青蒿素在特殊年代的“痛”

曾慶平

青蒿素的專利之痛

青蒿素，這么好的東西，為什么沒有申請專利呢？這幾乎是每個關(guān)心青蒿素的人都會問的一個問題。現(xiàn)在看來，造成青蒿素專利之痛的人，一不是“外國特務(wù)”，二不是“中國漢奸”，而是組織決策失誤和研究人員主動泄密。

在那個年代，只有為國爭光的集體主義，沒有為己牟利的個人主義。1970年代中期的中國，經(jīng)過“523大會戰(zhàn)”，青蒿素的抗瘧功效及化學(xué)本質(zhì)都已經(jīng)基本上清楚了，但為了技術(shù)保密，并沒打算發(fā)表論文。即使發(fā)表論文，也是組織說了算，并且要以集體的名義發(fā)表。

1972年，在印度新德里召開的第八屆國際天然產(chǎn)物化學(xué)研討會上，南斯拉夫植物化學(xué)家宣讀了一份研究報告，出人意料地宣稱他們從青蒿中分離出一種新型倍半萜內(nèi)酯，得出的分子式和分子量恰恰與我方分析青蒿素得出的結(jié)果相同！可是，直到1976年，我方才聽說南斯拉夫科學(xué)家正在分離蒿屬植物的類似物質(zhì)，并以為與我方正在研究的青蒿素相同，有些按捺不住了。

為了搶在外國人前面發(fā)表論文，表明青蒿素是中國人的發(fā)明，由當(dāng)時隸屬衛(wèi)生部的北京中醫(yī)研究院中藥研究所請示，經(jīng)衛(wèi)生部批準，在1977年《科學(xué)通報》第22卷第3期以青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組的名義，首次發(fā)表了青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)及相對構(gòu)型的論文——《一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素》。隨著這篇論文的公開發(fā)表，青蒿素的結(jié)構(gòu)完全公之于世，從此我國失去了青蒿素這個特殊而珍貴的化合物的知識產(chǎn)權(quán)。

這個失誤決策的背景是我國當(dāng)年沒有專利及知識產(chǎn)權(quán)保護法規(guī)，高層主管領(lǐng)導(dǎo)既沒有想過青蒿素可以申請國外專利，也沒有考慮派人去南斯拉夫?qū)嵉乜疾旌笤僮鰶Q策。據(jù)1986年訪問中國的曾經(jīng)研究過青蒿化學(xué)成分的南斯拉夫科學(xué)家說：“即使我們給出正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們也不會將它開發(fā)為抗瘧藥”，因為南斯拉夫沒有用青蒿治療瘧疾的經(jīng)驗。更滑稽的是，他們雖然測對了化合物的分子式和分子量，但卻排錯了化學(xué)結(jié)構(gòu)，誤將該化合物鑒定為雙氫青蒿素臭氧化物?？磥懋?dāng)時是捕風(fēng)捉影，小題大做，虛驚一場！

我方在發(fā)表的第一篇論文中并沒有提到青蒿素的抗瘧功效，而且在1979年《中國科學(xué)》第11期以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”和中國科學(xué)院生物物理研究所名義發(fā)表的《青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)及其絕對構(gòu)型》的論文，也沒有涉及青蒿素的抗瘧作用。但此后我國科研人員不斷在國內(nèi)外發(fā)表文章，將青蒿素的抗瘧功效向全世界展露，使青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗瘧作用自然地聯(lián)系起來了。

這些論文的發(fā)表應(yīng)該算是研究人員的泄密，而且是關(guān)鍵泄密。如果說青蒿素的結(jié)構(gòu)已經(jīng)公開，無法再申請專利保護，那么青蒿素的抗瘧功效（包括用法、用量、配方等）完全可以申請專利保護，足以挽回第一次組織決策失誤帶來的損失。然而，泄密從此以后一發(fā)不可收拾，相關(guān)科研人員不斷在國內(nèi)和國外公布青蒿素抗瘧試驗的臨床資料，把我們的國寶就這樣無私地奉獻給了洋人！

