類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診治研究進(jìn)展*

楊曉燕　沈杰，2△（.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上?！?0203；2.上海市光華中西結(jié)合醫(yī)院，上海　200052）

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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診治研究進(jìn)展*

楊曉燕1沈杰1，2△
（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海市光華中西結(jié)合醫(yī)院，上海200052）

【摘要】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是最常見的結(jié)締組織疾病，間質(zhì)性肺疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見的并發(fā)癥。間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生嚴(yán)重影響了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后，增加了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的死亡率。早期診斷、早期治療非常重要，總結(jié)目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診斷治療方法，其中中西醫(yī)結(jié)合治療是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎治療的一個(gè)重要方向，也需要更多的研究為中醫(yī)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺疾病的治療作用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺炎診斷治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，是一種慢性的、炎癥性的、破壞性的關(guān)節(jié)炎，是最常見的結(jié)締組織病，我國RA的患病率為0.32%～0.36%［1］。除侵犯全身多個(gè)關(guān)節(jié)外，肺部也是經(jīng)常受累的臟器之一，間質(zhì)性肺炎（ILD）是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常見的肺部并發(fā)癥，見于約30%的類風(fēng)關(guān)患者，可見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中晚期，也可先于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀出現(xiàn)［2］。

1　相關(guān)機(jī)制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（RA-ILD）的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、感染等有關(guān)。有報(bào)道稱結(jié)締組織疾病的肺部病變與免疫復(fù)合物對(duì)肺實(shí)質(zhì)和肺血管壁的損傷和淋巴因子對(duì)肺組織的破壞有關(guān)。這些病變可導(dǎo)致肺功能改變，早期可出現(xiàn)彌散功能障礙，小氣道阻塞，限制性通氣功能減退［3］。因此，RA-ILD的發(fā)生也可能與ILD患者免疫異常有關(guān)。

2　危險(xiǎn)因素

英國研究者［4］通過對(duì)英國1987至2012年內(nèi)RAILD患者的單因素分析指出，雖然RA患者中女性更多，但RA合并ILD并無性別差異，但也有許多研究報(bào)道［5-6］，RA-ILD的患者中男性更多。這可能與男性患者中吸煙者較多有關(guān)。吸煙是RA-ILD的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。吸煙［7-8］可能誘導(dǎo)患者肺部瓜氨酸沉積，導(dǎo)致早期患者出現(xiàn)CCP陽性?？笴CP抗體滴度iv也是RA患者合并ILD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，很多患者抗CCP滴度升高早于關(guān)節(jié)癥狀。類風(fēng)濕因子陽性［9-11］與RA-ILD的相關(guān)性與抗CCP類似。此外，ERAS報(bào)道［12］指出，RAILD的發(fā)病與發(fā)病年齡，血沉，HAQ1評(píng)分的增長(zhǎng)均有關(guān)。一些類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物如甲氨蝶呤、來氟米特、青霉胺、金制劑、柳氮磺嘧啶、他克莫司、TNF-α抑制劑等對(duì)肺部都有一定的毒性，與RA-ILD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)［13-18］。若藥物的使用與患者ILD的突然發(fā)生有關(guān)，且藥物減量或撤回后癥狀緩解，則提示患者為藥物性間質(zhì)性肺炎。

3　病理類型

相對(duì)于結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎的病理類型中，NSIP最常見。RA患者合并ILD的病理類型中，UIP（普通型間質(zhì)性肺炎）最多，其次是NSIP（非特異性間質(zhì)性肺炎）［19-20］。UIP的預(yù)后較差，死亡率較高［21-23］。

