脾虛病證結(jié)合動(dòng)物模型研究進(jìn)展*

劉玉　陳慧（.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津　30093；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津　30050）

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脾虛病證結(jié)合動(dòng)物模型研究進(jìn)展*

劉玉1陳慧2△
（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150）

【摘要】中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證論治，臨床疾病均是病證統(tǒng)一，“證”和“病”相結(jié)合能夠更好的探索臨床診治規(guī)律，病證結(jié)合的動(dòng)物模型更能體現(xiàn)中醫(yī)科研的特點(diǎn)，病證結(jié)合動(dòng)物模型的研究受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。筆者以脾虛證動(dòng)物模型為研究對(duì)象，概述了近年來(lái)不同脾虛類型的病證結(jié)合動(dòng)物模型的制備方法并且進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)，以期對(duì)今后的研究有所啟迪。

【關(guān)鍵詞】脾虛病證結(jié)合動(dòng)物模型綜述

1　脾氣虛病證結(jié)合模型

1.1病因造模1）單獨(dú)使用證候造模因素。吳慧等［1］采用過(guò)食肥甘厚膩的單一因素方法造模，每天喂飼大鼠自制的高蛋白、高熱量飼料，連續(xù)7 d，造模后動(dòng)物食量、便量明顯減少，糞便質(zhì)細(xì)、個(gè)小，脂肪球顯著增多，且腹部脹滿，腹圍增大，具有顯著性差異，證實(shí)脾虛食積模型成立。禹玉洪等［2］模擬嬰幼兒斷奶前后輔食添加不當(dāng)、膳食搭配不合理、挑食偏食的狀態(tài)，使用特制飼料，連續(xù)4周，發(fā)現(xiàn)幼齡大鼠食量、體質(zhì)量、胃液量均顯著降低，血漿膽囊收縮素八肽（CCK-8）含量明顯增高，生長(zhǎng)緩慢，且無(wú)腹瀉等其他癥狀出現(xiàn)，較符合脾虛厭食證。夏旭婷等［3］采用番瀉葉、限水、控制飲食制備慢傳輸型便秘（STC）小鼠模型，與便秘臨床癥狀相似，首粒黑便傳出時(shí)間明顯延長(zhǎng)、6 h排便數(shù)量和糞便質(zhì)量明顯減少、血清D-木糖值顯著降低、結(jié)腸黏膜無(wú)器質(zhì)性病變，以上現(xiàn)象符合發(fā)病的原因、體現(xiàn)了中醫(yī)“證”的特點(diǎn)、符合臨床上脾虛型慢傳輸型便秘的客觀標(biāo)準(zhǔn)。周國(guó)兒等［4］采用束縛法造成肝郁小鼠模型，在此基礎(chǔ)上，加入長(zhǎng)期喂食食醋法造模。結(jié)果小鼠逐漸出現(xiàn)懈怠懶動(dòng)、皮毛疏松拱背、大便時(shí)干時(shí)溏、身體消瘦等抑郁癥表征。應(yīng)用小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)同時(shí)加入了抑郁癥模型因素，進(jìn)一步造成了“肝郁脾虛”型抑郁癥小鼠模型。張北華［5］采用母子分離、慢性束縛方法建立肝郁脾虛證，同時(shí)采用番瀉葉灌胃復(fù)制脾虛證。