精神分裂癥MR擴散張量成像研究進展

王 茹謝生輝劉利婷高 陽

精神分裂癥MR擴散張量成像研究進展

王 茹1謝生輝2劉利婷1高 陽2

精神分裂癥；磁共振成像；擴散張量成像；綜述

MR擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)對腦內(nèi)神經(jīng)纖維的細微結(jié)構(gòu)改變敏感，為白質(zhì)纖維的研究提供了重要依據(jù)。各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是DTI最常用的分析指標，F(xiàn)A值減小反映了白質(zhì)纖維束的異常，比如軸突數(shù)量及密度的減少、髓鞘完整性受損及少突膠質(zhì)細胞異常。DTI的其他參數(shù)近年來也被越來越多地應(yīng)用于研究中，包括平均擴散參數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴散參數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴散參數(shù)（radial diffusivity，RD）值。本文綜述DTI在精神分裂癥和高危人群中的研究進展以及精神分裂癥患者腦白質(zhì)纖維完整性與陽性癥狀、陰性癥狀等精神病理癥狀的關(guān)聯(lián)。

1 精神分裂癥概述

精神分裂癥是以精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的重癥精神疾病，伴有行為、思維、情感等多方面障礙。其發(fā)病機制尚不清楚。目前，越來越多的研究支持精神分裂癥患者存在腦功能區(qū)連接異常，而腦白質(zhì)神經(jīng)纖維的損害可能是其根本病理改變[1]。而且腦白質(zhì)纖維完整性與陰性癥狀、陽性癥狀等精神病理癥狀密切相關(guān)。精神分裂癥患者在發(fā)病前即高危期已出現(xiàn)行為及語言方面的異常，可能說明了發(fā)病前神經(jīng)異常的存在。隨著MR DTI技術(shù)的發(fā)展，可以清晰顯示神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)及其功能區(qū)之間的連接，因此可以對精神分裂癥及高危人群腦白質(zhì)損害程度進行定量研究。

2 精神分裂癥及高危人群DTI研究

精神分裂癥患者存在廣泛的白質(zhì)纖維連接異常，包括胼胝體、皮層區(qū)域、皮層下區(qū)域、邊緣系統(tǒng)纖維和聯(lián)絡(luò)纖維等。

2.1 胼胝體 胼胝體作為連接大腦左右半球的重要神經(jīng)纖維，發(fā)揮著傳導半球間知覺、認知、記憶、學習等重要作用。Highley等[2]研究支持精神分裂癥患者胼胝體微觀結(jié)構(gòu)存在缺陷。而且關(guān)于精神分裂癥的大量DTI研究顯示，在首發(fā)和慢性患者都存在胼胝體結(jié)構(gòu)的異常[3-4]。然而，白質(zhì)異常在首發(fā)和慢性患者中不一致。Kong等[5]使用基于體素及纖維追蹤的方法發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者胼胝體膝部FA值減低而首發(fā)患者沒有變化，這表明至少在部分患者早期階段沒有胼胝體功能完整性中斷，胼胝體膝部的異常也許可以反映疾病的進展。因此，疾病的病程在FA值的變化中起著重要作用。除病程以外，性別在精神分裂癥的研究中也有重要意義。Schneiderman等[6]對33例精神分裂癥患者性別差異進行研究發(fā)現(xiàn)，女性精神分裂癥患者主要為左側(cè)胼胝體壓部和體部FA值減低，而男性主要是右側(cè)FA值減低。但是到目前為止尚無統(tǒng)一定論。

