心力衰竭藥物治療的新進(jìn)展

張健,王運(yùn)紅

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心力衰竭藥物治療的新進(jìn)展

張健,王運(yùn)紅

摘要隨著對(duì)心力衰竭病理和病理生理機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)， 射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的藥物治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，治療重點(diǎn)由改善血液動(dòng)力學(xué)異常，轉(zhuǎn)變?yōu)榧m正神經(jīng)體液機(jī)制的異常激活，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的策略。然而，針對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭目前尚未獲得有效治療藥物的充分證據(jù)。近幾年，一些臨床研究取得了良好的結(jié)果。以下就心力衰竭指南和治療心力衰竭相關(guān)藥物的進(jìn)展做一述評(píng)。

關(guān)鍵詞評(píng)論；心力衰竭；藥物療法

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段，致死、致殘率高，醫(yī)療花費(fèi)高，也是65歲以上患者住院的最常見原因，目前患病率及住院率不斷上升，已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題之一。

根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的不同，心衰可分為L(zhǎng)VEF降低心衰（HFrEF）和LVEF保留的心衰（HFpEF）。隨著對(duì)心衰病理生理機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)， HFrEF的藥物治療已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，治療重點(diǎn)為糾正神經(jīng)體液機(jī)制的異常激活，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，以期不僅取得糾正血液動(dòng)力學(xué)改善癥狀的效果，同時(shí)取得改善生物學(xué)預(yù)后的目的。然而，對(duì)HFrEF仍未獲得有充分證據(jù)的有效治療藥物。

1　藥物治療方法新進(jìn)展

2014年中國(guó)心衰診斷和治療指南：（1）對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)/β受體阻滯劑的使用原則做了修訂，提出了“盡早使用”和“盡早聯(lián)合使用”的理念。即①若患者原來正在服用這兩種藥，即便當(dāng)時(shí)有心衰加重失代償情況，如果沒有血壓過低和心率過慢等禁忌證，可以繼續(xù)使用；②如果過去沒有使用，而且沒有以上禁忌證，可以和利尿劑同時(shí)合用，而不必等到“干體重”后再加用。③將醛固酮受體拮抗劑的適用范疇擴(kuò)大到了紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ級(jí)以上，且有癥狀的心衰。④將“金三角”（聯(lián)用β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑）推薦為慢性HFrEF藥物治療的基本方案[1]。（2）提出了藥物治療路徑圖，為藥物治療提供了一個(gè)清晰可行、循序漸進(jìn)的治療方法[1]。（3） 對(duì)中藥在心衰中的治療作用也提出了相關(guān)的建議，部分中藥在以替代終點(diǎn)為目標(biāo)的研究中也取得了良好的效果。（4）對(duì)于改善心肌代謝的藥物也做了部分肯定的描述。（5）在心衰起搏治療的程序上也做了一些規(guī)定，對(duì)于一個(gè)未經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療和管理的心衰患者，盡管已經(jīng)符合心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動(dòng)除顫器（CRT/D）電生理標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該先經(jīng)過3～6個(gè)月的規(guī)范藥物治療，之后根據(jù)對(duì)藥物治療的反應(yīng)，進(jìn)一步評(píng)估后再開始起搏治療[1]。

2　HFrEF的新的治療藥物

近期幾個(gè)治療HFrEF的新藥臨床研究取得了振奮人心的結(jié)果。以下對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

2.1血管加壓素V2受體拮抗劑

口服新藥血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦通過拮抗血管加壓素，抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收。適用于存在液體潴留且對(duì)傳統(tǒng)利尿劑效果不佳和（或）合并低鈉血癥的心衰患者。特點(diǎn)是排除體內(nèi)自由水為主，而不增加鈉的排出。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示托伐普坦治療心衰具有較好的安全性和有效性。與袢利尿劑合用有協(xié)同作用，而發(fā)生高鈉血癥的概率很低，同時(shí)不惡化腎功能。EVEREST研究顯示長(zhǎng)期使用托伐普坦改善心衰患者的低鈉血癥，能更好的控制容量和改善癥狀，但未能降低心衰患者的病死率，亞組分析顯示可降低低鈉血癥組180天死亡率[2]。

2.2雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是目前治療心衰最具前景的藥物。該藥在體內(nèi)分解為纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑Sacubitril，纈沙坦作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），減少心肌纖維化和重構(gòu)；同時(shí)，腦啡肽酶抑制劑Sacubitril則降解為具有活性的LBQ657，通過抑制腦啡肽酶，減少腦鈉肽等血管活性物質(zhì)的降解，提高其血漿水平，達(dá)到擴(kuò)張血管、排鈉利尿的作用，還能在一定程度上保護(hù)腎功能。

