糖原合成酶激酶-3β在雙相情感性精神障礙發(fā)病與治療中的作用研究進展

崔 穎，薛 瑞，張有志，洪 浩（.中國藥科大學，江蘇南京0000；.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京00850）

·綜述·

糖原合成酶激酶-3β在雙相情感性精神障礙發(fā)病與治療中的作用研究進展

崔 穎1，2，薛 瑞2，張有志2，洪 浩1
（1.中國藥科大學，江蘇南京210000；2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京100850）

雙相情感性精神障礙（BD）是一種嚴重的精神疾病，具有高患病率、高致殘率和高致死率等特點。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核細胞內的一種多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其作用主要包括調節(jié)糖原的合成代謝、細胞的分化與增殖以及基因的表達。它參與多條細胞信號傳導通路，通過磷酸化調節(jié)細胞內許多信號蛋白、結構蛋白和轉錄因子，進而影響神經元的存活及可塑性。從基因多態(tài)性和臨床研究發(fā)現，GSK-3β可能與BD發(fā)生相關。作為GSK-3β抑制劑，鋰鹽是一種有效的BD治療藥物，以GSK-3β為靶標研發(fā)的小分子抑制劑也是BD治療的熱點。綜上所述，GSK-3β可能是治療BD的潛在靶標。

雙相情感性精神障礙；糖原合成酶激酶-3；靶標；鋰鹽；小分子抑制劑

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.010

雙相情感性精神障礙（bipolar disorder，BD）是一種嚴重的慢性精神疾病，具有高患病率、高致殘率和高致死率等特點，世界范圍內發(fā)病率高達2%～5%，其中10%～20%有自殺傾向，對患者及社會均造成了極大危害［1］。其臨床癥狀以顯著而持久的情緒過度高漲（躁狂心境）或低落（抑郁心境）為特征，伴有相應的思維、行為和自主神經系統(tǒng)方面的多種癥狀，臨床可表現為躁狂和抑郁的循環(huán)交替發(fā)作或躁狂和抑郁的混合存在狀態(tài)。BD根據發(fā)作形式可分為Ⅰ型和Ⅱ型2種亞型。Ⅰ型的臨床特點是有躁狂、抑郁發(fā)作史，躁狂、抑郁發(fā)作均嚴重；Ⅱ型的臨床特點是輕躁狂、抑郁發(fā)作史，抑郁發(fā)作重，躁狂輕，伴有情感低落、興趣缺失、體質量改變、失眠、疲勞和自殺傾向等。

目前臨床常用治療藥物包括經典抗精神病藥（氯丙嗪和氟哌啶醇）、非典型抗精神病藥（利培酮和奧氮平）和情緒穩(wěn)定劑（碳酸鋰、丙戊酸、卡馬西平和拉莫三嗪）等［2］，其中鋰鹽是治療BD最常用且最有效的方法。遺憾的是，BD發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明，目前認為與環(huán)境、遺傳、中樞神經遞質代謝異常及相應受體功能異常以及神經元缺失等多方面因素相關。環(huán)境因素與遺傳方式呈強相關。新的數據已確認了可能與BD相關的幾種基因及位點，包括糖原合成酶激酶-3β（glycogen syn?thase kinase-3β，GSK-3β）、微小RNA（microRNA，miRNA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉運體基因、色氨酸羥化酶基因和血管緊張素轉化酶基因等［3-4］。神經生化及神經遞質代謝研究證實，BD發(fā)病與神經遞質代謝異常有關，包括5-HT的缺乏、去甲腎上腺素功能活動的異常及γ-氨基丁酸水平的降低［5］。GSK-3β是5-HT和多巴胺2種神經遞質在基因功能整合中的關鍵信號，同時，膽堿能和谷氨酸能等神經遞質系統(tǒng)也能調節(jié)GSK-3β活性，基因與神經生化水平的高度關聯均表明了GSK-3β與BD等精神疾病的密切聯系［6］。近年文獻報道，已知的情緒穩(wěn)定劑作用靶點包括GSK-3β、蛋白激酶C（pro?tein kinase C，PKC）、腦源性神經營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）以及組蛋白脫乙?；割悾?］，這一證據進一步表明GSK-3β可能是參與BD發(fā)生的重要分子以及藥物治療的潛在靶標。