不過，這在當(dāng)初看來似乎有些令人惋惜，但從長遠來說并非喪權(quán)辱國。青蒿素失去專利權(quán)也許不是一件壞事，甚至可能是一件好事，這正是“塞翁失馬，焉知非福”。瘧疾主要發(fā)生在老少邊窮地區(qū)，賺落后國家里窮人的錢是可恥的，只有沒有專利權(quán)的抗瘧藥，才能低價或免費為貧困地區(qū)的瘧疾患者治病，這是可敬的人道主義與慈善事業(yè)。

青蒿素的合作之痛

自我國公布青蒿素的分子結(jié)構(gòu)以后，我國研究人員完成的青蒿素抗瘧臨床試驗結(jié)果陸續(xù)在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，引起世界衛(wèi)生組織（WHO）的高度關(guān)注。WHO總干事致函衛(wèi)生部稱，鑒于氯喹耐藥性瘧疾的蔓延已達到不可遏制的地步，WHO迫切希望盡快在中國召開一次青蒿素及其衍生物的學(xué)術(shù)研討會。

既然WHO主動伸出橄欖枝，中國政府很快就笑納了，1989年4月，由WHO瘧疾化療學(xué)術(shù)工作組主持的青蒿素及其衍生物學(xué)術(shù)研討會在北京隆重召開。會議共有七份研究報告，全部由我方代表宣讀，其中屠呦呦做了題為《青蒿素的化學(xué)研究》的報告。外方代表只有當(dāng)聽眾的份，他們不斷提問并參與討論，隨后又分成化學(xué)、藥理毒理和臨床三個小組進行實質(zhì)交流，他們把該問的問題都問遍了。會議最后通過了一個《發(fā)展規(guī)劃》，并建議中國盡快成立相應(yīng)的管理協(xié)調(diào)機構(gòu)，以便與WHO秘書處聯(lián)系落實規(guī)劃的實施。

2001年，國家衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局聯(lián)合成立中國青蒿素及其衍生物研究開發(fā)指導(dǎo)委員會。就在此前，瘧疾化療學(xué)術(shù)工作組委派秘書曲立格、科學(xué)顧問海佛爾和李振鈞訪華，先后參觀了北京、上海、桂林、廣州的有關(guān)科研單位和藥廠，并就我國與WHO開發(fā)研究項目的技術(shù)要求和資助問題初步達成合作協(xié)議。

根據(jù)WHO的提議并經(jīng)我國政府批準，美國食品藥物管理局（FDA）檢查員泰斯拉夫在曲立格陪同下，到昆明制藥廠和桂林第一、二制藥廠進行“優(yōu)良制造規(guī)范”（GMP）檢查。對桂林制藥二廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑無菌車間GMP檢查的評語是：在生產(chǎn)上缺乏嚴格的管理制度;在技術(shù)要求上，特別是制劑車間的無菌消毒和測試方法還缺乏科學(xué)依據(jù);在廠房設(shè)計與設(shè)備維護方面尚不夠合理。結(jié)論是：桂林第二制藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯靜脈注射針劑車間不符合GMP要求，其生產(chǎn)的制劑不能用于中國以外地區(qū)的臨床試驗。

對昆明制藥廠的GMP檢查，F(xiàn)DA人員雖未寫出詳細檢查報告，但指出存在的問題與桂林制藥二廠類似。為了在我國物色到一個符合GMP要求的藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑，中方又推薦國內(nèi)生產(chǎn)條件最好的上海信誼制藥廠供其檢查，結(jié)果FDA人員得出的結(jié)論還是：生產(chǎn)條件不符合要求。由于制劑車間未能通過GMP檢查，我國與WHO的合作受阻。曲立格提出兩條可選方案：一是由中國新建一個符合GMP標(biāo)準的青蒿琥酯針劑生產(chǎn)車間，但這樣國際注冊可能要推遲三至五年;二是利用國外設(shè)備加工一批符合GMP標(biāo)準的制劑，盡快完成國際藥物注冊所需要的臨床前藥理毒性研究。