PARADIGM-HF試驗(yàn)[3]結(jié)果顯示，接受LCZ696治療組主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡率或心衰住院率）減少了20%。該試驗(yàn)事先計(jì)劃的亞組分析進(jìn)一步探索了LCZ696防止心衰患者發(fā)生非致死性臨床惡化的作用，結(jié)果顯示LCZ696組患者因心衰惡化需要強(qiáng)化藥物治療和急診入院的比例均少于依那普利組，此外LCZ696還降低了因心衰惡化住院率，減少了心衰患者對(duì)重癥監(jiān)護(hù)、靜脈正性肌力藥、左心室輔助裝置或心臟移植的需求。LCZ696毫無疑問給慢性HFrEF的治療模式帶來了突破性的改變，有望成為其標(biāo)準(zhǔn)治療的組成部分，其遠(yuǎn)期療效或不良反應(yīng)也需要在今后的應(yīng)用中密切關(guān)注。

2.3伊伐布雷定

伊伐布雷定選擇性抑制心臟竇房結(jié)起搏(f)電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而降低心率。自從SHIFT試驗(yàn)[4]第1次證實(shí)降低心率可以改善心衰患者的預(yù)后，降低心衰患者基礎(chǔ)心率成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。SHIFT試驗(yàn)的一項(xiàng)事后分析證實(shí)，嚴(yán)重心衰患者使用伊伐布雷定降低心率是安全、有效的，可顯著改善患者的臨床結(jié)局。我國(guó)2014心衰診療指南指出，伊伐布雷定適用于接受“金三角”治療，患者不能耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑已達(dá)到推薦劑量/最大耐受劑量，心率≥70次/min，并持續(xù)有癥狀的HFrEF的患者。

2.4非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

Finerenone（BAY 94-8862）是新一代口服、非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，能夠選擇性阻斷醛固酮介導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素受體過度激活，主要分布在腎臟和心臟。ARTS研究顯示在慢性HFrEF合并腎功能不全患者中，F(xiàn)inerenone 和螺內(nèi)酯均能有效降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，但Finerenone 與螺內(nèi)酯相比，導(dǎo)致高鉀血癥和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)更低[5]。ARTS-HF擬入選1 060例HFrEF合并2型糖尿病和（或）慢性腎臟疾病的患者，探討Finerenone與依普利酮相比，是否能降低90天NT-proBNP水平，可能為Finerenone治療HFrEF患者，尤其是合并腎臟疾病時(shí)提供循證證據(jù)。

2.5重組人紐蘭格林-1 （rhNRG-1）

紐蘭格林由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過ErbB2受體發(fā)揮心臟保護(hù)作用，是潛在的心衰治療靶點(diǎn)。rhNRG-1Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入選了44例慢性穩(wěn)定性HFrEF患者（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)），所有患者均接受心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，結(jié)果顯示與安慰劑相比，rhNRG-1連續(xù)治療10天后可提高心衰患者LVEF，并降低左心室內(nèi)徑，提示rhNRG-1有逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用[6]。

2.6直接腎素抑制劑

直接腎素抑制劑的代表藥物為阿利吉侖，直接阻斷腎素活性，避免了傳統(tǒng)RAAS阻滯劑可能誘發(fā)的腎素活性增高。ASTRONAUT研究顯示[7]，HFrEF住院患者穩(wěn)定后，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上長(zhǎng)期加用阿利吉侖，并不能夠減少心血管病死率或出院6個(gè)月或12個(gè)月后的心衰再住院率，還會(huì)增加腎功能衰竭、高血鉀等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，伴糖尿病的心衰患者使用該藥還會(huì)導(dǎo)致出院后臨床結(jié)局惡化。去年剛完成入組的ATMOSPHERE 研究入選了7 063例慢性穩(wěn)定性HFrEF患者，擬探索在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，阿利吉侖單藥或與依那普利聯(lián)合用藥是否能改善心血管死亡或心衰住院終點(diǎn)事件，目前研究結(jié)果尚未公布。

3　HFpEF的藥物治療

HFpEF病理生理機(jī)制和HFrEF不同，目前主要采取針對(duì)癥狀、并存疾病及危險(xiǎn)因素的綜合性治療，同時(shí)也在積極探索能夠改善預(yù)后的藥物。