結(jié)果模型大鼠體質(zhì)量降低、大便不成形，出現(xiàn)脾虛表現(xiàn)，同時(shí)內(nèi)臟高敏感性、腸道通透性增加、細(xì)胞和體液免疫功能異常，具有肝郁脾虛的證候特征，并且與IBS-D患者具有部分相同的微觀生物學(xué)特征，成功建立了IBS-D肝郁脾虛型大鼠模型。2）證候造模因素與疾病造模因素相疊加。（1）呼吸疾病。王宇等［6］等采用飲食不節(jié)、過(guò)度疲勞和苦寒泄下（大黃）等多種因素建立脾氣虛大鼠模型，共21 d，脾氣虛造模成功后，再采用卵蛋白致敏和激發(fā)的方法，結(jié)果大鼠出現(xiàn)鼻部癥狀（鼻癢、噴嚏、清涕）、鼻分泌物及血中嗜酸粒細(xì)胞（EOS）明顯，變應(yīng)性鼻炎模型復(fù)制成功，且研究發(fā)現(xiàn)在同樣的致敏原作用下，脾氣虛動(dòng)物較正常動(dòng)物更易于造成變應(yīng)性鼻炎模型。苗蘭英等［7］采用上述方法建立脾虛哮喘模型，以激發(fā)時(shí)大鼠出現(xiàn)呼吸喘促、點(diǎn)頭、腹肌抽動(dòng)等呼吸困難癥狀提示造模成功。林麗珠等［8］以小承氣湯瀉下法加隔日游泳配合高脂飲食建立脾虛小鼠模型，在小鼠右腋皮下接種1×107個(gè)Lewis肺癌細(xì)胞。結(jié)果小鼠Lewis細(xì)胞接種成瘤、腹水并伴有顯著脾虛證表現(xiàn)。（2）消化疾病?！捌㈤_(kāi)竅于口”，中醫(yī)認(rèn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍主要是脾胃虛弱，中氣下陷，虛火上炎。龍惠珍［9］采用限制飲食、過(guò)度勞倦法和腹腔注射甲氨蝶呤（MTX）成功制備小鼠脾虛型口腔潰瘍模型，小鼠口腔黏膜色蒼白，無(wú)光澤，潰瘍面多呈圓形或橢圓形。朱萱萱等［10］采用N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍（MNNG）和40%乙醇灌胃，同時(shí)采用耗氣瀉下，饑飽失常和疲勞（訓(xùn)練大鼠跑步30min）雙重造模的方法成功建立慢性萎縮性胃炎（CAG）脾氣虛證大鼠模型，隨著造模時(shí)間的延長(zhǎng)動(dòng)物胃部病變的進(jìn)程是從正常胃黏膜-慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌前病變的表現(xiàn)。（3）婦科疾病。俞丕超［11］采用力竭游泳和飲食失節(jié)兩方面因素塑造脾虛證動(dòng)物模型，血清D-木糖含量下降，均有顯著性差異，提示脾虛證模型造模成功。在此基礎(chǔ)上借鑒目前成熟的卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）造模方法，通過(guò)孕馬血清促性腺激素（PMSG）、注射用絨毛膜促性腺激素（HCG）復(fù)制OHSS大鼠模型。（4）皮膚疾病。朱卉雯等［12］首先復(fù)制慢性濕疹小鼠模型，采用腹部涂抹2，4二硝基氯苯（DNCB）溶液致敏和耳部激發(fā)方法。第12日起加入灌服番瀉葉脾虛造模程序，結(jié)果小鼠耳部表皮角化過(guò)度，出現(xiàn)皮膚明顯增厚、粗糙、干燥，其病理變化基本符合慢性濕疹病理改變。郭姍姍［13］在制備脾虛模型的同時(shí)進(jìn)行銀屑病造模，將大黃和己烯雌酚注射液作為小鼠的選擇用藥，結(jié)果小鼠血清褪黑激素（MT）水平低于空白組，脾虛造模成功。單霄［14］采用勞倦及束縛方式復(fù)制肝郁脾虛模型，限制大鼠食量使其脾氣虛弱。同時(shí)釆用背部紫外線照射和兩股內(nèi)側(cè)注射黃體酮，發(fā)現(xiàn)皮膚增厚、皮膚廣泛的褐色斑點(diǎn)斑片，說(shuō)明脾虛黃褐斑大鼠模型復(fù)制成功。

