表觀遺傳機(jī)制和哮喘的發(fā)生①

幸　鵬　劉志剛　喻海瓊　夏立新

(深圳大學(xué)過(guò)敏反應(yīng)與免疫學(xué)研究所，深圳518060)

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表觀遺傳機(jī)制和哮喘的發(fā)生①

幸鵬劉志剛喻海瓊②夏立新③

(深圳大學(xué)過(guò)敏反應(yīng)與免疫學(xué)研究所，深圳518060)

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞，特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的最常見(jiàn)的慢性氣道炎癥疾病[1]，易感者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘鳴和呼吸困難，并伴有氣道高反應(yīng)性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病[2]。最近的數(shù)據(jù)表明，哮喘和過(guò)敏性疾病的患病率不斷提高，過(guò)敏性疾病嚴(yán)重影響患者的生活、工作，同時(shí)也大大加重了患者家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在1942年，CH Waddington學(xué)者就首次提出“Epigenetics”，并描述表觀遺傳學(xué)主要研究基因型和表型之間的關(guān)系[3]，研究顯示，支氣管哮喘的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳密切相關(guān)，而表觀遺傳調(diào)控在遺傳和環(huán)境因素之間起著非常重要的媒介作用，是參與許多疾病發(fā)展的一個(gè)潛在調(diào)控機(jī)制，包括過(guò)敏性疾病。動(dòng)物模型表明：環(huán)境因素，如孕婦吸煙或暴露于機(jī)械通風(fēng)的排煙環(huán)境中可以改變胎兒基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響胎兒肺的結(jié)構(gòu)和功能。

表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)的基因組適應(yīng)環(huán)境變化和表遺傳學(xué)改變可以促進(jìn)疾病表型的發(fā)展，且可以作為可遺傳變異[4]。在Ivana V.Yang的研究中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期暴露在污染空氣、煙草煙霧等環(huán)境中的人群與其表觀遺傳標(biāo)志的改變有密切的關(guān)聯(lián)，同時(shí)也增加了發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，表觀遺傳標(biāo)志與細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制在空間和時(shí)間上的協(xié)同作用共同調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平[5]。DNA甲基化的異常，組蛋白修飾的失調(diào)以及microRNA的異常表達(dá)會(huì)影響參與免疫介導(dǎo)的肺部疾病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性，這將影響T細(xì)胞的分化、增殖及肌成纖維細(xì)胞的活化，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的過(guò)量表達(dá)和在細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度積累。表觀遺傳學(xué)主要是研究DNA序列沒(méi)有發(fā)生變化而基因的表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳改變[6，7]，這些遺傳改變包括：DNA的甲基化、組蛋白的修飾和microRNA的異常表達(dá)等；總的來(lái)說(shuō)，這三個(gè)主要的表觀遺傳機(jī)制都在不同水平上影響DNA和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合、轉(zhuǎn)錄的穩(wěn)定性、DNA的折疊、核小體的定位、染色質(zhì)壓縮以及基因沉默或激活[8]，這些調(diào)控機(jī)制都參與靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[9]。近年來(lái)，針對(duì)支氣管哮喘與表觀遺傳標(biāo)志關(guān)系的研究已有較多的報(bào)道，現(xiàn)綜述如下。