1　GSK-3　β的功能和調節(jié)

GSK-3是一種在進化上高度保守的調節(jié)糖原代謝的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶（protein kinaseB，Akt），是糖原合成限速酶之一，通過磷酸化糖原合酶抑制其活性［8］。GSK-3普遍存在于哺乳動物真核細胞中，有α和β 2種高度同源的亞型，即GSK-3α和GSK-3β，結構上這2種亞型85%的氨基酸完全一致，但二者之間功能的區(qū)別尚未完全闡明［9］。二者缺失的表型也不相同，GSK-3β缺失會使胚胎致死，而GSK-3α缺失小鼠正常出生并能存活數年。這2種亞型都有其獨特的信號調節(jié)機制，比如GSK-3β缺失的細胞中NF-κB激活受到抑制，而GSK-3α缺失細胞中無此變化［10］。GSK-3β在腦組織，尤其是海馬腦區(qū)分布更為廣泛，其與中樞神經系統(tǒng)疾病，特別是發(fā)病關聯的研究也更為詳實。

GSK-3β可調節(jié)40多種代謝信號蛋白、結構蛋白和轉錄因子的活性，在多種細胞功能活動的調節(jié)中扮演著重要的角色，與艾滋病、瘧疾以及癌癥等多種疾病的發(fā)生有關［11-12］。GSK-3β對神經可塑性、神經傳導（如5-HT神經傳遞）、代謝以及神經元生長都有一定的調節(jié)作用，并參與生物體應激反應、炎癥反應及生物周期節(jié)律的調控。近年來，越來越多的數據支持GSK-3β參與阿爾茨海默病、BD和精神分裂癥等神經精神疾病的發(fā)生與轉歸，并發(fā)揮重要作用［13］。

GSK-3β是組成性激活突變基因，其功能主要通過絲氨酸磷酸化失活進行調節(jié)，是為數不多的磷酸化后功能失活的激酶。GSK-3β有2個磷酸化位點，絲氨酸磷酸化位于N端的第9位絲氨酸（Ser9，而酪氨酸磷酸化位點則位于第216位酪氨酸（Tyr216）［14］。N端Ser9的自身磷酸化降低了GSK-3β的活性，其原理是絲氨酸殘基的磷酸化使GSK-3β的N端變成假底物，因而占據其為真正底物的起始磷酸鹽保留的結合位點［15］。GSK-3β酪氨酸磷酸化位點Tyr216與絲氨酸磷酸化位點作用相反，其磷酸化后可促進GSK-3β活性，具體原因尚不明確［16］。p38絲裂原活化蛋白激酶類分裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti?vated protein kinase/MAPK）也可磷酸化GSK-3β C端Ser389和Thr390位點使其失活，其生理意義尚不明確。能磷酸化GSK-3β的蛋白有很多，比如PKA，Akt，PKC和整聯蛋白相關激酶等［17］。已知能磷酸化Tyr216位點的因子有富含脯氨酸的非受體酪氨酸激酶以及MAPK激酶（MAPKQ）1等［18］。