青蒿素指導(dǎo)委員會認真研究了曲立格的建議，權(quán)衡利弊后認為爭取時間盡快完成青蒿素類藥物的國際注冊為上策，同意在國外加工一批青蒿琥酯制劑，同時希望WHO推薦合作研究單位。曲立格推薦美國華爾特里德陸軍研究院與我國開展合作，并專程赴美國與華爾特里德研究院進行磋商。美方?jīng)Q定派國防部國際衛(wèi)生事務(wù)局布朗和華爾特里德研究院海佛爾訪問我國，討論有關(guān)青蒿琥酯合作研究事宜。

鑒于事前對美方談判方案一無所知，加上時間倉促，青蒿素指導(dǎo)委員會擔(dān)心談判難以取得實質(zhì)結(jié)果，便函告WHO建議美方推遲訪問，并要求對方提前把合作方案寄給我方。曲立格如約寄來《青蒿琥酯的研究合作協(xié)議書》正式文本，并稱該《協(xié)議書》已獲得WHO及美國國防部同意，希望我方盡快安排三方會晤。青蒿素指導(dǎo)委員會經(jīng)過會議討論認為，協(xié)議不是建立在“平等互利”和“友好合作”基礎(chǔ)上的，而是企圖以“條條框框”捆住我方手腳，引起與會人員極大不滿，并對《協(xié)議書》提出很多實質(zhì)性修改意見。

在WHO熱帶病處處長盧卡斯來華討論《青蒿琥酯的研究合作協(xié)議書》后，衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局聯(lián)合向上級提交了關(guān)于批準《合作研究青蒿琥酯協(xié)議書》的請示，隨后雙方批準了該合作研究協(xié)議書。出人意料的是，從此國外許多研究機構(gòu)都各行其是地開展了青蒿素的新藥開發(fā)工作。瑞士羅氏制藥完成了青蒿素的人工合成，美國華爾特里德研究院已從本土采集的青蒿中分離出青蒿素，并測定了理化常數(shù)。WHO的熱帶病研究訓(xùn)練署（TDR）與荷蘭ACF公司簽訂了合作開發(fā)蒿乙醚的協(xié)議，其財政預(yù)算計劃（1990至1996年）約為600萬美元。

我國昆明制藥廠和桂林制藥廠雖然照常生產(chǎn)青蒿琥酯和蒿甲醚等青蒿素產(chǎn)品，但由于生產(chǎn)條件未達到GMP標(biāo)準，產(chǎn)品未能在國際市場銷售。即使這些中國藥廠早已實施GMP，產(chǎn)品質(zhì)量也符合要求，但它們?nèi)匀恢荒茏鳛閲庵扑幑镜脑仙a(chǎn)基地。這些國外企業(yè)有的在我國購買青蒿素原料后，再仿制加工成各種產(chǎn)品后高價出售。有的則以低價購買我國的青蒿素半成品或成品進行加工，然后換成自己的包裝后，就搖身一變成為他們企業(yè)的品牌產(chǎn)品，竟然以高出數(shù)倍甚至十幾倍的價格在世界各地出售。

青蒿素的國際合作為什么沒有“樂”只有“痛”？這是值得認真反思的問題。過去我們引以為自豪的青蒿素原料，今后也會變得可有可無。所謂“可有”就是低價出售;所謂“可無”就是根本賣不出去。法國的賽諾菲公司利用美國授權(quán)的酵母工程菌發(fā)酵生產(chǎn)青蒿酸，產(chǎn)量已經(jīng)達到非常驚人的地步，2012年底已生產(chǎn)出39噸，轉(zhuǎn)化為青蒿素后相當(dāng)于4000萬份抗瘧藥！