4　診斷

RA-ILD的診斷，包括RA的診斷和ILD的診斷。RA的診斷依照最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ILD的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，肺功能檢查及肺部HRCT的表現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗以及肺活檢。肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)常用的檢查，對(duì)于早期檢出肺、氣道病變，評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，評(píng)定藥物或其他治療方法的療效，鑒別呼吸困難的原因，診斷病變部位、評(píng)估肺功能有重要的指導(dǎo)意義。RA-ILD的肺功能檢查主要表現(xiàn)為:限制性肺通氣不足及CO彌散量下降。在限制性疾病中，肺活量（VC）減少并不明顯，而廣泛性肺疾病中，VC可明顯減少，因此，VC可以用來判斷患者是否為廣泛性肺疾病。肺功能檢查雖然較敏感，但對(duì)于RA-ILD的診斷特異性較低。但肺功能測(cè)定的結(jié)果可提示患者預(yù)后，肺功能較好的患者預(yù)后更好。胸部HRCT檢查是目前診斷、評(píng)估RA-ILD病情最常用的檢查手段。RA-ILD的HRCT表現(xiàn)與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似［24］，主要表現(xiàn)有氣腔實(shí)變，磨玻璃影，網(wǎng)狀影，蜂窩狀影，結(jié)節(jié)，支氣管擴(kuò)張，氣體潴留。其中90%的患者有磨玻璃影，98%的患者有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影。RA-ILD患者的HRCT表現(xiàn)類型與病理類型是一致的。普通型間質(zhì)性肺炎型（UIP）最常見，其次是非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），其余依次為機(jī)化性肺炎（OP）、彌漫性肺泡損傷（DAD）、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）較少見。UIP的HRCT特點(diǎn)是網(wǎng)狀、蜂窩狀改變；NSIP特點(diǎn)是磨玻璃影及肺泡炎癥［25］。支氣管肺泡灌洗被稱為“液體肺活檢”，較肺活檢操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷小，避免出血危險(xiǎn)，且因其可在疾病早期檢測(cè)到炎細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物及炎性代謝物的異常［26］，可反應(yīng)間質(zhì)性肺疾病的病理生理學(xué)進(jìn)展。肺活檢是確診RA-ILD的準(zhǔn)確率較高的檢查手段。但由于肺活檢是有創(chuàng)檢查，并不能廣泛的使用，且HRCT檢查方便操作，無創(chuàng)，且特異性及敏感性較高，通?？衫肏RCT檢查診斷RA-ILD，所以不建議肺活檢。

5　治療

RA-ILD的治療要兼顧類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與間質(zhì)性肺炎。由于部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物對(duì)肺部有損害，因此用藥需謹(jǐn)慎選擇。目前RA-ILD的治療仍具有爭(zhēng)議，但較公認(rèn)的是首選激素治療，糖皮質(zhì)激素是RAILD治療的核心藥物。當(dāng)治療出現(xiàn)激素的反作用或ILD有進(jìn)展時(shí)，應(yīng)加用免疫抑制劑，免疫抑制劑在ILD的治療中應(yīng)用也較廣泛。常用的藥物［27］有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、麥考酚酯、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。常用的治療方案是強(qiáng)的松與硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。嚴(yán)重者可采用甲強(qiáng)龍沖擊療法。也有其他藥物如抗纖維化藥物、內(nèi)皮素1（ET-1）受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑及新型的生物制劑尚在研究。此外，目前較廣泛應(yīng)用于RA的生物制劑療效較好，對(duì)于ILD的改善不明顯，且TNF-α抑制劑可損傷免疫，導(dǎo)致結(jié)核感染、非結(jié)核分枝桿菌感染、真菌感染、卡氏肺囊蟲感染，甚至增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［24］。上述治療均不能奏效時(shí)，可考慮肺移植。