多條信號通路參與了GSK-3β的調節(jié)，其中Wnt/β聯蛋白和磷脂酰肌醇激酶-3（phosphati?dylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt作用已明確。Wnt信號通路是一條控制神經元遷移、細胞黏附和細胞增殖等調控神經元發(fā)育的重要信號通路［19-20］，能促進成人室管膜下區(qū)和海馬前體增殖和神經發(fā)生。此通路與很多疾病發(fā)生相關，如miR-34抑制蛋白激酶D1后通過GSK3β/β聯蛋白信號通路誘發(fā)乳腺癌［21］。Wnt蛋白是神經系統(tǒng)中一種重要的分泌型糖蛋白，在神經系統(tǒng)發(fā)育中對細胞增殖與分化起關鍵作用［22］。Wnt蛋白作用于細胞外Wnt受體，即卷曲蛋白（frizzled protein），隨后激活細胞內受體蓬亂蛋白（distevelled protein）抑制GSK-3β活性［23］。GSK-3β磷酸化抑制了下游蛋白轉錄輔激活因子β聯蛋白泛素化以及蛋白酶體的降解。β聯蛋白是胞內重要的轉錄輔助因子，參與腫瘤生長，神經系統(tǒng)發(fā)育和再生等過程，在Wnt信號通路中發(fā)揮重要作用。GSK-3β的抑制使β聯蛋白在胞質內聚集，其隨后作用于轉錄因子T細胞因子/淋巴樣細胞增強因子（Tcf/Lef）。Tcf/Lef-β聯蛋白復合物進入核內，促使各種基因轉錄，其中包括一些抑制細胞凋亡的基因［24］。在Wnt配體缺失情況下，GSK-3β、β聯蛋白和腺瘤性結腸息肉腫瘤抑制基因直接與支架蛋白Axin結合，通過GSK-3β促進β聯蛋白磷酸化，使其蛋白酶體降解。Wnt抑制劑Dickkopf1在成年鼠室管膜下區(qū)的表達減少了神經前體細胞增殖，GSK-3β的抑制也增加了嗅球內新生神經元的數量［25］。PI3K/ Akt通路在細胞存活中發(fā)揮著重要作用［26］。神經營養(yǎng)因子BDNF與酪氨酸激酶（Trk）受體結合后使Shc磷酸化，Shc可恢復Grb2-SOS復合物。之后有2條通路可導致Akt的激活。一條是Grb2-SOS復合物激活Ras，之后激活PI3K；另一條是Grb2與Gab1形成復合物，之后可激活PI3K。一旦被激活，PI3K會產生3-磷酸肌醇類作為第二信使與3-磷酸肌酶依賴性蛋白激酶（phosphoinositide depen?dentkinase-1，PDK1）結合，促使Akt磷酸化后激活。PDK1磷酸化Akt的位點是Ser473或Thr308。之后，Akt作用于下游蛋白GSK-3β，引起GSK-3β磷酸化使其失活，減弱了其對環(huán)腺苷酸反應元件結合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）等相關轉錄因子活化的抑制效應。需要指出，除了BDNF，還有其他通路通過PI3K/Akt介導的信號傳導來調控GSK-3β，如廣為人知的胰島素信號傳導，其通過外周胰島素和胰島素樣生長因子在Trk/PI3K/Akt通路的傳導來調節(jié)GSK-3β活性［27］。

脆性X智力低下相關蛋白1（fragile X mental retardation-related protein 1，FXR1P）已被證實是GSK-3β的作用底物。FXR1P有精神分裂遺傳危害性，屬于RNA結合蛋白類家族，脆性智力低下蛋白也是其中一員。GSK-3β/FXR1P信號通路與情緒調節(jié)、炎癥以及細胞凋亡有關，GSK-3β抑制FXR1P磷酸化并使其降解，從而造成情感性精神障礙，而磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regu?lated kinase，ERK）可促進FXR1P磷酸化抑制其發(fā)生［28］。

此外，GSK-3β還可通過調控炎癥轉錄因子NF-κB、CREB以及干擾素γ的下游信號通路Janus kinase signal transducers and activators of tran?scription（兩面神激酶/信號傳導及轉錄激活因子）JAK/STAT，促進炎癥因子產生。脂多糖作用于小膠質細胞，GSK-3β可促進其產生炎癥分子如白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α和IL-6等，還可促進星形膠質細胞產生細胞因子，使星形膠質細胞增生。抑制GSK-3β可促進小膠質細胞的存活，減輕永久性中樞系統(tǒng)損傷［29］。

