當(dāng)歸藁本內(nèi)酯抗老年癡呆作用研究進(jìn)展△

荔淑楠，馬駿，臧凱宏，王引權(quán)*，張秋菊，樊秦，夏琦

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)學(xué)院 科研實(shí)驗(yàn)中心，甘肅 蘭州 730000)

當(dāng)歸藁本內(nèi)酯抗老年癡呆作用研究進(jìn)展△

荔淑楠1，馬駿1，臧凱宏1，王引權(quán)1*，張秋菊2，樊秦3，夏琦3

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)學(xué)院 科研實(shí)驗(yàn)中心，甘肅 蘭州 730000)

當(dāng)歸藁本內(nèi)酯是當(dāng)歸揮發(fā)油的主要活性成分，其在當(dāng)歸中的含量較高。隨著當(dāng)歸藁本內(nèi)酯提取、貯存技術(shù)的發(fā)展，藁本內(nèi)酯的藥理作用研究越來(lái)越受到人們的關(guān)注，前人對(duì)其降壓、鎮(zhèn)痛、平喘、消炎、解熱、抗菌、鎮(zhèn)靜、催眠等的藥理作用作過(guò)較多綜述，本文就近年來(lái)當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)老年癡呆藥理作用的研究展開(kāi)綜述，為其治療老年癡呆提供參考。

當(dāng)歸；藁本內(nèi)酯；老年癡呆；藥理作用

當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasiniensis(Oliv.)Diels的干燥根，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便等功能，為臨床常用藥。化學(xué)研究表明，當(dāng)歸的主要藥效成分為揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖、黃酮、氨基酸、膽堿、微量元素及維生素等多類(lèi)物質(zhì)，其中藁本內(nèi)酯(Ligustilide)為當(dāng)歸揮發(fā)油中含量較高的活性成分之一[1]。前人就藁本內(nèi)酯對(duì)降壓、鎮(zhèn)痛、平喘、消炎、解熱、抗菌、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用已做過(guò)許多研究[2-5]。近年來(lái)用當(dāng)歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆病的研究取得了許多新進(jìn)展。老年癡呆又稱(chēng)阿爾次海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是一種常見(jiàn)的老年性、慢性大腦退行性病變[6]。本文就當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)老年癡呆的藥理作用進(jìn)行綜述，以期為開(kāi)發(fā)治療老年癡呆藥物提供參考。

1 改善學(xué)習(xí)記憶能力

老年癡呆常伴隨認(rèn)知功能及記憶能力損傷，最終會(huì)導(dǎo)致社交能力、工作能力和生活能力的全面障礙[6]。李潔佳[7]研究了當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的認(rèn)知功能障礙的改善，結(jié)果表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可降低衰老模型小鼠大腦組織中的丙二醛(MDA)含量，提高Na+-K+-ATP酶的活性，增加D-半乳糖誘導(dǎo)衰老小鼠的大腦活動(dòng)，對(duì)腦損傷或神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認(rèn)知缺損具有保護(hù)作用。Cheng等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以改善東莨菪堿致長(zhǎng)期管理小鼠空間的長(zhǎng)期記憶和短期記憶障礙。

2 對(duì)腦神經(jīng)物質(zhì)的影響

Lin等[9]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸提取物可緩解小鼠的記憶缺失，主要通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的活性降低記憶缺失速度。Cheng等[8]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯通過(guò)增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能，顯著抑制乙酰膽堿酯酶的活性，劑量依賴(lài)性增加中樞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性，改善小鼠認(rèn)知功能障礙。Kuang等[10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯顯著增加腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，抑制乙酰膽堿酯酶活性，提高膽堿能活性，顯著防止長(zhǎng)期低灌注小鼠認(rèn)知功能障礙，顯示了當(dāng)歸藁本內(nèi)酯在治療老年癡呆方面的潛力。