1DNA的甲基化

DNA甲基化是表觀遺傳機(jī)制中第一個(gè)被確認(rèn)和研究最廣泛的機(jī)制[10]；也是目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)唯一的對(duì)DNA本身的遺傳編碼的修飾[4]。作為最常見(jiàn)的表觀遺傳修飾形式，DNA的甲基化是調(diào)節(jié)基因組功能的重要機(jī)制，它可通過(guò)直接影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合而抑制基因的表達(dá)[11]，因此DNA甲基化的改變可以影響細(xì)胞因子等表達(dá)相關(guān)的基因，導(dǎo)致T細(xì)胞的分化及反應(yīng)性發(fā)生改變，從而與免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。DNA甲基化在Th2細(xì)胞因子的表達(dá)和Th細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起著重要的控制作用，Janson等人發(fā)現(xiàn)IL-4基因啟動(dòng)子發(fā)生去甲基化時(shí)，原始T細(xì)胞會(huì)向Th2方向分化[12]。真核生物的甲基化是CpG二核苷酸的胞嘧啶的第五個(gè)碳原子，以S-腺苷甲硫氨酸作為供體，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，添加上一個(gè)甲基基團(tuán)而變?yōu)?-甲基胞嘧啶，從而引起基因組中相應(yīng)區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，使DNA失去限制性內(nèi)切酶的切割位點(diǎn)，以及DNA酶的敏感位點(diǎn)，使染色質(zhì)高度螺旋化、凝縮成團(tuán)，最終失去轉(zhuǎn)錄活性[13]。DNA甲基化可通過(guò)下列途徑使基因沉默：①5-甲基胞嘧啶伸入到DNA雙螺旋的主溝進(jìn)而干擾轉(zhuǎn)錄子與啟動(dòng)子的結(jié)合；②甲基-CpG集合區(qū)蛋白選擇性的與甲基化的啟動(dòng)子結(jié)合形成復(fù)合物，阻斷轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位；③啟動(dòng)子區(qū)甲基化CpG與甲基-CpG集合區(qū)蛋白特異性結(jié)合，后者再與組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶結(jié)合形成復(fù)合物，結(jié)果使核心組蛋白尾部去乙?；?，形成更加緊密的DNA包裝，減少轉(zhuǎn)錄因子暴露其相應(yīng)順式元件結(jié)合部位[14]。一般認(rèn)為，DNA的甲基化會(huì)引起基因沉默，對(duì)基因的表達(dá)起著下調(diào)作用，而DNA去甲基化則會(huì)解除基因沉默的抑制作用，對(duì)基因的表達(dá)起著上調(diào)作用，DNA甲基化及去甲基化，再加上組蛋白修飾作用，直接影響著基因的活化狀態(tài)。

有研究表明，由于環(huán)境因素的作用，過(guò)敏性哮喘的患病率上升速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了人類遺傳背景基因序列的變化，這樣的環(huán)境刺激包括飲食和營(yíng)養(yǎng)：膳食甲基供體和輔因子，如葉酸、維生素B12、B2、B6和鋅，這些都是DNA甲基化所必需的，并且可以改變過(guò)敏性氣道疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[15]。其中，葉酸是嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成等許多生物反應(yīng)所必需的。在DNA的合成中，葉酸是脫氧尿苷酸甲基化為胸腺嘧啶所需要的，這也是正常細(xì)胞分裂所必需的。以5-甲基四氫葉酸狀態(tài)存在的葉酸為SAM(S-腺苷甲硫胺酸)的結(jié)構(gòu)提供必要的甲基供體，它也是DNA甲基化所需要的普遍的甲基供體。除了在DNA甲基化中的作用，葉酸還具有與哮喘和過(guò)敏性疾病相關(guān)的抗氧化作用[16]。其他的一些環(huán)境因素也會(huì)對(duì)DNA甲基化產(chǎn)生上調(diào)作用，如暴露于外源性化學(xué)物質(zhì)、孕婦的行為、煙草煙霧和心理壓力，尤其是孕婦產(chǎn)前暴露于煙草煙霧中與在胎盤、臍帶血以及兒童整體的異常甲基化有密切關(guān)聯(lián)。在Tamar等[17]人的研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)生途徑中基因甲基化的改變與暴露在炭黑(是一種交通車輛污染物顆粒標(biāo)志)和硫酸鹽顆粒環(huán)境中有密切關(guān)聯(lián)。Alan等[18]發(fā)現(xiàn)在兒童中，β-2腎上腺素受體(ADRB2)的5′非翻譯區(qū)可以作為哮喘嚴(yán)重程度的一個(gè)生物標(biāo)志物。Nadeau和他的同事在研究生活在相對(duì)污染的Fresno區(qū)和加利福尼亞環(huán)境相對(duì)清潔的Stanford區(qū)的哮喘兒童，發(fā)現(xiàn)暴露在空氣污染更嚴(yán)重區(qū)兒童的叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3)的DNA甲基化概率大大升高，并且其調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T-regulatory)受損[19]。值得一提的是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如:5氮-雜胞苷(Aza)，在卵清蛋白(OVA)致敏小鼠模型中能夠通過(guò)增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，提示Aza具有治療哮喘的潛在優(yōu)勢(shì)[20]。