2　GSK-3　β與雙相情感性精神障礙

2.1GSK-3β與雙相情感性精神障礙的發(fā)生

已有研究發(fā)現GSK-3β單核苷酸多態(tài)性和BD的相關性。GSK-3B是GSK-3β的基因，對應3q13.3位，而染色體3q上連接區(qū)域不僅與精神分裂相關，也與BD發(fā)生相關。此外，GSK-3B已被證實是精神分裂及BD的侯選基因［30］。近期研究發(fā)現，瞬時受體電位離子通道2（transient receptor potential melastatin2，TRPM2）基因在BD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，BD患者中發(fā)現了TRPM2突變體D543E。而TRPM2遺傳功能障礙會導致p-GSK-3β失調，最終誘發(fā)BD［31］。以上遺傳學結果表明，GSK-3β可能與BD發(fā)病存在著密切關系。

臨床前及臨床研究均發(fā)現，BD患者外周血單核細胞中GSK-3β含量增加［13］，GSK-3β下游通路蛋白也發(fā)生了相應變化，這可能是因為BD發(fā)生伴隨的神經元氧化應激反應增加了GSK-3β活性。GSK-3β是細胞凋亡、神經干細胞增殖分化以及神經元生長的重要調節(jié)因子。大量研究表明，GSK-3β在氧化應激引起的線粒體損傷和DNA損傷中發(fā)揮著重要的作用。在對砒霜引起線粒體功能障礙誘發(fā)細胞凋亡的研究時發(fā)現，當使用GSK-3β抑制劑時，可明顯降低凋亡相關蛋白P53和Bax由胞漿向線粒體的轉移以及凋亡誘導因子胱天蛋白酶3表達下降，多聚ADP-核糖聚合酶裂解下降。這些現象說明GSK-3β可通過易化線粒體損傷而促進細胞凋亡的發(fā)生［29］。通常條件下增加GSK-3β活性可促進細胞凋亡，而降低GSK-3β活性可抑制細胞凋亡［32-33］。有研究發(fā)現，在GSK-3β基因敲入小鼠中有40%神經元受損，而在GSK-3β基因敲減小鼠中神經元數目增加。此外，在GSK-3β基因敲入小鼠中，氟西汀和鋰鹽對神經再生的促進作用受到抑制［34］。而在臨床研究中發(fā)現，BD患者腦部前額皮質灰質體積減少了大約40%［35］，這種減少導致了神經膠質細胞缺失及神經元數目的減少［36-37］。結合BD患者的細胞凋亡基因表達上調及線粒體功能失調的發(fā)現，推測細胞缺失可能是導致BD發(fā)生的根本原因［38］。此外，細胞應激反應機制，神經再生以及免疫系統(tǒng)功能異常都有可能引起甚至加重BD發(fā)生。GSK-3β通過促進NF-κB的激活，降低了CREB結合蛋白p300與CREB的結合，促進了炎癥反應，加劇了BD發(fā)生；5-HT的大量缺乏抑制了5-HT參與的各種反應，可能會使大腦中GSK-3β含量增加，促進BD發(fā)生［29］。以上結果表明，GSK-3β功能失調可能會導致BD的發(fā)生，通過降低GSK-3β活性調節(jié)神經可塑性也可能是BD治療學的基礎之一。

2.2GSK-3β與雙相情感性精神障礙的治療

GSK-3β在BD發(fā)病中的作用表明GSK-3β的調控對于其治療可能有重要意義。在BD患者中，GSK-3β磷酸化水平、蛋白濃度以及下游靶標都有所改變，如果BD得以有效控制伴隨著GSK-3β等回歸正常狀態(tài)，說明GSK-3β可能是緩解臨床癥狀的分子靶標之一。研究表明，鋰鹽、丙戊酸鹽、氯丙嗪、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平和齊拉西酮等BD治療的主要藥物，均可影響GSK-3β活性及其相關信號通路，而這與它們的BD治療作用密切相關。