3 抗神經(jīng)氧化損傷的作用

老年癡呆癥是一種多病因因素參與的神經(jīng)損傷性疾病，氧化損傷對(duì)其產(chǎn)生尤為重要的作用。李潔佳[7]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。Kuang等[11]報(bào)道，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)老年性癡呆小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)作用與上調(diào)Klotho基因的表達(dá)有關(guān)。Klotho基因是老年性癡呆的一種新型治療靶點(diǎn)，其表達(dá)和老年性癡呆遺傳表型呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以增加大腦脈絡(luò)叢及血清Klotho基因的表達(dá)，通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路誘導(dǎo)FoxO1基因的激活，繼而增加Klotho基因的表達(dá)，從而對(duì)快速老化小鼠(SAMP8)的老年癡呆模型小鼠產(chǎn)生治療作用。杜俊蓉等[12]通過(guò)不同濃度當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)快速老化小鼠灌胃，以跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)和Y型迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯劑量依賴(lài)性地改善老年性癡呆動(dòng)物的神經(jīng)功能障礙，減輕神經(jīng)病理學(xué)改變以及錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、MDA、羥基脫氧鳥(niǎo)苷等衰老相關(guān)的氧化損傷。其機(jī)制是通過(guò)抑制磷脂酰肌醇-3羥基激酶/蛋白酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路目標(biāo)蛋白p-Tau、磷酸化蛋白激酶b/蛋白激酶(p-AKT/AKT)、磷酸化蛋白/叉頭框蛋白O1(p-FOXO1/FOXO1)水平，上調(diào)其靶基因Mn-SOD與CAT的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制，從而發(fā)揮對(duì)老年性癡呆的治療作用。李潔佳[8]通過(guò)給小鼠皮下注射D-半乳糖造成亞急性衰老模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以降低腦內(nèi)MDA含量，提高Na+-K+-ATPase活力，具有較明顯的抗氧化應(yīng)激作用，從而發(fā)揮治療老年癡呆的作用。

4 抗神經(jīng)炎癥作用

近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)脊髓中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，劑量依賴(lài)性地減少前炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-a(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以減輕由弗氏佐劑誘導(dǎo)的小鼠機(jī)械性痛覺(jué)超敏以及熱痛覺(jué)過(guò)敏，降低小鼠脊髓TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達(dá)[13]。此研究表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯的抗炎作用與抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥細(xì)胞因子的生成有關(guān)。Zhao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以抑制弗氏佐劑誘導(dǎo)小鼠慢性炎癥疼痛模型中小鼠脊髓膠質(zhì)細(xì)胞角質(zhì)化、細(xì)胞衍生趨化因子及單核細(xì)胞趨化蛋白1的mRNA表達(dá)，抑制磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子(p-NF-κB)的表達(dá)。結(jié)果表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯緩解慢性炎癥疼痛是通過(guò)抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB通路，繼而減少趨化因子的釋放而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用。Kuang等[15]采用A25-35建立大鼠老年癡呆模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可減輕大鼠促炎癥因子TNF-NF-B表達(dá)，從而減輕A25-35神經(jīng)毒性所致炎癥反應(yīng)，緩解大鼠癡呆癥狀。

5 對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

Zhan等[16]在慢性腦低灌注腦缺血的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和抗增殖，保護(hù)在皮層和海馬雙側(cè)頸動(dòng)脈閉塞(2VO)大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞損失，改善慢性腦缺血大鼠的認(rèn)知功能礙。Kuang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可增加大腦皮質(zhì)缺血區(qū)及紋狀體神經(jīng)元數(shù)量，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少白細(xì)胞入侵；當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可改善腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，可以減少缺血再灌注損傷模型腦組織中炎癥介質(zhì)TNF-a、IL-1β、細(xì)胞間黏附分子-1(ICMA-1)、干擾素-γ(IFN-γ)以及IL-17 mRNA水平，同時(shí)增加抗炎介質(zhì)IL-10 mRNA水平。因此，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯改善神經(jīng)炎性的作用與調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子有關(guān)。目前認(rèn)為T(mén)oll樣受體4/過(guò)氧化物還原6(TLR4/Prx6)信號(hào)通路參與了腦缺血再灌注引起神經(jīng)損傷的病理性改變過(guò)程。臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，TLR的表達(dá)與腦中風(fēng)密切相關(guān)，腦缺血可以明顯誘導(dǎo)TLR4受體的表達(dá)以及TLR4內(nèi)源性配體釋放，繼而激活TLR信號(hào)通路，從而導(dǎo)致缺血后神經(jīng)炎癥性損傷。當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可增加腦缺血區(qū)細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物酶家族6(Prx6)的表達(dá)及釋放；降低大鼠腦缺血再灌注損傷模型腦組織中TLR4 p-ERK1/2、p-START3蛋白的表達(dá)，證明了當(dāng)歸藁本內(nèi)酯的神經(jīng)保護(hù)作用與抑制TLR4/Prx6信號(hào)通路及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，此通路為研發(fā)治療腦缺血再灌注損傷的藥物提供了發(fā)展?jié)摿Α?/p>