2.2 皮層區(qū)域與皮層下區(qū)域 以往精神分裂癥的DTI研究大部分集中在皮層區(qū)域，發(fā)現(xiàn)包括右側(cè)額中回、左側(cè)額下回及顳葉等皮層區(qū)域的FA值減低[7-8]。這些結(jié)果支持精神分裂癥腦區(qū)之間尤其是額葉連接完整性遭到破壞的觀點。額葉是人類工作記憶的中央執(zhí)行系統(tǒng)，是完成高級認知任務(wù)的主要部位。當額葉白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后，就會導致患者認知功能障礙。但是皮層下區(qū)域及皮層-皮層下結(jié)構(gòu)與功能的連接越來越受到重視，原因在于精神分裂癥是一種復雜的大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)組成連接障礙性疾病。內(nèi)囊前肢有額葉與丘腦相互聯(lián)系的丘腦前腳和皮質(zhì)丘腦束通過，與感覺處理及認知功能有關(guān)。Zhang等[4]使用基于體素的分析方法對30例首發(fā)、首次用藥的精神分裂癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)囊FA值較正常對照組減低，且內(nèi)囊FA值減低可能引起患者記憶、注意力下降及精神情感障礙等。有研究對26例精神分裂癥患者進行DTI檢查發(fā)現(xiàn)放射冠FA值減低與患者運動能力呈顯著負相關(guān)[9]；但是也有研究得出陰性結(jié)果[10]，這可能與研究樣本的選取有關(guān)。

2.3 邊緣系統(tǒng)纖維及聯(lián)絡(luò)纖維 精神分裂癥許多認知行為的異常與和功能相關(guān)的邊緣系統(tǒng)有關(guān)，如情緒調(diào)節(jié)、情緒加工、自我管理等。穹窿和扣帶束是邊緣系統(tǒng)最重要的白質(zhì)纖維束。穹窿是復合纖維束，是海馬傳出纖維的主要徑路[11]。穹窿從海馬投射到其他大腦結(jié)構(gòu)的主要白質(zhì)纖維束，包括乳頭體、丘腦、中隔區(qū)域、伏核。Abdul-Rahman等[12]采用纖維追蹤技術(shù)和大腦映射算法對33例精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)穹窿FA值減低，AD值和RD值增加。Fitzsimmons等[13]報道患者穹窿FA值減低，RD值增加，但AD值并沒有變化。這可能由于AD與RD不是獨立的指標，因此髓鞘的病理學改變可影響白質(zhì)纖維向各個方向的擴散。但研究結(jié)果也不盡一致。Alba-Ferrara等[14]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者穹窿FA值增加，且和幻聽癥狀有關(guān)?？蹘B接扣帶皮層與前額葉皮層、頂葉和枕葉皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)、海馬旁皮質(zhì)和丘腦。Whitford等[15]發(fā)現(xiàn)扣帶束的異常反映了精神分裂癥患者的認知損傷和臨床癥狀，如注意力的下降及執(zhí)行功能的缺陷。以上研究表明精神分裂癥患者邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)連接的完整性遭到破壞。

聯(lián)絡(luò)纖維分散在全腦，連接一側(cè)大腦半球的不同部位，在首發(fā)和慢性患者中可以發(fā)現(xiàn)白質(zhì)纖維束連接的異常，如上縱束、下縱束和額枕束等。上縱束連接額葉與枕葉和顳葉。Melicher等[16]使用TBSS的分析方法對77例首發(fā)精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，患者上、下縱束FA值減低，且左側(cè)上縱束FA值減低與語言工作記憶有關(guān)[17]。首發(fā)患者左上額枕束FA值減低，且與患者陽性與陰性癥狀量表評分相關(guān)[17-18]。Abbott等[19]發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者同樣存在上縱束FA值減低。但Bora等[20]報道上縱束FA值在首發(fā)和慢性精神分裂癥患者中會增加，這可能是患者神經(jīng)纖維代償性再生導致。

