MDSCs與S100A8/A9的相關(guān)性在腫瘤及自身免疫性疾病的研究進(jìn)展①

鄭若婷 陳式儀 陳慎仁 鐘舒琴 陳 語

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，汕頭515000)

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MDSCs與S100A8/A9的相關(guān)性在腫瘤及自身免疫性疾病的研究進(jìn)展①

鄭若婷 陳式儀②陳慎仁 鐘舒琴 陳 語

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，汕頭515000)

髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群未成熟，異質(zhì)性的細(xì)胞群體，由髓系前體細(xì)胞組成。在小鼠，MDSCs共表達(dá)髓樣細(xì)胞譜系分化抗原Gr1和CD11b， 其中Gr1又包括Ly6G和Ly6C兩個亞型，因此MDSCs可分為兩種亞群：粒細(xì)胞型MDSCs—CD11b+Ly6G+Ly6Clow和單核細(xì)胞型MDSCs—CD11b+Ly6G-Ly6Chigh[1]。在人類，MDSCs細(xì)胞表面共表達(dá)CD33和CD11b，缺乏成熟的髓系細(xì)胞的標(biāo)志如CD40、CD80、CD83和HLA-DR，隨后在不同腫瘤的MDSCs又發(fā)現(xiàn)CD14、CD15、IL-4Ra等標(biāo)志[2,3]。因此，目前認(rèn)為人類中的MDSCs也分為兩種，粒細(xì)胞型MDSCs—CD11b+CD15+CD33+HLA-DR-和單核細(xì)胞型MDSCs—CD11b+CD14+CD33+HLA-DR-。

S100蛋白家族是一個小分子量的具有EF手型結(jié)構(gòu)的Ca2+結(jié)合蛋白家族，具備細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)活性，參與多種細(xì)胞活動。該家族有多名成員，其中，S100A8、S100A9是S100蛋白家族中的重要成員，曾命名為髓性相關(guān)蛋白8(Myeloid-related protein 8，MRP8)和髓性相關(guān)蛋白14(Myeloid-related protein14，MRP14)，鈣粒蛋白A(Calgranulin A)和鈣粒蛋白B(Calgranulin B)，兩者常以鈣離子依賴性方式形成異源二聚體S100A8/A9蛋白復(fù)合物，又稱鈣衛(wèi)蛋白(Calprotectin)[4]。S100A8、S100A9在髓系細(xì)胞，比如單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞和早期分化的巨噬細(xì)胞中表達(dá)豐富。這些蛋白會優(yōu)先以S100A8/A9異質(zhì)二聚體形式存在，對白細(xì)胞聚集、黏附和遷移具有趨化作用，因此可以放大局部促炎性微環(huán)境[5,6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)S100A8/A9與MDSCs在腫瘤和炎癥等病理過程中密切相關(guān)，二者相輔相成，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，具有廣闊的研究前景。本文綜述MDSCs與S100A8/A9的相關(guān)性及其在腫瘤及自身免疫性疾病(Autoimmune diseases，AIDs)中的作用。

1 MDSCs與S100A8/A9相關(guān)性在腫瘤中的研究進(jìn)展

1.1 MDSCs與S100A8/A9構(gòu)成正反饋回路 Sinha等[7]最初在乳腺癌的小鼠模型中闡述了S100A8/A9與MDSCs的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)： 一方面，MDSCs合成、分泌S100A8/A9蛋白；另一方面，S100A8/A9蛋白可與MDSCs表面的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(Receptor of advanced glycation end products,RAGE)上的羧酸化N聚糖結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(Nuclear factor-κ B，NF-κB)信號途徑，促進(jìn)了MDSCs的聚集。同樣在該模型中，Liu等[8]發(fā)現(xiàn)：初始腫瘤產(chǎn)生環(huán)氧化酶2/前列腺素E2，誘導(dǎo)了骨髓產(chǎn)生CD11b+Gr1+MDSCs，進(jìn)而產(chǎn)生高水平的S100A8和S100A9，而這兩個炎性趨化因子可與MDSCs表面的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)和RAGE受體以及腫瘤細(xì)胞表面的TLR4受體結(jié)合，驅(qū)使MDSCs與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。我國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)S100A8/A9結(jié)合RAGE可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移[9]。他們觀察到RAGE與S100A8/A9結(jié)合促進(jìn)了LIMK和絲切蛋白的磷酸化，進(jìn)而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)了S100A8/A9誘導(dǎo)的肌動蛋白聚合，使得乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。而且，RAGE與S100A8/A9的結(jié)合還可以通過NF-κB信號途徑誘導(dǎo)上皮向間葉過渡。令人遺憾的是，在該研究中他們并未深究S100A8/A9是由何種細(xì)胞分泌。接下來陸續(xù)有學(xué)者[10-12]在乳腺癌的動物模型、人類乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了MDSCs分泌S100A8、S100A9，而這兩個鈣結(jié)合蛋白可與MDSCs表面的RAGE受體結(jié)合，促進(jìn)MDSCs和腫瘤的轉(zhuǎn)移。