2組蛋白修飾

組蛋白是真核生物染色質(zhì)中富含正電荷的精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸的結(jié)構(gòu)小分子蛋白質(zhì)，包括核心組蛋白H2A、H2B、H3、H4以及起連接紐扣作用的H1蛋白。DNA雙螺旋鏈?zhǔn)怯山M蛋白緊密纏繞而形成的具有高度組織的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，富含正電荷堿性氨基酸的核心組蛋白與帶負(fù)電荷的DNA具有高度親和性，可以阻止轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入啟動(dòng)子的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制轉(zhuǎn)錄。在組蛋白尾部特定的位點(diǎn)和殘基上發(fā)生的甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化通過(guò)調(diào)節(jié)RNA聚合酶Ⅱ和轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，從而控制基因的表達(dá)。例如，組蛋白H3K4的三甲基化(H3K4me3)與轉(zhuǎn)錄激活強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，然而，組蛋白H3K27的三甲基化(H3K27me3)常與基因沉默相關(guān)[5]。同樣的，組蛋白N末端賴氨酸殘基在組蛋白乙酰化酶的作用下被乙?；够蜣D(zhuǎn)錄活化；而組蛋白N末端賴氨酸殘基在組蛋白去乙?；傅淖饔孟旅撘阴；鶎?dǎo)致基因沉默。由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶或組蛋白去甲基根據(jù)甲基基團(tuán)的數(shù)目，可逆地調(diào)節(jié)組蛋白賴氨酸或者精氨酸的甲基化，有助于染色質(zhì)的壓縮或松弛[21]。Cheng-ye Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，哮喘患者外周血中T細(xì)胞表達(dá)的T細(xì)胞銜接活化因子(Linker for activated of T cells,LAT)的mRNA有所降低。LAT啟動(dòng)子組蛋白的低乙?；梢砸种芁AT的表達(dá)和增強(qiáng)Th2的分化，而一種組蛋白乙?；种苿乓志谹可以促進(jìn)LAT的表達(dá)并且抑制Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，LAT的表達(dá)對(duì)哮喘的發(fā)生也是非常重要的。

在哮喘患者中，組蛋白乙?；梢酝ㄟ^(guò)能激活T細(xì)胞或者LAT的鏈接介質(zhì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活力(LAT是一種選擇性誘導(dǎo)T細(xì)胞激活的關(guān)鍵膜相關(guān)的接頭蛋白)。在OVA免疫的過(guò)敏性氣道炎癥的的大鼠模型中，其組蛋白H3和H4的乙?；斤@著降低，且在mRNA和LAT蛋白水平降低的LAT上游區(qū)，H3K9二甲基化顯著增加從而導(dǎo)致Th2細(xì)胞的極化。與此同時(shí)，用曲古抑菌素A(TSA)治療能逆轉(zhuǎn)LAT啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3、H4的低乙?；瘡亩訌?qiáng)了LAT的表達(dá)并抑制了Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外在哮喘患中，T細(xì)胞活化的調(diào)控、組蛋白的修飾也可以通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)介導(dǎo)支氣管血管的重塑。Clifford等人[20]發(fā)現(xiàn)相比于非哮喘平滑肌(HASM)細(xì)胞，哮喘病人平滑肌(HASM)細(xì)胞的VEGF 165b在mRNA和蛋白水平的表達(dá)量都增加了。目前很少有替代糖皮質(zhì)激素治療哮喘的藥物，Cristan Herbert等[23]在輕度慢性哮喘和急性發(fā)作哮喘的小鼠模型中，對(duì)一種新的蛋白質(zhì)藥物(ISU201)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，ISU201能顯著降低氣道上皮細(xì)胞中組蛋白H4的乙酰化。因此，ISU201是一種氣道炎癥和氣道重塑的廣譜抑制劑，可能成為替代或輔助糖皮質(zhì)激素治療哮喘的藥物。

3MicroRNAs

MicroRNAs(miRNAs)是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為20個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子[24]，其主要作用是通過(guò)干擾mRNA的3′端非編碼區(qū)，從而在翻譯水平上調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。通過(guò)miRNA干擾的基因沉默是影響生物體的發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種表觀遺傳機(jī)制[16]；MicroRNAs在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的增殖和分化起著重要的作用(在人類基因組中，大約有60%的mRNAs都是由miRNAs靶向調(diào)控的[24])，然而miRNAs水平上的異常變化會(huì)引起細(xì)胞功能的變化，進(jìn)而誘發(fā)疾病[25]。miRNAs在調(diào)節(jié)免疫平衡中的關(guān)鍵作用也受到越來(lái)越多的關(guān)注，microRNAs在過(guò)敏性疾病、腫瘤和感染等疾病中起著重要的作用。過(guò)敏性氣道疾病的特點(diǎn)是炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和呼吸道高反應(yīng)性，最近的研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的miRNA表達(dá)譜已有改變，miRNAs水平的異常上調(diào)或下調(diào)是構(gòu)成哮喘發(fā)生內(nèi)在機(jī)制的重要組成部分。