RA-ILD可歸為中醫(yī)學(xué)“肺痿”“喘證”“咳嗽”“肺痹”等，多數(shù)學(xué)者將RA-ILD歸為“肺痹”的范疇。陳湘君教授［28］用中醫(yī)辨證論治法治療14例RA-ILD，11例反應(yīng)良好或改善。陳教授肺痹病因病機(jī)可歸為“肺氣虛、外邪侵襲、肺絡(luò)痹阻”。從氣陰兩虛、肺失宣肅、痰痛痹阻論治，陳教授認(rèn)為RA-ILD患者均以氣陰兩虛為主，兼有痰濁壅盛，痰疲內(nèi)結(jié)，氣滯血瘀，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，風(fēng)熱表證。急性發(fā)作期偏重于宣肺祛邪、化痰通絡(luò)，以祛邪為主；緩解期則在補(bǔ)脾益腎、益氣固表的基礎(chǔ)上，應(yīng)用化痰祛癖之品，漸消漸散。痰熱壅肺治宜清肺化痰，以千金葦莖湯加山海螺、浙貝母、魚腥草；痰瘀阻肺治宜理氣化瘀，四逆散合蘇子降氣湯加減；氣虛風(fēng)寒犯肺治宜疏風(fēng)散寒，宣肺平喘，予止嗽散合玉屏風(fēng)散加減；陰虛燥熱傷肺，治宜清肺化痰，疏風(fēng)潤(rùn)燥，予清燥救肺湯或桑杏湯加減；急性發(fā)作期一般多因外感誘發(fā)，以解表祛邪為主，采用益氣解表、滋陰解表、化痰解表、和解表里等治法。表證不明顯者，多有痰、氣、瘀、虛，治則以益肺腎、化痰瘀、通肺絡(luò)為主。慢性緩解期病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以本虛為主，常見氣陰兩虛，治宜益氣養(yǎng)陰，方選生脈飲合沙參麥冬湯。另外，陳教授認(rèn)為肺間質(zhì)病變乃宿疾久病，肺絡(luò)中痰瘀沉錮，或經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗血凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，一般草木之品不能取效，反易使正氣耗散而病邪日益錮結(jié)，應(yīng)通絡(luò)逐寮，可用蟲類藥如全蝎、蜈蚣、穿山甲等以達(dá)“血無凝著，氣可宣通”的目的［28］。張西儉認(rèn)為“肺痹”的病因主要為痰阻、血瘀、氣虛、肺脾腎虧損等，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。治療時(shí)以祛痰除濕，活血化瘀，健脾益氣，補(bǔ)益肝腎等治療方法為主。單味藥以川芎、丹參、防己、三七、紅花、刺五加等常用［29］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示可抑制免疫反應(yīng)及抗纖維化的作用，但復(fù)方研究較少。閆小萍則認(rèn)為RA-ILD本為正氣不足強(qiáng)調(diào)肺脾腎，標(biāo)為外感六淫，瘀血貫穿始終，營(yíng)衛(wèi)不和則是肺痹發(fā)生的關(guān)鍵。治療則以扶正為主，注重調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，活血化瘀貫穿始終。在臨床辨治本病過程中常選用具有免疫抑制作用的中藥，如天花粉、紅花、澤瀉、當(dāng)歸、沙參、柴胡、黃芩、穿山甲、雷公藤等以消除炎癥，控制病情發(fā)展；根據(jù)病情需要，可聯(lián)合使用具有增強(qiáng)免疫力的藥物，如補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、黃芪、丹參等［30］。歐艷娟［31］應(yīng)用中醫(yī)增津化纖湯聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療RA-ILD患者21例，治療3個(gè)月后，患者主要觀察指標(biāo)積分（咳嗽咯痰、胸悶氣短、體倦乏力、胸部CT表現(xiàn)、動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒀?、兩肺Velero啰音8個(gè)指標(biāo)）較治療前有明顯好轉(zhuǎn)。陳曉云等［32］應(yīng)用活血化瘀法為主的丹桃化纖飲治療80例RA-ILD患者，對(duì)照組20例糖皮質(zhì)激素加硫唑嘌呤治療，治療組60例以丹桃化纖飲配合激素及硫唑嘌呤治療，療程3個(gè)月。結(jié)果治療組患者的一氧化碳彌散量、動(dòng)脈氧分壓、肺活量及血沉治療后改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組有效率達(dá)73.33%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（45.0%）（P＜0.01）。上述醫(yī)家雖然應(yīng)用中醫(yī)治療RAILD取得了良好的臨床療效，但多缺乏對(duì)照試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)。

ILD是RA的并發(fā)癥中唯一持續(xù)增多的并發(fā)癥，增加了6%的死亡率［33］，確診RA-ILD的患者平均生存時(shí)間僅3年［34］。目前普遍認(rèn)為RA合并ILD的發(fā)生率約為30%，但許多文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率遠(yuǎn)低于此［35-36］，因此國內(nèi)RA-ILD可能存在較大量的漏診。RA-ILD嚴(yán)重影響了RA患者的預(yù)后及生存時(shí)間，早期診斷、早期治療非常重要。臨床上診斷RA-ILD并不困難，但也有部分患者的肺部癥狀先于關(guān)節(jié)發(fā)生，較易誤診、漏診。這就提醒我們?cè)谂R床工作中，應(yīng)注重患者肺部的癥狀，及時(shí)完善輔助檢查，早期診斷。

同時(shí)，我們迫切需要找到更好的治療方法，緩解患者的疾病，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。治療ILD的新藥研究不能中斷，需要找到既能改善患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，又對(duì)肺部無損傷甚至可以緩解肺部情況的藥物。中藥似乎在RA-ILD的治療上取得了好的成績(jī)，但研究較少，這就需要中醫(yī)藥研究者及臨床工作者，設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)方案，設(shè)置對(duì)照，比較中藥復(fù)方治療RA-ILD或聯(lián)合西藥治療與單用西藥治療的療效，為中醫(yī)藥治療RA-ILD提供更多有利的證據(jù)。

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中圖分類號(hào):R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1004-745X（2016）01-0102-04

doi:10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.034

*基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)藥科研基金（2014JP017A）

通信作者△（電子郵箱：sj_6465@163.com）

收稿日期（2015-10-23）