冬病夏治穴位貼敷治療變應(yīng)性鼻炎藥物標(biāo)準(zhǔn)化文獻(xiàn)分析與探討*

胡奇妙 陳溫慈 李思思 蔣松鶴

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325000）

·綜 述·

冬病夏治穴位貼敷治療變應(yīng)性鼻炎藥物標(biāo)準(zhǔn)化文獻(xiàn)分析與探討*

胡奇妙 陳溫慈 李思思 蔣松鶴△

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325000）

為優(yōu)化冬病夏治的穴位貼敷藥物治療變應(yīng)性鼻炎方案，查閱近20余年來相關(guān)文獻(xiàn)，從藥物的組成、炮制方法、劑形等方面闡述貼敷方法與現(xiàn)狀。結(jié)果提示，目前國內(nèi)所應(yīng)用的冬病夏治穴位貼敷療法組方主要在《張氏醫(yī)通》白芥子涂法的基礎(chǔ)上酌情加減化裁，臨床應(yīng)用廣泛，療效明確。但是由于種種原因，現(xiàn)階段貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)化程度較低，限制了該療法的推廣。本研究從臨床應(yīng)用的穴位貼敷藥物的整體思路出發(fā)，提出了穴位貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)化的建議，以期為正確理解穴位貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)化的真正含義和臨床應(yīng)用提供思路。

冬病夏治穴位貼敷 變應(yīng)性鼻炎

冬病夏治穴位貼敷源于清初醫(yī)學(xué)家張璐的白芥子涂法，《張氏醫(yī)通·諸氣門下·喘中記》載“冷哮灸肺俞、膏肓、天突，有應(yīng)有不應(yīng)，夏月三伏中用白芥子涂法往往獲效。方用白芥子凈末一兩、延胡索一兩、甘遂、細(xì)辛各半兩，共為細(xì)末。入麝香半錢，杵勻，姜汁調(diào)涂肺俞、膏肓、百勞等穴”［1］。這就是現(xiàn)在廣泛使用的“三伏貼”最詳盡的記載，其根據(jù)天人相應(yīng)的理論，在人體腠理疏松，榮衛(wèi)通達(dá)的三伏高溫期間，將中藥作用于腧穴，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，祛除寒邪，清除宿根，而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的一種中醫(yī)外治法。

冬病夏治穴位貼敷治療變應(yīng)性鼻炎（AR）的藥物尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，治療上亦諸法并立、諸方并提，從而使患者缺乏規(guī)范治療。但盡管如此，針對臨床上穴位貼敷療法的確切療效，中國針灸學(xué)會和中國中醫(yī)科學(xué)院組織全國10多家臨床單位，組成國家“十一五”科技支撐計劃《冬病夏治穴位貼敷操作規(guī)范研究》課題組，制定出“冬病夏治穴位貼敷”臨床應(yīng)用指導(dǎo)性意見草案，以供廣大醫(yī)生、患者參考使用［2］，也逐步建立了科學(xué)指導(dǎo)穴位貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)化的治療體系?，F(xiàn)就冬病夏治穴位貼敷治療AR的藥物現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以求日臻完善并規(guī)范AR穴位貼敷的藥物標(biāo)準(zhǔn)化程度和制作工藝。

1 冬病夏治穴位貼敷治療藥物現(xiàn)狀

2009年中國針灸學(xué)會制定的穴位貼敷臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見草案指出，“穴位貼敷以白芥子、延胡索、甘遂、細(xì)辛、生姜作為基本處方，可結(jié)合既往的臨床經(jīng)驗和地域特點等進(jìn)行加減。所用藥材應(yīng)采用道地藥材，白芥子可以通過炒制或者調(diào)整其配伍比例控制對皮膚的刺激程度，其余藥物均采用生藥”。由此可以看出，目前穴位貼敷所用藥物處方、藥物比例、中藥炮制方法均未得到統(tǒng)一，制備時仍沿用古代時的傳統(tǒng)工藝，依賴個人的臨床經(jīng)驗。眾所周知，中藥的有效成分受到產(chǎn)地、采收季節(jié)、年份、炮制方法等諸多因素的影響，而傳統(tǒng)的制作工藝中藥物粉碎程度、姜汁多少等因素也會影響到藥物有效成分的釋放?；谏鲜鲈?，患者的皮膚反應(yīng)也很難確定，稍有不慎則會引起局部皮膚出現(xiàn)紅腫、水泡、潰爛、疼痛等現(xiàn)象，多數(shù)會在一定時間內(nèi)遺留色素沉著，嚴(yán)重者會影響后續(xù)的貼敷療程，而臨床經(jīng)驗多數(shù)認(rèn)為，皮膚刺激較強(qiáng)時往往療效較好。如何解決此兩難問題，對臨床應(yīng)用治療相關(guān)疾病和理論研究方面都會有新的突破和進(jìn)展。

