的細胞通透性增強，肝臟的解毒作用減弱，一些內源性毒素無法在肝臟內降解，就會進入血液循環(huán)，因此會引起一系列重要的炎性反應[11]。主要的臨床表現為：反映肝臟功能的ALT和AST活性升高，其升高程度反映了肝臟的受損情況。肝臟解毒作用的減弱將嚴重影響患者疾病的治療和恢復過程，患者的多器官衰竭也從肝臟功能衰竭開始，進而出現腎功能不全、肺功能障礙等等，因此在SAP的診治過程中，需要特別維護患者的肝功能，這對于患者的預后具有重要的意義。早發(fā)現、早控制肝功能損害是控制病情進展、防止肝功能不全的關鍵措施之一，SAP引起肝損傷機制復雜，臨床中尚無特效藥，本實驗主要研究黃芪甲苷對SAP肝損傷的影響及作用機制。

在急性胰腺炎的發(fā)病過程中，胰腺細胞釋放大量炎癥介質和細胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等[12]，并且研究已經證實黃芪甲苷對急性胰腺炎大鼠血清中促炎性細胞因子具有抑制作用[13]。JAK/STAT信號通路是多種細胞因子信號轉導的共同通路之一，可轉導多種細胞因子細胞內的信號，將細胞膜感受到的信號直接傳遞至核內，啟動基因轉錄[14]。JAK2和STAT3作為該家族中的重要成員，在信號轉導過程中發(fā)揮著重要作用[15]。研究表明，多種細胞因子可誘導JAK2活化，進而激活下游STAT3表達，最終導致細胞行為和功能的改變[16]。目前已發(fā)現多種細胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β等，它們通過激活JAK/STAT信號轉導通路，在炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用[17]。研究已證實急性胰腺炎模型中JAK2/STAT3信號通路受到激活[4]。同時，研究也表明JAK2/STAT3信號通路激活可誘導IL-6、IL-8表達上調，加重了SAP肺損傷[18]。因此，急性胰腺炎發(fā)病過程與JAK2/STAT3信號通路密切相關。黃芪甲苷是從中藥黃芪中分離得到的一種皂苷類化合物，是黃芪的主要活性成分，具有較好的抗炎、抗氧化作用[19]，目前尚未報道黃芪甲苷在急性胰腺炎中對JAK2/STAT3信號通路的影響。

本研究中發(fā)現，同一時點內與假手術組相比，急性胰腺炎模型組大鼠血清中TNF-α、IL-6和IL-1β濃度顯著增加，并且TNF-α、IL-6和IL-1β濃度隨著造模時間的增加而增加。結合肝臟組織病理觀察發(fā)現，隨著肝臟病理損傷的加重，肝臟組織中炎癥細胞浸潤明顯，考慮可能是由于SAP 時炎癥細胞過度浸潤，誘導炎癥因子大量釋放所致。由此可見，SAP早期炎癥因子的高表達與胰腺炎肝損傷程度密切相關。本研究進一步檢測顯示假手術組中p-JAK2和p-STAT3均呈低水平，然而同一時點內模型組p-JAK2 和p-STAT3的蛋白水平均比假手術組明顯增加，并且模型組內p-JAK2 和p-STAT3蛋白水平隨著造模時間的增加而顯著增加，其表達量與各炎癥因子變化水平在時間上保持一致。考慮可能在SAP時，炎癥因子的過度表達導致JAK2 和STAT3的活化，使其與相應位點結合，進而誘導了JAK2/STAT3通路進一步活化，促進炎癥的發(fā)生以及肝臟損傷。因此，我們推斷在急性胰腺炎發(fā)生的過程中，肝損傷的嚴重程度、血清炎性因子的濃度以及肝組織中JAK2和STAT3的磷酸化水平均隨著時間的增加而顯著增加。實驗結果表明，急性胰腺炎模型給予黃芪甲苷或者AG490處理后，任何相同時點內與模型組相比，大鼠肝損傷都顯著減輕，炎性因子濃度也顯著降低，同時p-JAK2 和p-STAT3的蛋白水平也顯著受到抑制。AG490是JAK2選擇性抑制劑，可通過阻斷JAK特異位點上的酪氨酸或絲氨酸磷酸化而阻斷下游激酶STAT的活化，進而抑制細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的炎性效應。在本實驗中黃芪甲苷顯著降低急性胰腺炎模型大鼠血清TNF-α、IL-6和IL-1β含量，具有改善急性胰腺炎肝損傷的作用，同時抑制JAK2和STAT3蛋白的磷酸化，這同AG490對急性胰腺炎肝損傷的作用相一致。因此，我們推斷黃芪甲苷可以通過調控JAK2/STAT3信號通路減輕急性胰腺炎大鼠肝損傷。本研究闡述了黃芪甲苷對急性胰腺炎肝損傷的作用機理，同時為臨床急性胰腺炎肝損傷的治療提供理論支持。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅森)

Astragaloside Ⅳ inhibits JAK2/STAT3 signaling pathway and alleviates severe acute pancreatitis-associated acute liver injury in rats

ZHANG Hai-yun, CHANG Xiang-rong

(DepartmentofInternalMedicine,ShaanxiProvincialHospitalofRehabilitation,Xi’an710065,China.E-mail:fangjiezhengzhou@163.com)

[KEY WORDS]Astragaloside Ⅳ; JAK2/STAT3 signaling pathway; Severe acute pancreatitis; Liver injury

[ABSTRACT]AIM: To investigate the effect of astragaloside Ⅳ on severe acute pancreatitis (SAP)-associated acute liver injury in the rats and to explore the underlying mechanisms. METHODS: Male Sprague-Dawley (SD) rats (n=96) were randomly divided into sham-operated group, SAP model group, astragaloside Ⅳ treatment group and AG490 treatment group. SAP model was induced by retrograde injection of 5% sodium taurocholate (1 mL/kg) into the biliopancreatic duct. The rats in astragaloside Ⅳ treatment group were intraperitoneally injected with 20 mg/kg astragaloside Ⅳ, while the rats in AG490 treatment group were injected with 8.0 mg/kg AG490 2 h before sodium taurocholate injection. The rats in sham-operated group and model group received the same volume of saline. The rats were sacrificed at 12 h, 18 h and 24 h after the treatment. The levels of ascites, serum amylase, ALT and AST were detected after the blood samples were collected by the puncture through inferior vena cava. The serum levels of TNF-α, IL-6 and IL-1β were also examined by ELISA. Furthermore, HE staining was used to observe the liver pathological changes, and the protein levels of p-JAK2 and p-STAT3 in the liver were evaluated by Western blot. RESULTS: Compared with sham-operated group, the levels of ascites, serum amylase, ALT, AST, IL-6, TNF-α and IL-1β in the rats in model group were significantly increased, while they were decreased in the rats in astragaloside Ⅳ treatment group and AG490 treatment group compared with the rats in model group. Meanwhile, the phosphorylation levels of JAK2 and STAT3 was significantly increased in model group compared with sham-operated group. The rats in astragaloside Ⅳ treatment group and AG490 treatment group both had a better improvement in the liver injury and lower phosphorylation levels of JAK2 and STAT3.CONCLUSION: Astragaloside Ⅳ exerts a protective effect on pancreatitis-associated acute liver injury in the rats possibly via inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway.

[文章編號]1000- 4718(2016)06- 0984- 06

[收稿日期]2015- 12- 23[修回日期] 2016- 03- 31

通訊作者△Tel： 029-88222973; E-mail: fangjiezhengzhou@163.com

[中圖分類號]R576； R285.5

[文獻標志碼]A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.06.004