脂聯(lián)素在炎癥疾病中的作用

李 淵 房 偉 王 輝 馬云濤*（甘肅省人民醫(yī)院普外五科，甘肅 蘭州 730030）

脂聯(lián)素在炎癥疾病中的作用

李 淵 房 偉 王 輝 馬云濤*
（甘肅省人民醫(yī)院普外五科，甘肅 蘭州 730030）

脂聯(lián)素（Adiponectin）是一種主要由脂肪組織分泌的蛋白，因其具有較強(qiáng)的抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用而受到人們的日益關(guān)注。本文將對(duì)脂聯(lián)素主要抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

脂聯(lián)素；抗炎；研究進(jìn)展

眾所周知，脂肪組織是一個(gè)獨(dú)立、具有活性的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪細(xì)胞因子［1］。脂聯(lián)素是其中重要的成員之一。最近幾年發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素具有明顯調(diào)控炎性反應(yīng)的作用。因此，大量的動(dòng)物以及臨床實(shí)驗(yàn)集中研究并驗(yàn)證了其在炎癥性疾病中所發(fā)揮的作用。在這篇綜述中，我們著重討論其脂聯(lián)素主要的抗炎機(jī)制。

1　脂聯(lián)素

脂聯(lián)素幾乎唯一由脂肪細(xì)胞分泌。十幾年前得到命名，人們發(fā)現(xiàn)其在血漿中的濃度可檢測(cè)，才對(duì)其生物學(xué)作用產(chǎn)生了興趣，它的結(jié)構(gòu)與補(bǔ)體C1q很相似，并且發(fā)現(xiàn)其在肥胖體內(nèi)的濃度水平持續(xù)降低［2］。健康成年人及老鼠血液循環(huán)中脂聯(lián)素的濃度較高，占血漿總蛋白的0.01%，它的血漿濃度是瘦素的一千倍。人類脂聯(lián)素血漿濃度范圍為：2～30 μg/mL，一般女性比男性高。人類脂聯(lián)素的基因編碼已繪制到染色體3q27［3］。血漿中，脂聯(lián)素以3種形式存在：三聚體、六聚體、高相對(duì)分子質(zhì)量（HMW）多聚體。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，脂聯(lián)素在血液循環(huán)中的半衰期是75 min，主要通過(guò)肝臟代謝［4］。有證據(jù)顯示：慢性腎病患者體內(nèi)的脂聯(lián)素水平升高，在終末期腎病的動(dòng)物模型中可以觀察到其清除率降低，考慮腎臟可能也有清除脂聯(lián)素的作用［5］。

脂聯(lián)素存在三種受體：AdipoR1，AdipoR2以及T-cadherin。AdipoR1分布廣泛，但主要分布在骨骼肌，并且與AMPK信號(hào)通路的活化有關(guān)。AdipoR2幾乎分布在肝臟，并且與過(guò)氧化物增生激活酶受體通路（PPAR）-α有關(guān)［6］。T-cadherin則主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌表達(dá)。AdipoR1/R2的激活可以增強(qiáng)骨骼肌和肝臟的脂肪酸氧化、增強(qiáng)骨骼肌乳酸的產(chǎn)生，減少肝臟糖異生，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，抑制炎癥和氧化應(yīng)激［7］。T-cadherin的激活可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡［8］。

2　脂聯(lián)素主要抗炎機(jī)制

脂聯(lián)素主要通過(guò)激活其三個(gè)受體發(fā)揮抗炎作用。具體機(jī)制包括直接作用于炎性細(xì)胞；抑制NF-κB的活化；與腫瘤壞死因子（TNF-α）的相互作用。

2.1脂聯(lián)素與炎性細(xì)胞：外周血中單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞等均表達(dá)脂聯(lián)素AdipoR1/R2受體［9］。脂聯(lián)素不僅可阻止髓祖單核細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制成熟巨噬細(xì)胞的功能以及巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［10］；刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10，抑制TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞黏附分子以及內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的黏附分子產(chǎn)生，阻止巨噬細(xì)胞中Toll樣受體介導(dǎo)的NF-κB的活化［11］。