Tsitsiou等[26]學(xué)者通過(guò)對(duì)重度和非重度哮喘患者外周血CD8+T細(xì)胞中miRNAs表達(dá)譜差異研究發(fā)現(xiàn)激活的外周血CD8+T細(xì)胞中miR-146a/b和miR-28-5p的表達(dá)顯著下調(diào)，提示這與重癥哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。與對(duì)照組相比，哮喘組的miR-21、miR-106a、miR-221、miR-181a、miR-150、miR-146a、miR-146b等的水平增加，而let-7降低，這些miRNAs分別通過(guò)不同的靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生，在實(shí)驗(yàn)性哮喘的模型中，miR-21是一個(gè)經(jīng)常上調(diào)的miRNAs。已有文獻(xiàn)報(bào)道它的靶點(diǎn)是IL-12p35，并能抑制IL-12p35表達(dá)，而miR-21的下調(diào)可誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-12和CD4+T細(xì)胞，以增加IFN-g和降低IL-4的量，因此，miR-21主要調(diào)節(jié)Th1與Th2的細(xì)胞應(yīng)答[20]。Jude等[27]人通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因分析，發(fā)現(xiàn)miR-140-3p也是一個(gè)下調(diào)miRNAs，它可以調(diào)節(jié)CD38的表達(dá)。Chilba等[28,29]學(xué)者通過(guò)關(guān)于miR-133a與支氣管平滑肌(ASM)收縮研究發(fā)現(xiàn)：miR-133a的抑制劑能夠促進(jìn)支氣管ASM收縮的一種重要因子-RhoA蛋白的表達(dá)，且IL-13能夠通過(guò)STAT6非依賴的機(jī)制直接抑制人支氣管平滑肌細(xì)胞表達(dá)miR-133a。也就是說(shuō)IL-13可以通過(guò)下調(diào)支氣管平滑肌細(xì)胞表達(dá)miR-133a從而促進(jìn)RhoA蛋白的表達(dá)，進(jìn)而引起平滑肌收縮[26]。所以上調(diào)miR-133a的表達(dá)為治療支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)提供了一種新思路。在哮喘患者的HASM細(xì)胞中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)CD38的表達(dá)升高，而miR-140-3p誘導(dǎo)的CD38的表達(dá)則顯著下降。這說(shuō)明在HASM細(xì)胞中，CD38是miR-140-3p的一個(gè)靶點(diǎn)且TNF-α誘導(dǎo)表達(dá)CD38也是受到miR-140-3p的調(diào)節(jié)。根據(jù)這些miRNAs的作用靶點(diǎn)，在基因調(diào)節(jié)和疾病模式上，目前也有能力應(yīng)用個(gè)體miRNAs作為治療的手段，針對(duì)哮喘的氣道高反應(yīng)的miRNAs治療可以達(dá)到抗炎癥的反應(yīng)[19]。

4結(jié)語(yǔ)

哮喘是一種與遺傳密切相關(guān)的氣道炎癥性疾病，他的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前公認(rèn)的機(jī)制涉及免疫學(xué)、內(nèi)分泌、遺傳學(xué)及環(huán)境學(xué)等。有越來(lái)越多的研究表明，表觀遺傳機(jī)制參與了哮喘和過(guò)敏性疾病的發(fā)展[15]。對(duì)表觀遺傳學(xué)進(jìn)行研究，使其成為和環(huán)境暴露、藥物及過(guò)敏性疾病發(fā)病機(jī)制之間相關(guān)聯(lián)的橋梁，這可能尋找到研究哮喘的新通路。在不久的將來(lái)表觀遺傳潛在的修飾作用可以為降低過(guò)敏性疾病和哮喘發(fā)生找到新方法[30]。雖然哮喘的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)仍處于起步階段，盡管現(xiàn)面臨更多的挑戰(zhàn)，但是表觀遺傳分析提供了一個(gè)認(rèn)識(shí)哮喘發(fā)生、發(fā)展和治療的新平臺(tái)。在當(dāng)前臨床醫(yī)生面臨激素抵抗性哮喘束手無(wú)策的狀況下，利用miRNAs進(jìn)行干擾哮喘的發(fā)生及治療等方面的研究可能為支氣管哮喘的防治提供新的治療選擇。

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[收稿2015-06-03修回2015-07-07]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.036

作者簡(jiǎn)介：幸鵬(1990年-)，男，碩士，主要從事過(guò)敏反應(yīng)與免疫學(xué)基礎(chǔ)研究，E-mail:xingpeng_2005@126.com。

中圖分類號(hào)R593.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)05-0757-04

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81273275)；深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(No.JCYJ20120613173233810)。

②深圳福田人民醫(yī)院，深圳518033。

③通訊作者，E-mail:xialixin@126.com。