2.2.1鋰鹽對GSK-3β的作用

鋰鹽在治療心境障礙尤其是BD方面有著悠久歷史，早在20世紀60年代就應用于BD治療，且目前仍為治療BD最常用且最有效的藥物。不同的情緒穩(wěn)定劑對于BD患者有不同程度的治療作用，其中1/3鋰鹽治療患者有非常好的治療效果，BD發(fā)作能得到完全控制［39］?，F已確定鋰鹽為GSK-3β的拮抗劑，它可以通過競爭性抑制Mg2+與酶活性位點的結合直接抑制GSK-3β的活性［40］，但鋰鹽體外直接抑制的IC50是1.5～2 mmol·L-1，比臨床和實驗中典型的治療劑量（0.5～1 mmol·L-1）要大很多，一般治療時很難達到此濃度。研究發(fā)現，鋰鹽還可間接抑制GSK-3β的活性，通過增加GSK-3β Ser9和GSK-3α的Ser21磷酸化水平，抑制GSK-3活性［41-42］；并在BD患者血小板中檢測到，接受鋰鹽治療的患者的p-GSK-3β水平明顯升高［43］，但磷酸化發(fā)生的機制尚不完全明確，可能是包括PI3K/Akt、Wnt/β聯蛋白以及MAPK/ERK在內的多個信號通路共同參與的結果［44］；另外，鋰鹽對GSK-3β的調節(jié)作用也可能是通過PKC，因為PKC的抑制劑減少了鋰鹽誘導的GSK-3β Ser9磷酸化［45］。此外，有研究發(fā)現，鋰鹽可通過抑制GSK-3β降低Period 2 gene的磷酸化，減少Period 2 gene的入核和減慢周期循環(huán)速度，改變生物周期節(jié)律的階段和時間，繼而緩解BD癥狀［29，46］；鋰鹽還具有消除BD患者大腦白質中的有害物質、促進腦功能完整以及大腦半球、顱側區(qū)和額枕位的聯接作用［47］。值得注意的是，其他GSK-3β抑制劑或GSK-3β特異性亞型短小RNA以及顯性負性突變體轉染治療方法均與鋰鹽一樣，具有抗興奮性神經毒性的神經保護作用［48］，這表明至少鋰鹽此方面的效應是通過抑制GSK-3β功能介導的。

2.2.2其他抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑對GSK-3β的作用

丙戊酸是有抗驚厥作用的短鏈脂肪酸，是治療癲癇的一線廣譜藥物，可用于緩解BD的躁狂發(fā)作［5］。但在抗抑郁方面效果一般［49］。臨床試驗結果發(fā)現，丙戊酸鎂緩釋片聯合喹硫平治療BD可較快控制狂躁及抑郁癥狀，療效顯著，不良反應較少且輕微［5］。研究發(fā)現，丙戊酸通過各種機制抑制GSK-3β活性，包括上調絲氨酸磷酸化水平；丙戊酸的代謝產物也可能充當了GSK-3β的體內抑制劑［50］。即使丙戊酸不能直接改變GSK-3β活性，它也可能與GSK-3β介導的信號通路相互作用，產生類似于GSK-3β抑制劑的作用［51-52］。

另外，其他治療BD的抗精神病藥物及情緒穩(wěn)定劑與GSK-3β關系的研究少有報道。如氯丙嗪、氯氮平、利培酮和齊拉西酮等藥物都能在有效治療BD的同時改變GSK-3β活性，這表明GSK-3β可能是BD的治療靶標。