我們從這些團(tuán)隊的研究中看到了這樣一個正反饋回路：MDSCs分泌S100A8和S100A9，而S100A8/A9又與MDSCs、腫瘤細(xì)胞表面的RAGE或TLR4受體結(jié)合，促使MDSCs聚集，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；另外，MDSCs遷移至轉(zhuǎn)移灶，繼續(xù)分泌S100A8/A9，這樣循環(huán)反復(fù)，使得腫瘤得以迅速進(jìn)展。

1.2 MDSCs與S100A8/A9相關(guān)性中的兩條信號通路 Cheng等[13]在結(jié)腸癌腫瘤的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription,STAT3)可以與S100A8和S100A9的啟動子區(qū)域相結(jié)合，上調(diào)其表達(dá)，而S100 A9的過量表達(dá)可通過活性氧來抑制髓細(xì)胞的分化，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)的分化受到損害和MDSCs的聚集。早期也曾有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤派生的因子會激活JAK2/STAT3，促使GR1+CD11b+細(xì)胞聚集并抑制DCs的分化[14]，遺憾的是在該研究中并未檢測腫瘤派生的因子中是否有S100A8/A9。而我國學(xué)者在研究一種中草藥淫羊霍苷(Icariin，ICA)及其衍生物ICT(Icaritin,ICT)的抗腫瘤、抗炎性時發(fā)現(xiàn)，在4T1乳房腫瘤的小鼠模型中，ICT治療能減少M(fèi)DSCs的百分比，下調(diào)MDSCs產(chǎn)生一氧化氮(Nitric oxide，NO)和活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的功能[15]。在進(jìn)一步深究其機(jī)制時他們還發(fā)現(xiàn)MDSCs中的S100A8/A9的表達(dá)明顯減少，而且還能抑制磷酸化的STAT3和AKT。另外，MDSCs可分化成熟為巨噬細(xì)胞和DCs，細(xì)胞因子(IL-10，TNF-α)的分泌也明顯減少。因此他們認(rèn)為ICT的主要免疫調(diào)節(jié)功能是下調(diào)MDSCs中的S100A8/A9，STAT3和AKT，促使MDSCs分化為巨噬細(xì)胞和DCs。但他們未進(jìn)一步深究其中的遞進(jìn)關(guān)系，也并沒有進(jìn)行體內(nèi)實驗驗證。有趣的是，在健康人外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)中，他們還發(fā)現(xiàn)ICA和ICT能減少其表面TLR4的表達(dá)，而且在這些PBMSCs中，S100A8/A9無論是蛋白水平，還是mRNA水平的表達(dá)，均是下降的。如我們所知，S100A8/A9可與TLR4結(jié)合，那么能否因為該結(jié)合減少使MDSCs數(shù)量下降，還有待進(jìn)一步研究。

因此，我們思考：MDSCs、S100A8/A9和STAT3三者之間是否存在層層遞進(jìn)的關(guān)系而構(gòu)成STAT3—S100A8/A9—MDSCs這樣一條信號通路？是否因為STAT3水平下調(diào)，進(jìn)而使S100A8/A9分泌的減少，與MDSCs表面的TLR4結(jié)合減少，促使MDSCs分化為DCs和巨噬細(xì)胞呢？這些還有待進(jìn)一步研究。