首次精神分裂癥發(fā)作前會有數(shù)周甚至數(shù)年的異常行為的前驅(qū)期，即高危期。然而只有小部分高危人群轉(zhuǎn)化為精神分裂癥，因此對精神分裂癥高危人群的早期識別和干預，可以降低轉(zhuǎn)化率及改善臨床效果。Carletti等[21]對高危人群進行DTI研究，以期發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)病之前存在白質(zhì)的異常。高危人群存在語言功能的缺陷，出現(xiàn)于精神分裂癥發(fā)作之前[22]。在高危人群中，大部分變化的腦區(qū)有胼胝體、額-顳白質(zhì)的主要纖維束，包括弓形纖維束、扣帶束、鉤束等。然而，大部分纖維束溝通和連接涉及語言加工過程的腦區(qū)[23]。Rigucci等[24]使用TBSS的分析方法發(fā)現(xiàn)高危人群較對照人群胼胝體和左側(cè)上、下縱束及左下額枕束FA值顯著減低，胼胝體、雙側(cè)丘腦前輻射和扣帶回RD值顯著增加。Kubicki等[25]對33例高危人群與對照人群研究發(fā)現(xiàn)沒有RD值變化，表明高危人群髓鞘的病理學改變相對較晚，可能是神經(jīng)炎性改變的結(jié)果；同時表明RD值的動態(tài)變化可以作為監(jiān)測高危人群向精神分裂癥轉(zhuǎn)變的重要指標。Carletti等[22]發(fā)現(xiàn)高危人群和健康對照人群相比有FA值減低的腦區(qū)，但沒有精神分裂癥患者顯著。對他們進行28個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫穹至寻Y的高危人群FA值降低至患者同樣的水平，相反未轉(zhuǎn)變的高危人群FA值一直保持在相同的水平。這說明白質(zhì)纖維的進行性改變可以作為高危人群向精神分裂癥轉(zhuǎn)變的預測因子。

3 精神分裂癥腦白質(zhì)完整性與臨床癥狀的關(guān)聯(lián)

3.1 與陽性癥狀（幻聽）的關(guān)聯(lián) 半球間聽覺通路在聲音刺激的處理過程中起關(guān)鍵作用，雙側(cè)聽覺區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)和功能連接的改變很可能與幻聽的發(fā)病機制有關(guān)。幻聽是困擾患者的主要癥狀之一，因此早期發(fā)現(xiàn)導致幻聽癥狀的異常腦區(qū)連接，對于疾病的治療具有重要意義。Geoffroy等[26]報道有幻聽癥狀的精神分裂癥患者左側(cè)弓形纖維束FA值減低；de Weijer等[27]對44例慢性精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，弓形纖維束FA值的減低和其逐步進展的陽性癥狀相關(guān)，同時表明具有幻聽癥狀的患者額顳葉FA值減低，這提示額顳葉語言中樞間的白質(zhì)神經(jīng)纖維完整性改變可能參與了幻聽的病理過程。但Mulert等[28]發(fā)現(xiàn)有幻聽癥狀的精神分裂癥患者半球間聽覺纖維FA值增加；且Rotarska-Jagiela等[29]認為連接顳葉區(qū)域的纖維束FA值增加與幻聽癥狀的嚴重性相關(guān)。弓形纖維束將顳后回與額前回連接起來，是產(chǎn)生語言和聲音過程的基礎(chǔ)，雙側(cè)弓形纖維束FA值的增加是產(chǎn)生幻聽癥狀的病理生理學基礎(chǔ)。弓形纖維束功能障礙導致患者不易判斷語言刺激是來自大腦還是外界環(huán)境。因此，患者會誤認為自身產(chǎn)生的聽覺來自外界環(huán)境，導致幻聽癥狀。以上結(jié)論的矛盾可能是由于樣本含量過小和研究方法不一致導致。

3.2 與陰性癥狀的關(guān)聯(lián) Ho等[30]對50例患者隨訪2年發(fā)現(xiàn)精神分裂癥陰性癥狀是衡量患者未來生活質(zhì)量最重要的指標。陰性癥狀主要包括社會功能退縮、注意力缺陷等，其嚴重程度與社會功能障礙、認知功能損害（如記憶、學習、執(zhí)行功能、意志力）及較差的長期預后顯著相關(guān)。而陽性癥狀和混雜癥狀不能預測患者未來的生活質(zhì)量。因此，闡明精神分裂癥陰性癥狀的病理學機制至關(guān)重要。DTI研究表明精神分裂癥患者左側(cè)大腦半球FA值減少和陰性癥狀呈顯著相關(guān)[4]。內(nèi)側(cè)眶額皮層和前扣帶皮層是涉及情緒處理、意見決策及社會行為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)，左前眶額皮層-前扣帶皮層連接FA值減低與患者快感缺乏、意志力喪失等陰性癥狀顯著相關(guān)，而右側(cè)FA值沒有變化[31]。以上研究也許可以說明左側(cè)大腦半球的白質(zhì)纖維損害導致患者的陰性癥狀，但由于精神分裂癥陰性癥狀的DTI研究較少，目前尚無確切依據(jù)。但可以肯定的是臨床可以將白質(zhì)纖維的異常作為患者陰性癥狀的預測指標。