脂聯(lián)素也可以抑制人類中性粒細(xì)胞中氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，Magalang等［12］證明脂聯(lián)素濃度在0.001～1 mcg/mL的范圍內(nèi)即可抑制自由基的產(chǎn)生，這個(gè)濃度明顯低于正常生理濃度。然而，中性粒細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞彈性蛋白酶卻可以分解脂聯(lián)素，其具體機(jī)制目前還不清楚［13］。

2.2脂聯(lián)素和NF-κB：NF-κB在炎性反應(yīng)中擔(dān)任關(guān)鍵的角色，其還參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，包括應(yīng)激反應(yīng)。脂聯(lián)素對(duì)NF-κB通路的作用是復(fù)雜的，既有抑制作用，也有激活作用。

最初，高聚體的脂聯(lián)素被報(bào)道在肌細(xì)胞中有激活NF-κB通路的作用。脂聯(lián)素激活NF-κB通路的作用也在血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肝細(xì)胞中被觀察到［14］。但有另一種觀點(diǎn)表明：脂聯(lián)素抑制NF-κB通路的活化。在脂肪細(xì)胞中，脂聯(lián)素抑制脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB的活化，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB通路活化、抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB通路的活化［15］。

脂聯(lián)素也可以調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。脂聯(lián)素通過(guò)激活NK細(xì)胞中AMPK通路，繼而抑制IL-2誘導(dǎo)的NF-κB通路活化，這樣僅抑制了由IL-2加強(qiáng)的NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性，而不影響NK細(xì)胞本身的細(xì)胞毒性［16］。

2.3脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子（TNF-α）：脂聯(lián)素對(duì)炎性反應(yīng)的抑制作用與TNF-α密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α和脂聯(lián)素之間存在相互制約的關(guān)系，即二者可相互抑制對(duì)方的表達(dá)和分泌［17］。在脂聯(lián)素基因敲除的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中TNF-α mRNA的水平較正常小鼠顯明顯升高，血漿中TNF-α的水平也隨之升高；相反，病毒介導(dǎo)小鼠TNF-α水平降低時(shí)，其體內(nèi)的脂聯(lián)素水平反而升高［18］。此外，脂聯(lián)素還可以抑制巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的TNF-α基因表達(dá)。

在多種微生物感染的老鼠膿毒癥模型中，血漿脂聯(lián)素水平與血漿內(nèi)毒素和TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)。Uji等［19］研究顯示：脂聯(lián)素基因敲除的小鼠比野生型小鼠更易于感染多種微生物而導(dǎo)致膿毒癥。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α和脂聯(lián)素水平之間呈負(fù)相關(guān)。Keller等［20］在23例內(nèi)毒素血癥患者中發(fā)現(xiàn)，血漿TNF-α和IL-6水平明顯升高，然而脂聯(lián)素水平的變化卻無(wú)意義。Anderson等同樣發(fā)現(xiàn)［21］，內(nèi)毒素血癥患者全血中的白細(xì)胞、單核細(xì)胞以及脂肪組織中的TNF-α和IL-6的水平明顯升高，而血漿中的脂聯(lián)素水平改變卻無(wú)意義或者呈現(xiàn)一種復(fù)雜的分布。盡管，脂聯(lián)素水平未改變，但在內(nèi)毒素血癥后隨即出現(xiàn)的受體下調(diào)說(shuō)明脂聯(lián)素炎癥信號(hào)傳導(dǎo)功能發(fā)生衰退。

3　小 結(jié)

脂聯(lián)素是一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白，它有著廣泛的生理和代謝作用。近年來(lái)，其抑制炎性反應(yīng)的作用備受關(guān)注，它不僅可以抑制局部的慢性低水平炎性反應(yīng)，還可以降低全身炎性反應(yīng)的水平。然而其在全身炎癥和危重病方面發(fā)揮的作用仍不是很清楚，需要更進(jìn)一步的研究。脂聯(lián)素的抗炎作用已經(jīng)毋庸置疑，然而如何將其有效地應(yīng)用到臨床治療中，還需更多、更深入的研究和探討。

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