2008年，Turovskaya等[16]在研究結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤(Colitis associated cancer，CAC)時發(fā)現(xiàn)：在結(jié)直腸腫瘤中S100A8/A9表達(dá)增加，可以通過結(jié)合到結(jié)腸腫瘤細(xì)胞表面RAGE表達(dá)羧酸鹽多聚糖的亞型上，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)NF-κB的激活，進(jìn)一步促使腫瘤細(xì)胞的增殖。有趣的是，在CAC小鼠結(jié)腸發(fā)育不良和腺瘤區(qū)域的S100A8/A9陽性的細(xì)胞，同樣表達(dá)著GR1和CD11b，因此他們認(rèn)為這群細(xì)胞可能是不成熟的髓系祖細(xì)胞，即MDSCs表達(dá)S100A8/A9。2011年，Ichikawa等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：CD11b+Gr1+細(xì)胞表達(dá)的S100A8/A9不僅能與結(jié)腸腫瘤細(xì)胞表面RAGE羧酸鹽多聚糖亞型相互作用，激活絲裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)和NF-κB信號途徑，還能激活促癌性基因的表達(dá)。而且無論是RAGE缺陷還是S100A9缺陷的小鼠，結(jié)腸腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移均會減少。在胃癌細(xì)胞中，Kwon等[18]同樣發(fā)現(xiàn)了S100A8/A9與MAPK/ NF-κB信號通路的關(guān)系：外源性的S100A8/A9通過激活p38 MAPK和NF-κB，上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶2和12，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。另外，Wang等[19]將S100A8/A9與MDSCs相關(guān)性的研究從動物擴(kuò)展到人身上。他們發(fā)現(xiàn)胃癌患者中CD14-CD15+MDSCs可分泌產(chǎn)生S100A8/A9，而S1008/A9能與MDSCs表面的RAGE受體結(jié)合，調(diào)節(jié)MDSCs的抑制功能。

在黑色素瘤小鼠中，同樣有學(xué)者觀察到：用紫杉醇治療后，MDSCs的聚集明顯減少，免疫抑制活性下降[20]。除此之外，MDSCs中p38 MAPK的磷酸化明顯減少，S100A9和促炎性因子的表達(dá)也減少。但該研究中只是重點(diǎn)闡述了紫杉醇通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)而起到抗腫瘤效果，并未深究MDSCs、S100A9和p38 MAPK這三者的關(guān)系。曾有文獻(xiàn)報道在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者中，滑膜組織中的CD68+巨噬細(xì)胞分泌高水平的S100A8/A9，激活p38 MAPK信號途徑，進(jìn)而放大促炎性因子應(yīng)答[21]。

從這些研究中，我們又看到了一條信號通路：MDSCs—S100A8/A9—MAPK/NF-κB。MDSCs分泌的S100A8/A9與MDSCs表面的RAGE結(jié)合，激活下游信號通路MAPK/NF-κB，可能會進(jìn)一步引起促炎因子、促癌基因等的表達(dá)。

整合以上的研究，我們發(fā)現(xiàn)：在S100A8/A9可自分泌反饋維持MDSCs聚集的研究基礎(chǔ)上，又有學(xué)者通過更深入研究提出了兩條信號通路：STAT3—S100A8/A9—MDSCs和MDSCs—S100A8/A9—MAPK/NF-κB。而這兩條信號通路可能參與了抑制DCs的分化，調(diào)節(jié)MDSCs的功能，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，甚至激活腫瘤細(xì)胞生成下游特異性基因，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，這一點(diǎn)具有廣闊研究前景，值得深入探討。

另外，我國學(xué)者在骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)患者的骨髓中也發(fā)現(xiàn)Lin-HLA-DR-CD33+MDSCs顯著的增加，在造血祖細(xì)胞的無效造血中發(fā)揮作用[22]。通過多個轉(zhuǎn)染細(xì)胞模型，他們發(fā)現(xiàn)MDSCs的這種增加是由促炎性分子S100A9與CD33相互作用所致。這兩個蛋白形成了功能性的配體/受體配對，聚集了CD33的免疫受體酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)，進(jìn)而又促進(jìn)不成熟性髓細(xì)胞分泌免疫抑制因子IL-10、TGF-β。而早期應(yīng)用全反式維A酸或激活的免疫受體酪氨酸激活(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)銜接蛋白干擾CD33信號途徑，可以促使MDSCs成熟，恢復(fù)血液學(xué)表型。因此他們認(rèn)為通過S100A9/CD33途徑促使MDSCs的聚集，進(jìn)而擾亂造血作用，促進(jìn)MDSCs的發(fā)展。