1.2病理造模杜中平等［15］采用腹腔注射利血平的方法制作脾虛動(dòng)物模型，14 d后采用膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）。結(jié)果大鼠關(guān)節(jié)紅腫程度和關(guān)節(jié)損傷程度明顯加重，并且出現(xiàn)十分接近中醫(yī)脾虛證的癥狀特點(diǎn)，成功建立類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）脾虛證病證結(jié)合動(dòng)物模型。章學(xué)林等［16］將大鼠麻醉后，切除回腸腸管長(zhǎng)約400 mm、結(jié)腸腸管長(zhǎng)約50 mm，建立脾氣虛證模型。術(shù)后3 d左右，大鼠表現(xiàn)出腹瀉、體質(zhì)量下降或增長(zhǎng)緩慢、少動(dòng)無(wú)力、腹脹、腹圍指數(shù)增大、進(jìn)食少、貧血、大便中水份含量升高等。切除部分小腸、大腸，大鼠出現(xiàn)穩(wěn)定的脾氣虛證改變，可作為一種新的脾氣虛證模型，但其相關(guān)病證結(jié)合動(dòng)物模型未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

2　脾陽(yáng)虛病證結(jié)合模型

2.1病因造模脾陽(yáng)虛多由脾氣虛進(jìn)一步發(fā)展而致，飲食失節(jié)、勞倦過(guò)度達(dá)到傷脾氣，進(jìn)而采用苦寒瀉下法致傷脾陽(yáng)。張蕓［17］研究發(fā)現(xiàn)，用番瀉葉灌胃造模的脾陽(yáng)虛大鼠的血清內(nèi)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）含量均顯著高于正常大鼠，兩者在血清中含量的升高與脾陽(yáng)虛導(dǎo)致的腹痛癥狀高度相關(guān)。蔣鶴飛［18］采用飲食失節(jié)、勞倦過(guò)度同時(shí)加苦寒瀉下（番瀉葉）的因素傷脾陽(yáng)，用冰乙酸溶液對(duì)脾陽(yáng)虛大鼠模型進(jìn)行腹腔注射。大鼠扭體反應(yīng)的次數(shù)愈發(fā)頻繁并且持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，表明脾陽(yáng)虛腹痛大鼠模型制作成功。2.2病理造模陳樺等［19］采用肩胛骨間棕色脂肪組織（BAT）切除術(shù)，加上寒冷環(huán)境刺激，衰其陽(yáng)氣，術(shù)后以高脂飼料喂養(yǎng)、隔日寒冷環(huán)境刺激，模擬“肥甘厚膩”“寒傷中陽(yáng)”導(dǎo)致脾虛，使脾虛和陽(yáng)虛癥狀同時(shí)具備，從而制備了脾陽(yáng)虛大鼠模型。第22日開(kāi)始皮下注射腦垂體后葉素，結(jié)果大鼠有類似于冠心病血脂升高、心肌缺血損傷、心功能不全以及脾陽(yáng)虛證形寒肢冷、納少、消瘦、便溏及腹瀉表現(xiàn)。此外，大鼠膽堿酯酶（CHE）水平顯著降低，為脾陽(yáng)虛定性和定位提供了參考依據(jù)?！瓣?yáng)虛不寐”是失眠的病機(jī)之一，如果脾陽(yáng)不足，清陽(yáng)不升，胃失和降，“胃不和則臥不寧”。韋祎等［20］采用“BAT切除術(shù)”亦成功制備脾陽(yáng)虛證動(dòng)物模型，再通過(guò)氯苯丙氨酸（PCPA）腹腔注射，結(jié)果導(dǎo)致大鼠覺(jué)醒時(shí)間增長(zhǎng)，白天夜晚活動(dòng)不停，成功建立了脾陽(yáng)虛失眠動(dòng)物模型。

3　脾陰虛病證結(jié)合模型（病因造模）

戰(zhàn)麗彬等［21］采用飲食不節(jié)、勞倦過(guò)度聯(lián)合耗傷陰液的復(fù)合因素造模方法建立脾陰虛證模型。實(shí)驗(yàn)第1～15日為脾氣虛階段，第16～24日為脾陰虛階段，在脾氣虛的基礎(chǔ)上每日增加傷陰藥（吳茱萸、制附子、肉桂）每只1 mL/100 g，連續(xù)灌服。符合脾陰虛標(biāo)準(zhǔn)的模型大鼠繼續(xù)建立癡呆模型:將凝集態(tài)β-淀粉樣蛋白1-40 （β-Amyloid1-40，Aβ1-40）定位注射到雙側(cè)海馬。結(jié)果大鼠反應(yīng)期延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)增多，學(xué)習(xí)記憶力降低，還可見(jiàn)易激惹、咬斗，體質(zhì)量下降明顯，肛溫升高，飲水量增加、大便干燥等陰虛內(nèi)熱的表現(xiàn)，說(shuō)明脾陰虛癡呆模型建立成功。消渴與脾陰虛關(guān)系密切，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴以“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”，而脾陰為太陰，為三陰之長(zhǎng)，故傷陰者脾陰首當(dāng)其。梁麗娜等［22］先采用高脂飲食加注射小劑量鏈脲佐菌素（STZ）建立糖尿病模型（72 h后隨機(jī)血糖＞16.7 mmol/L的大鼠確定為糖尿病模型），在此基礎(chǔ)上采用上述飲食不節(jié)、勞倦過(guò)度聯(lián)合耗傷陰液的復(fù)合因素造模方法成功建立脾陰虛糖尿病大鼠模型。

4　脾虛濕阻病證結(jié)合模型（病因造模）

李姿慧等［23］采用疲勞、控制飲食、潮濕環(huán)境、三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)法的多因素制備脾虛濕困潰瘍性結(jié)腸炎（UC）動(dòng)物模型。動(dòng)物房溫度保持18～25℃，每日將大鼠置于2 cm深的水中8 h，控制睡眠8 h，單日禁食，并給予冰水灌胃1次，雙日供應(yīng)充足飼料并給予豬油灌胃1次，連續(xù)20 d。第21日，禁食不禁水24 h，將TNBS與乙醇復(fù)合物注入大鼠腸內(nèi)，提起大鼠尾部，持續(xù)倒置1 min，自由飲食2～3 d。結(jié)果大鼠出現(xiàn)黏液膿血便，肛周污穢、消瘦、豎毛、懶動(dòng)及炎癥反應(yīng)皆符合UC的表現(xiàn)，說(shuō)明模型復(fù)制成功。