4 展望

磁共振DTI對于檢測腦解剖連接的白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性具有重要作用。精神分裂癥患者可能存在廣泛的白質(zhì)纖維損害，而不是僅僅局限在某一個腦區(qū)，支持腦區(qū)失連接的概念。且白質(zhì)完整性與精神分裂癥患者的陰性癥狀、幻聽存在密切關(guān)聯(lián)，這對于導致精神分裂癥不同癥狀異常腦區(qū)的定位具有重要的臨床意義，可能是患者精神病性癥狀和認知功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。對于精神分裂癥高危人群也發(fā)現(xiàn)許多白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)受損的腦區(qū)，這說明在精神分裂癥的前驅(qū)期可能已經(jīng)存在腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，通過DTI研究可以對高危人群進行早期識別和干預。精神分裂癥腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的部位爭議頗多，而精神分裂癥臨床癥狀的多樣性、對抗精神病藥物反應(yīng)的差異、預后結(jié)局的不同提示精神分裂癥本身存在異質(zhì)性可引起研究結(jié)果不一致，也可能是由于研究的樣本量和掃描參數(shù)等差異所致，對于疾病的發(fā)生、發(fā)展機制很難有一致且深入地闡述，因此減少疾病異質(zhì)性，制訂統(tǒng)一規(guī)范的研究方案有助于提高研究結(jié)果的可信度及準確度。

[1]Friston KJ, Frith CD.Schizophrenia: a disconnection syndrome?.Clin Neurosci, 1995, 3(2): 89-97.

[2]Highley JR, Esiri MM, McDonald B, et al.The size and fiber composition of the corpus callosum with respect to gender and schizophrenia: a post-mortem study.Brain, 1999, 122(Pt 1): 99-110.

[3]Kim MK, Kim B, Lee KS, et al.White-matter connectivity related to paliperidone treatment response in patients with schizophrenia.J Psychopharmacol, 2016, 30(3): 294-302.

[4]Zhang XY, Fan FM, Chen DC, et al.Extensive white matter abnormalities and clinical symptoms in drug-naive patients with frst-episode schizophrenia: a voxel-based diffusion tensor imaging study.J Clin Psychiatry, 2016, 77(2): 205-211.

[5]Kong X, Ouyang X, Tao H, et al.Complementary diffusion tensor imaging study of the corpus callosum in patients with frst-episode and chronic schizophrenia.J Psychiatry Neurosci, 2011, 36(2): 120-125.

[6]Schneiderman JS, Buchsbaum MS, Haznedar MM, et al.Age and diffusion tensor anisotropy in adolescent and adult patients with schizophrenia.Neuroimage, 2009, 45(3): 662-671.

[7]Quan M, Lee SH, Kubicki M, et al.White matter tract abnormalities between rostral middle frontal gyrus, inferior frontal gyrus and striatum in first-episode schizophrenia.Schizophr Res, 2013, 145(1-3): 1-10.

[8]Roalf DR, Ruparel K, Verma R, et al.White matter organization and neurocognitive performance variability in schizophrenia.Schizophr Res, 2013, 143(1): 172-178.

[9]Zhang F, Qiu L, Yuan L, et al.Evidence for progressive brain abnormalities in early schizophrenia: a cross-sectional structural and functional connectivity study.Schizophr Res, 2014, 159(1): 31-35.

[10]Zhang D, Guo L, Hu X, et al.Increased cortico-subcortical functional connectivity in schizophrenia.Brain Imaging Behav, 2012, 6(1): 27-35.

[11]賴云耀, 楊磊, 張雪萍, 等.首發(fā)精神分裂癥患者穹隆腳MRI表現(xiàn).中國醫(yī)學影像學雜志, 2012, 20(4): 263-267.

[12]Abdul-Rahman MF, Qiu A, Sim K.Regionally specific white matter disruptions of fornix and cingulum in schizophrenia.PLoS One, 2011, 6(4): e18652.