3.1改善舒張功能不全的藥物

心臟舒張功能不全是HFpEF的主要特征，磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE-5）通過升高環(huán)鳥苷酸水平而降低心肌組織僵硬度。目前尚無充足的證據(jù)支持使用PDE-5治療HFpEF，RELAX研究入選了216例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF≥50%的HFpEF患者，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，治療24周后與西地那非安慰劑相比，未能改善氧耗量峰值、6分鐘步行距離和臨床狀態(tài)評(píng)分。研究口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑的SOCRATES 試驗(yàn)正在進(jìn)行，或許能夠?yàn)橹委烪FpEF提供新的思路。

舒張期胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平的升高也是HFpEF可能的病理生理機(jī)制之一。雷諾嗪抑制晚Na+電流升高，降低舒張期胞內(nèi)Ca2+水平，此外還能減少心肌需氧量，從而改善心肌舒張功能。RALI-DHF研究比較了雷諾嗪與安慰劑治療HFpEF患者的作用，結(jié)果顯示雷諾嗪能夠顯著降低左心室舒張末期壓力與肺毛細(xì)血管楔壓，不過尚缺乏改善臨床硬終點(diǎn)事件的研究。

3.2RAAS阻滯劑

激活的RAAS可導(dǎo)致心肌纖維化，使心肌僵硬度增加，因而阻斷激活的RAAS成為治療HFpEF的主要靶點(diǎn)。PEP-CHF、CHARM-preserved和I-Preserve等研究，評(píng)價(jià)了ACEI或ARB在治療HFpEF中的地位，發(fā)現(xiàn)ACEI或ARB并不能夠改善HFpEF的預(yù)后以及病死率，因而尚無證據(jù)支持常規(guī)使用ACEI/ARB治療HFpEF。

部分小型研究發(fā)現(xiàn)使用醛固酮受體拮抗劑治療HFpEF患者能夠改善其舒張功能[8]。Aldo-DHF研究結(jié)果顯示螺內(nèi)酯組患者LVEF提高，左心室舒張末期容積、左心室容積指數(shù)和NT-proBNP水平都顯著降低，提示螺內(nèi)酯能夠改善HFpEF患者心功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。最近的TOPCAT研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可降低癥狀性HFpEF患者的住院率。不過這些研究均沒有發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗劑能改善臨床硬終點(diǎn)，如心血管病死率等。

3.3雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696治療慢性HFpEF也有一定價(jià)值。PARAMOUNTⅡ期試驗(yàn)[9]入選了301例NT-proBNP升高的HFpEF患者，隨訪12周后發(fā)現(xiàn)LCZ696治療組較纈沙坦組相比，主要替代終點(diǎn)NT-proBNP水平明顯下降，臨床癥狀改善和左心房可逆性重構(gòu)的比例亦較高。正在進(jìn)行的PARAGONHF研究則將驗(yàn)證LCZ696能否改善HFpEF患者的臨床結(jié)局，為HFpEF治療提供更堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)。

3.4伊伐布雷定

近期有臨床研究對(duì)伊伐布雷定在HFpEF中的治療作用進(jìn)行了探討，SHIFT-PRESERVED研究顯示伊伐布雷定與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上，能夠顯著改善HFpEF患者峰值氧耗量，降低反映舒張功能的超聲指標(biāo)E/e’[10]，未來還需探討伊伐布雷定能否改善HFpEF患者的臨床結(jié)局。

3.5硝酸酯類

最近公布的NEAT-HFpEF研究評(píng)估了單硝酸異山梨酯能否改善HFpEF患者活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，與安慰劑相比，單硝酸異山梨酯組的活動(dòng)能力反而是降低的。目前各國(guó)指南都無證據(jù)支持硝酸酯類用于HFpEF患者的治療。

4　總結(jié)

總之，心衰的治療是在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的策略。伊伐布雷定、LCZ696等新藥的出現(xiàn)使慢性HFrEF的藥物治療取得了很大的進(jìn)展。而對(duì)于HFpEF，還缺乏有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的、改善患者預(yù)后的藥物，未來需要進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制。還有一些新藥仍然在研究的征程上，如：vericiguat是一種鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、中藥、心肌代謝藥物等。未來，同時(shí)開展更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)密的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以便為新的藥物提供更多的臨床治療依據(jù)。

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（編輯：梅平）

冠心病研究

收稿日期：（2015-12-03）

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1000-3614（2016）02-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.001

作者簡(jiǎn)介：張健 教授 博士研究生導(dǎo)師 主要從事心血管病臨床研究 Email: fwzhangjian62@126.com 通訊作者：張健

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心力衰竭中心