基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的臨床文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)［3］，穴位貼敷治療過敏性鼻炎的基本藥物為白芥子、細(xì)辛、甘遂、延胡索、姜汁、白芷?，F(xiàn)代中藥學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了上述基本藥物的有效成分。研究發(fā)現(xiàn)4穴位貼敷基本藥物中定喘作用強(qiáng)弱依次為復(fù)方＞白芥子＞甘遂、延胡索、細(xì)辛。單純細(xì)辛與延胡索外敷，對皮膚無刺激性，也毫無止喘作用。所以，這兩種藥物的作用是借助白芥子對皮膚通透性的增加而產(chǎn)生的。同時實驗還觀察到，并不是皮膚破損得越嚴(yán)重，其止喘作用就越好，如甘遂，作用2次后，皮膚嚴(yán)重破損，遠(yuǎn)重于白芥子外敷，但并無止喘效果。另有研究發(fā)現(xiàn)［5］“冬病夏治”方藥配伍對延胡索乙素的經(jīng)皮滲透特性有一定影響，方中白芥子能促進(jìn)延胡索乙素的經(jīng)皮吸收。

臨床應(yīng)用穴位貼敷治療AR時部分患者由于沒有嚴(yán)格遵從貼敷時間，時間過長導(dǎo)致局部皮膚出現(xiàn)紅腫刺痛或者水皰。常于首次貼敷后出現(xiàn)，也有患者首次無反應(yīng)，而再次貼敷時出現(xiàn)癥狀，并且不良反應(yīng)較重［6］。廣東省中醫(yī)藥大學(xué)臨床研究中心結(jié)合穴位貼敷治療AR的臨床經(jīng)驗，總結(jié)了一套治療AR的方案，其中建議應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對于皮膚過敏及有接觸 性皮炎等嚴(yán)重皮膚病、對貼敷藥物成分及膠布過敏等患者禁用。其次在治療過程中應(yīng)對患者嚴(yán)密留院觀察1～2 h，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并對癥處理［7］，可以在臨床應(yīng)用上借鑒。

2 冬病夏治穴位貼敷治療AR的組方配伍

AR是穴位貼敷的主要適應(yīng)病癥之一，2015年的系統(tǒng)評價顯示，穴位貼敷治療AR在臨床療效、患者接受度和依從性等方面具有一定優(yōu)勢。AR的穴位貼敷基本藥物組方中，用傳統(tǒng)的中藥遣方規(guī)律來分析，延胡索分量最重，出現(xiàn)頻率最高，具有行氣活血之功，使氣行而水行，為君藥；細(xì)辛分量輕，具有祛風(fēng)散寒，溫肺化飲、抗過敏作用，為臣藥；白芷增強(qiáng)君藥作用時間，加速創(chuàng)面愈合，為佐藥；白芥子辛溫刺激穴位，溫中散寒，入肺經(jīng)，寬胸而化寒飲，為皮里膜外利氣豁痰之要藥，且能增加藥物吸收，為使藥；姜汁能使諸藥藥性和合，使諸藥之性透過皮膚滲入脈絡(luò)發(fā)揮藥效，同為使藥。而甘遂刺激較大，毒性較強(qiáng)，故臨床中較少選用。五藥配伍精當(dāng)，臨床應(yīng)用廣泛［2］。