2 MDSCs與S100A8/A9相關(guān)性在自身免疫性疾病(AIDs)中的研究進(jìn)展

早在20多年前，就有學(xué)者研究過S100A8/A9與AIDs的相關(guān)性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)患者的血清及腎活檢的標(biāo)本中，均有學(xué)者發(fā)現(xiàn)S100A8/A9的濃度升高[23,24]；炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)患者的血清和糞便中，同樣可以檢測到S100A8/A9[25,26]。另外在RA動物模型和病人的關(guān)節(jié)液和血清中也發(fā)現(xiàn)S100A8/A9的表達(dá)增加[27,28]。近幾年，Loser等[29]在SLE的小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)表達(dá)增加的S100A8和S100A9可通過TLR-4信號途徑，上調(diào)IL-17的表達(dá)，誘導(dǎo)了自身免疫性CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生和系統(tǒng)性自身免疫的發(fā)展。而Grevers等[30]則在RA動物模型—抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(Antigen-induced arthritis，AIA)小鼠中，觀察到S100A8可刺激破骨細(xì)胞的形成，破骨細(xì)胞中的肌動蛋白成環(huán)增加，最終導(dǎo)致骨破壞，骨吸收增加；而且他們認(rèn)為S100A8/A9刺激破骨細(xì)胞的分化和功能是由TLR4所介導(dǎo)。這些研究告訴我們，在AIDs中，S100A8/A9水平升高，通過TLR4信號途徑對疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

在AIDs中S100A8/A9升高并在發(fā)病過程中起到一定的作用。而MDSCs在AIDs中的作用近年也受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。在不同的AIDs動物模型中，均可看到MDSCs的增加。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomye-litis，EAE)小鼠中，King[31]、Yi等[32]多個實驗團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)單核型MDSCs可能通過上調(diào)促炎癥因子，促進(jìn)Th17分化等多個機(jī)制來加速疾病的發(fā)展，具有“致病性”作用。然而，Ioannou等[33]報道粒細(xì)胞型MDSCs可通過PD-1/PD-L1抑制途徑來抑制T細(xì)胞的應(yīng)答來發(fā)揮“保護(hù)作用”。在IBD小鼠模型中，Haile[34]、Zhang[35]、Zhang等[36]多位學(xué)者認(rèn)為MDSCs可抑制T細(xì)胞，緩解抗原特異性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的小腸/結(jié)腸炎，從而具有“保護(hù)性”。另外在1型糖尿病、SLE、自身免疫性肝炎、RA等多種自身免疫性疾病的小鼠模型中，陸續(xù)有學(xué)者[37-40]發(fā)現(xiàn)MDSCs升高，且能通過抑制自身免疫性T細(xì)胞的發(fā)展進(jìn)而阻止疾病的發(fā)展，在疾病的進(jìn)展中起到保護(hù)性的作用。

在腫瘤性疾病中，MDSCs與S100A8/A9具有相關(guān)性，而這種相關(guān)性可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。在AIDs中，同樣發(fā)現(xiàn)MDSCs和S100A8/A9均升高，然而，這兩者在AIDs中的相關(guān)性仍未有研究。結(jié)合MDSCs與S100A8/A9在腫瘤中的相關(guān)性， 我們假設(shè)：在AIDs中, MDSCs分泌S100A8/A9,而S100A8/A9通過與MDSCs表面受體結(jié)合，調(diào)控其聚集擴(kuò)增及免疫調(diào)節(jié)功能，參與了AIDs的免疫失衡調(diào)節(jié)，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 總結(jié)和展望

MDSCs與S100A8/A9的關(guān)系已引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。有學(xué)者提出將S100A9作為識別人單核型MDSCs的標(biāo)記[41]，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在MDSCs的外泌體中S100A8，S100A9含量豐富，而且能促進(jìn)MDSCs的聚集[42]。近來還認(rèn)為該相關(guān)性具有治療價值。他喹莫德，一種可與S100A9特異性結(jié)合的藥物[43,44]，在前列腺癌和黑色素瘤的動物模型中均發(fā)現(xiàn)其可不同程度抑制MDSCs的聚集，調(diào)節(jié)其抑制能力，增強(qiáng)免疫治療，抑制腫瘤的生長[45]。然而這兩者的相關(guān)性在腫瘤中研究較多，在AIDs中尚缺如。相信隨著對MDSCs與S100A8/A9相關(guān)性的深入研究，其在腫瘤、AIDs中的應(yīng)用價值會逐漸顯現(xiàn)出來，為疾病的診斷、治療提供更有效的靶標(biāo)。

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[收稿2015-04-24 修回2015-05-25]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.04.032

①本文受2014年國家自然科學(xué)基金(青年基金)項目(No.81400778) 及2014年廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目(No.B2014279)資助。

鄭若婷(1989年-)，女，碩士，主要從事內(nèi)分泌及臨床免疫學(xué)研究，E-mail:rtzheng08@163.com。

及指導(dǎo)教師：陳慎仁(1949年-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及臨床免疫學(xué)研究，E-mail：chen-shenren@163.com。

R392.12

A

1000-484X(2016)04-0591-05

②共同第一作者。