5　脾不統(tǒng)血病證結(jié)合模型

鄔燕文［24］單獨(dú)使用證候造模因素，采用食醋灌胃塑造大鼠醋酸脾虛模型，每天10 mL/kg食醋灌胃，連續(xù)10 d，“過(guò)食酸味”可誘發(fā)大鼠脾虛，食酸灌胃后期出現(xiàn)明顯的精神萎靡、拱背、扎堆、毛發(fā)豎立黯淡等脾虛現(xiàn)象；同時(shí)由于醋酸對(duì)胃腸道系統(tǒng)的刺激和損傷，產(chǎn)生機(jī)體消化吸收障礙，大鼠進(jìn)食進(jìn)水量減少，體質(zhì)量降低，體溫下降，大便干燥且出現(xiàn)血便，到造模第10日諸癥最重，從而成功塑造脾不統(tǒng)血（便血）醋酸脾虛證模型。

6　討論

脾虛證動(dòng)物模型的造模方法有中醫(yī)病因法和西醫(yī)病理法，中醫(yī)病因法:其一，飲食失調(diào)法，如饑飽不勻或過(guò)食肥甘厚膩；其二，勞倦耗氣法，如過(guò)度游泳、疲勞儀訓(xùn)練跑步；其三，苦寒瀉下法，如大黃、番瀉葉、大小承氣湯；其四，制造肝郁法，肝氣過(guò)旺，克制脾土過(guò)度，耗傷脾氣而致脾虛；其五，通過(guò)外部環(huán)境，如冷水濕身、久居潮濕之地等；其六，食醋灌胃法。西醫(yī)病理法:藥物或手術(shù)切除法，如利血平腹腔注射、BAT手術(shù)切除、切除部分小腸、大腸等。

近年來(lái)醫(yī)學(xué)工作者為了更好地模仿臨床常見(jiàn)的脾虛證相關(guān)疾病，以脾虛病證結(jié)合動(dòng)物模型為研究對(duì)象，對(duì)其制作方法和病理表現(xiàn)進(jìn)行了很多研究，取得了一定進(jìn)展，但也仍有其不足之處。比如，脾虛各種證型與何種疾病結(jié)合更適合；“病”的動(dòng)物模型制備有較明確的方法、特異的理化指標(biāo)驗(yàn)證模型的制備是否成功，而“脾虛證”的動(dòng)物模型制備方法及特異的理化指標(biāo)有待進(jìn)一步解決。

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·綜述·

中圖分類號(hào):R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1004-745X（2016）01-0099-03

doi:10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.033

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81373689）；天津中醫(yī)藥管理局中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合科研專項(xiàng)課題（13091）

通信作者△（電子郵箱：hippo007@126.com）脾虛病證結(jié)合動(dòng)物模型，既有西醫(yī)疾病的特點(diǎn)，又有中醫(yī)脾虛證候的特征。西醫(yī)疾病模型是通過(guò)藥物或病理因素制備。中醫(yī)“脾虛證”模型的復(fù)制方法，其研究多集中在脾氣虛證型及脾陽(yáng)虛證型:一是病因模型，以中醫(yī)理論和臨床病因?yàn)橐罁?jù)，如《素問(wèn)·痹論》之“飲食自倍，腸胃乃傷”，《脾胃論》之“勞倦傷脾”“苦寒之藥損其脾胃”；《素聞·生氣通天論》之“味過(guò)于酸，肝氣以津，脾氣乃絕”；《素問(wèn)·至真要大論》已有“諸濕腫滿，皆屬于脾”的認(rèn)識(shí)；二是病理模型，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，借用西藥或西醫(yī)處理方法，對(duì)在脾虛證過(guò)程中所出現(xiàn)的一系列病理變化進(jìn)行模仿，從而制備出類似脾虛的癥狀。目前脾虛病證結(jié)合模型的造模多采用證候造模因素與疾病造模因素相疊加，另外也有單獨(dú)使用證候造模因素，作為疾病與證候共同的造模因素制備病證結(jié)合模型的方法。筆者以中醫(yī)不同脾虛證的造模方法為分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)脾虛病證動(dòng)物模型制備方法進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)?，F(xiàn)綜述如下。

收稿日期（2015-08-15）