文獻(xiàn)分析顯示，在實際臨床操作過程中，各醫(yī)院、地區(qū)間藥物組成、配制比例差異較大，藥物配伍少的有4味藥：白芥子、延胡索、細(xì)辛、甘遂；有的藥物組成多達(dá)10味［8］。有的醫(yī)院采用《張氏醫(yī)通》原方配伍比例；有的醫(yī)院則進(jìn)行了改良，配伍比例呈現(xiàn)多樣化。比較常見的配伍比例為：白芥子、延胡索、細(xì)辛、甘遂4味藥物按2∶2∶1∶1混合備用［9］；有的研究認(rèn)為甘遂具有免疫抑制作用和皮膚刺激作用，但有效成分毒性較強(qiáng)，故祛除甘遂，將白芥子、延胡索、細(xì)辛、白芷按2∶2∶1∶1比例進(jìn)行配伍［10］?？梢?，在臨床研究中，實際處方可結(jié)合既往的臨床經(jīng)驗和地域特點等進(jìn)行加減。

藥物劑型方面，大多數(shù)醫(yī)院采用中藥研細(xì)末后用新鮮生姜汁調(diào)敷的傳統(tǒng)劑型，也有蜂蜜、酒精、醋調(diào)敷，有的醫(yī)院采用外用透皮增強(qiáng)劑50%二甲基亞礬調(diào)成軟膏后貼敷，也有醫(yī)院采用凡士林調(diào)和成膏劑［11］，還有研究將藥物制成高分子涂膜劑進(jìn)行治療或者嘗試采用巴布劑進(jìn)行治療［12］。

3 如何將冬病夏治穴位貼敷治療AR的藥物標(biāo)準(zhǔn)化

采用藥物有效成分，結(jié)合現(xiàn)代制作工藝，是中醫(yī)傳統(tǒng)療法現(xiàn)代化的重要途徑。科學(xué)的前期藥物儲存方法與有效與成分測定是保證臨床試驗質(zhì)量的重要過程，盡管在研究方案中可能對藥物管理制備有嚴(yán)格的規(guī)范與要求，但在目前的臨床操作中未得到相應(yīng)的體現(xiàn)。如何將藥物質(zhì)量管理轉(zhuǎn)化為切實可操作的制藥工藝，并且能精確控制藥物質(zhì)量使穴位貼敷的藥物成分標(biāo)準(zhǔn)化？筆者建議在穴位貼敷前期引入高效液相色譜法（HPLC），對貼敷中每個藥物進(jìn)行有效成分含量的鑒定，精確控制藥物劑量，結(jié)合巴布劑和凝膠膏劑等現(xiàn)代制藥工藝，制定出易于執(zhí)行的臨床穴位貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)［16］。

以穴位貼敷常用藥延胡索為例，本品的主要有效成分為延胡索乙素等原小檗堿型生物堿類成分，其中延胡索乙素含量高、性質(zhì)穩(wěn)定。延胡索乙素可以顯著抑制肥大細(xì)胞的組胺釋放和肥大細(xì)胞依賴的血管收縮，進(jìn)而被認(rèn)為是延胡索抗過敏的指標(biāo)性成分［13］。另外，延胡索藥材的產(chǎn)地、生長年限，延胡索飲片切片前的軟化方法對延胡索中延胡索乙素的含量有顯著影響，其中浙江產(chǎn)地的含量高于陜西產(chǎn)地，1年生的含量高于2年生的［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，采用HPLC指標(biāo)測定貼敷中延胡索乙素的含量，具有樣品預(yù)處理簡單、重復(fù)性好，穩(wěn)定性好以及專屬性強(qiáng)等優(yōu)點，可作為“冬病夏治”藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法，從而達(dá)到有效控制制劑質(zhì)量的目的［15］。韓立煒等研究證實中藥的有效成分受到不同產(chǎn)地、采收季節(jié)、年份、炮制方法等諸多因素的影響，而傳統(tǒng)的制作工藝中藥物粉碎程度、姜汁多少等因素也會影響到藥物有效成分的釋放［16］。筆者建議在確定穴位貼敷藥物的同時，可從4個角度針對藥物管理組成形成一個科學(xué)的藥物有效成分檢測程序和循環(huán)：1）是否有藥物管理計劃；2）是否有專門的藥物管理人員和團(tuán)隊執(zhí)行計劃；3）是否有藥物有效成分測定及測定的結(jié)果；4）是否事先有相關(guān)的處理規(guī)范，如違背方案或異常數(shù)據(jù)的處理規(guī)定。筆者建議在撰寫冬病夏治穴位貼敷類臨床報告時，除簡單描述藥物的配伍比例外，可以從以上4個方面說明所用藥物的情況，使讀者明確藥物有效成分的含量，對研究的全過程有更客觀全面的認(rèn)識，進(jìn)而保證穴位貼敷藥物的標(biāo)準(zhǔn)化程度和安全性大大提高。