3　GSK-3　β小分子抑制劑在雙相情感性精神障礙中的作用

由于GSK-3β與BD發(fā)生和治療的密切關系，目前以GSK-3β為靶標研發(fā)的小分子抑制劑也是精神類藥物研發(fā)的熱點之一，在研的GSK-3β抑制劑有小分子ATP競爭性抑制劑和非ATP競爭性抑制劑2類［53］。GKS-3β抑制劑能在抑郁癥動物模型上產生抗抑郁作用并促進神經元再生。有3種GSK-3β抑制劑在BD動物模型中的作用已被報道：急性腹腔注射選擇性GSK-3β小分子抑制劑AR-A014418可縮短大鼠強迫游泳模型的不動時間和安非他命誘導的活動性；急性腹腔注射非ATP競爭性抑制劑NP031115后，縮短了強迫游泳中的不動時間，顯示出相同的抗抑郁作用；腦室給予新型GSK-3β抑制劑L803-mts 1，3和12 h后，均在強迫游泳模型上縮短了不動時間。與正常組相比，給予L803-mts小鼠海馬β聯蛋白含量也增加了20%～50%［54］。最近，一新型小分子化合物，5-取代-N-（六氫吡啶-4-甲基）-1H-吲哚-3-咪唑羧酰胺被發(fā)現具有GSK-3β抑制活性，可能作為新型ATP競爭性GSK-3β抑制劑發(fā)揮抗BD效應［55］。

4　結語

BD發(fā)病與GSK-3β及其相關信號通路功能失調密切相關，GSK-3β選擇性抑制劑可有效治療BD，GSK-3β可能作為BD潛在的藥物治療靶標和臨床診斷的生物標志物。但是，GSK-3β選擇性抑制劑導向臨床應用仍存在一些問題，如GSK-3β長期抑制可能會導致部分轉錄因子非生理性活化增生，臨床長期使用是否出現相關不良反應與隱患，而目前的臨床前實驗并未提供這些問題的解決方法，這需要更多的臨床研究來深入探索。GSK-3β的后續(xù)研究不僅會為BD藥物研發(fā)增添新的選擇，也會給臨床診治帶來有益啟示。

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（本文編輯：喬虹）

Role of glycogen synthase kinase-3β in pathogenesis and treatment of bipolar disorder：a review

CUI Ying1，2，XUE Rui2，ZHANG You-zhi2，HONG Hao1
（1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210000，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Bipolar disorder（BD）is a serious mood disorder with high prevalence，morbidity and mortality rates.Glycogen synthase kinase-3β（GSK-3β）is a multifunctional serine/threonine protein kinase that is generally located in eukaryotic cells with such functions as the adjustment of the synthe?sis of glycogen metabolism，cell proliferation and differentiation and gene expression.It is involved in multiple signaling pathways and regulates cell signaling proteins，structural proteins and transcription factors through phosphorylation，affecting the survival of the neurons and plasticity.According to gene poly?morphism and clinical studies，GSK-3β may be associated with BD.As a GSK-3β inhibitor，lithium is an effective BD therapeutic drug，and the small molecule inhibitor targeting GSK-3β is also a hotspot of BD treatment.GSK-3β may be a potential target in the treatment of BD.

bipolar disorder；glycogen synthase kinase-3；target；lithium；little molecule inhibitors

The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2012ZX09102101-004）；National Natural Science Foundation of China（81302761）；and National Natural Science Foundation of China （81274117）

ZHANG You-zhi，E-mail：bcczyz@163.com；HONG Hao，E-mail：haohongchina@hotmail.com

R971

A

1000-3002-（2016）04-0362-07

國家科技重大專項（2012ZX09102101-004）；國家自然科學基金項目（81302761）；國家自然科學基金項目（81274117）

崔穎，女，碩士，主要從事神經內分泌藥理學研究。

張有志，E-mail：bcczyz@163.com；洪浩，E-mail：haohongchina@hotmail.com

2016-01-04接受日期：2016-04-07）