[13]Fitzsimmons J, Hamoda HM, Swisher T, et al.Diffusion tensor imaging study of the fornix in frst episode schizophrenia and in healthy controls.Schizophr Res, 2014, 156(2-3): 157-160.

[14]Alba-Ferrara LM, de Erausquin GA.What does anisotropy measure? Insights from increased and decreased anisotropy in selective fber tracts in schizophrenia.Front Integr Neurosci, 2013, 7: 9.

[15]Whitford TJ, Lee SW, Oh JS, et al.Localized abnormalities in the cingulum bundle in patients with schizophrenia: a diffusion tensor tractography study.Neuroimage Clin, 2014, 5: 93-99.

[16]Melicher T, Horacek J, Hlinka J, et al.White matter changes in frst episode psychosis and their relation to the size of sample studied: a DTI study.Schizophr Res, 2015, 162(1-3): 22-28.

[17]Ellison-Wright I, Nathan PJ, Bullmore ET, et al.Distribution of tract defcits in schizophrenia.BMC Psychiatry, 2014, 14: 99.

[18]Cheung V, Chiu CP, Law CW, et al.Positive symptoms and white matter microstructure in never-medicated first episode schizophrenia.Psychol Med, 2011, 41(8): 1709-1719.

[19]Abbott CC, Merideth F, Ruhl D, et al.Auditory orienting and inhibition of return in schizophrenia: a functional magnetic resonance imaging study.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2012, 37(1): 161-168.

[20]Bora E, Fornito A, Radua J, et al.Neuroanatomical abnormalities in schizophrenia: a multimodal voxelwise meta-analysis and metaregression analysis.Schizophr Res, 2011, 127(1-3): 46-57.

[21]Carletti F, Woolley JB, Bhattacharyya S, et al.Alterations in white matter evident before the onset of psychosis.Schizophr Bull, 2012, 38(6): 1170-1179.

[22]Pantelis C, Yücel M, Wood SJ, et al.Early and late neurodevelopmental disturbances in schizophrenia and their functional consequences.Aust N Z J Psychiatry, 2003, 37(4): 399-406.

[23]Duffau H.The anatomo-functional connectivity of language revisited.new insights provided by electrostimulation and tractography.Neuropsychologia, 2008, 46(4): 927-934.

[24]Rigucci S, Santi G, Corigliano V, et al.White matter microstructure in ultra-high risk and first episode schizophrenia: a prospective study.Psychiatry Res, 2016, 247: 42-48.

[25]Kubicki M, Shenton ME, Maciejewski PK, et al.Decreased axial diffusivity within language connections: a possible biomarker of schizophrenia risk.Schizophr Res, 2013, 148(1-3): 67-73.

[26]Geoffroy PA, Houenou J, Duhamel A, et al.The arcuate fasciculus in auditory-verbal hallucinations: a meta-analysis of diffusiontensor-imaging studies.Schizophr Res, 2014, 159(1): 234-237.

[27]de Weijer AD, Mandl RC, Diederen KM, et al.Microstructural alterations of the arcuate fasciculus in schizophrenia patients with frequent auditory verbal hallucinations.Schizophr Res, 2011, 130(1-3): 68-77.

[28]Mulert C, Kirsch V, Whitford TJ, et al.Hearing voices: a role of interhemispheric auditory connectivity?.World J Biol Psychiatry, 2012, 13(2): 153-158.

[29]Rotarska-Jagiela A, Oertel-Knoechel V, Demartino F, et al.Anatomical brain connectivity and positive symptoms of schizophrenia: a diffusion tensor imaging study.Psychiatry Res, 2009, 174(1): 9-16.

[30]Ho BC, Nopoulos P, Flaum M, et al.Two-year outcome in firstepisode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of Life.Am J Psychiatry, 1998, 155(9): 1196-1201.

[31]Ohtani T, Bouix S, Hosokawa T, et al.Abnormalities in white matter connections between orbitofrontal cortex and anterior cingulate cortex and their associations with negative symptoms in schizophrenia: a DTI study.Schizophr Res, 2014, 157(1-3): 190-197.

（本文編輯 周立波）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.12.020

R749.3；R445.2

2016-08-01

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