4 小 結(jié)

近年來穴位貼敷，特別是三伏天灸療法得到較多應(yīng)用［10］，但現(xiàn)階段國內(nèi)大多數(shù)的穴位貼敷的藥物并未經(jīng)過有效成分的測定，標(biāo)準(zhǔn)化程度較低，且制作工藝落后，因而不利于該試驗結(jié)果得到推廣應(yīng)用［18］。

一個良好的穴位貼敷藥物處方標(biāo)準(zhǔn)體系對于保證臨床試驗結(jié)論的真實性及準(zhǔn)確性至關(guān)重要，為獲取真實有效的藥物使用標(biāo)準(zhǔn)程度，應(yīng)關(guān)注所用藥物質(zhì)量的評價報告，明確中藥有效部位、組分、成分的配伍，將藥物評價報告納入治療AR的臨床療效影響因素分析中，完善穴位貼敷療法臨床療效相關(guān)性分析評價標(biāo)準(zhǔn)，從而有利于提高臨床試驗質(zhì)量，增加穴位貼敷療法研究公信度，以便促進(jìn)穴位貼敷療法的廣泛使用及普及。目前有實驗研究發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷療法可明顯抑制血清IgE、白三烯D4及組胺的表達(dá)，有效降低肥大細(xì)胞脫顆粒率，下調(diào)過敏反應(yīng)水平［17］，可見穴位貼敷藥物有效成分的研究有了較大進(jìn)展，為穴位貼敷藥物的標(biāo)準(zhǔn)化奠定了基礎(chǔ)，以及穴位貼敷治療AR的科學(xué)化、規(guī)范化、現(xiàn)代化提供更客觀的理論依據(jù)?？傊?，根據(jù)世界衛(wèi)生組織和國際醫(yī)學(xué)期刊的要求，臨床干預(yù)試驗的研究都有責(zé)任和義務(wù)對所用藥物進(jìn)行科學(xué)合理的評價，使得臨床醫(yī)生對貼敷藥物有了整體認(rèn)識，便于臨床操作和預(yù)防皮膚不良反應(yīng)，在冬病夏治臨床應(yīng)用中起了提綱挈領(lǐng)的作用。但是冬病夏治穴位貼敷治療AR的藥物標(biāo)準(zhǔn)化是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，還需有針對性地探索適合定量評估藥物成分的途徑和方法，從而建立起完備的穴位貼敷藥物標(biāo)準(zhǔn)化考核體系。

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Analysis and Discussion on Current Status of Acupoint Prescription for Acupoint Sticking Therapy of Treating Winter Diseases in Summer for Allergic Rhinitis

HU Qimiao，CHEN Wenci，LI Sisi，et al.

The Second Affiliated Hospital&Yuying Children′s Hospital of Wenzhou Medical University，Zhejiang，Wenzhou 325000，China.

To optimize the protocol of acupoint sticking therapy of treating winter diseases in summer，we combined clinical practice of scientific researches.We also reviewed two-decade data and put forward the composition of the Chinese medicine，the processing method，and the right formulations to state the method acupoint sticking therapy，and so on.The result showed that the herbal patches for AR were produced based on the Lengxiao formula，as recorded in the Zhang Shi Yi Tong，but there were many variatins in the prescriptions of the medicinal herbal patches in the treatment of AR.These prescriptions were reported to be the most commonly used and curative effect to be clear in clinical trials.However，due to various reasons，the present acupoint sticking medical drugs standardization degree was low，primarily to limit the application of this therapy.Additionally this study was important in that it might improve the standardization of acupoint prescription，and we hope to facilitate the development of grassroots feasible medical technology.

Acupoint sticking therapy of treating winter diseases；Allergic Rhinitis

浙江省中醫(yī)藥管理局項目（2014ZP005）

△（電子郵箱：jshwz@126.com）

R765.21

A

1004-745X（2016）11-2083-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.11.021

（2016-07-08）