6 促進(jìn)腦神經(jīng)蛋白質(zhì)合成的作用

Li等[17]研究了當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以增加生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43的表達(dá)；同時(shí)可減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白的水平，降低海馬和皮質(zhì)部位caspase-3的表達(dá)。李潔佳[7]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以上調(diào)微管相關(guān)蛋白MAP-2的表達(dá)，幫助微管的聚合和穩(wěn)定，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育，提高小鼠海馬及皮質(zhì)中生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43的表達(dá)，對(duì)損傷的神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)重建發(fā)揮重要作用。D-半乳糖小鼠具有明顯的膠質(zhì)反應(yīng)，在海馬1區(qū)(CA1)、海馬3區(qū)(CA3)、扣帶回合胼胝體中星型膠質(zhì)細(xì)胞胞體增大，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)增多，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以減輕上述的膠質(zhì)反應(yīng)。

7 對(duì)腦細(xì)胞及線(xiàn)粒體凋亡的影響

Shi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以抑制TNF-α誘導(dǎo)C2C12(來(lái)源于骨骼肌細(xì)胞)細(xì)胞的凋亡。李潔佳[7]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以下調(diào)半胱氨酸、天冬氨酸、特異性蛋白(Caspase-3、凋亡相關(guān)基因Bax及cleaved caspase-3)的表達(dá)，升高抗凋亡基因B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl-2)表達(dá)，抑制神經(jīng)元的凋亡。Yin等[19]研究了當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)人腦多形性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞T98G的影響，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯可以顯著減少T98G細(xì)胞的遷移，并呈劑量依賴(lài)性，降低影響細(xì)胞骨架重塑的關(guān)鍵分子RhoA、Cdc42和Rac1蛋白的表達(dá)。Kuang等[15]采用A25-35誘導(dǎo)細(xì)胞-人神經(jīng)母細(xì)胞(SH-SYY)凋亡，建立阿爾茨海默病體外模型。結(jié)果表明，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)A25-35誘導(dǎo)SH-SYY的細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制為抑制線(xiàn)粒體凋亡通路。

8 研究展望

從現(xiàn)有文獻(xiàn)看，當(dāng)歸藁本內(nèi)酯對(duì)老年癡呆作用的可能機(jī)制有：1)抗氧化作用，降低MDA含量、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平及 Na+-K+-ATP酶的水平，抑制TLR4/Prx6信號(hào)；2)減少炎癥介質(zhì)，增加抗炎因子；3)增加腦供血、供氧能力；4)抗細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，增加神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量，延長(zhǎng)其存活時(shí)間；5)上調(diào)Klotho基因，促進(jìn)生長(zhǎng)、微管等相關(guān)皮層蛋白的活性，減輕膠質(zhì)原等相關(guān)蛋白的活性；6)促進(jìn)腦神經(jīng)發(fā)育，提高海馬區(qū)神經(jīng)元的功能；7)促進(jìn)中樞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能。這些機(jī)制的闡明為利用當(dāng)歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。雖然目前對(duì)當(dāng)歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆的研究取得了一定的進(jìn)展，但對(duì)在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)及細(xì)胞分子間相關(guān)性的研究等方面還需要進(jìn)一步深入探索。同時(shí)隨著對(duì)當(dāng)歸藁本內(nèi)酯的不斷深入研究，可能會(huì)產(chǎn)生更多的研究成果，若能將當(dāng)歸藁本內(nèi)酯研究開(kāi)發(fā)成一類(lèi)新藥，使其直接作用于心臟、腦或其他的靶器官，或許能成為當(dāng)今治療老年癡呆新藥的重要突破口。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2] 左愛(ài)華，王莉，肖紅斌，等.藁本內(nèi)酯藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37(22)：3350-3353.

[3] 汪程遠(yuǎn)，杜俊蓉，錢(qián)忠明.藁本內(nèi)酯的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41(12)：889-891.

[4] 胡碧薇，初杰.藁本內(nèi)酯實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16(1)：215-217.

[5] 林喬，趙愛(ài)國(guó)，陳建南，等.藁本內(nèi)酯的鎮(zhèn)痛抗炎作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(11)：165-168.

[6] 孫海濤.老年癡呆癥患病率影響因素分析[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2013，23(8)：1777.

[7] 李潔佳.藁本內(nèi)酯對(duì)抗 D-半乳糖和過(guò)氧化氫致氧化應(yīng)激損傷的神經(jīng)保護(hù)作用[D].南通：南通大學(xué)，2010.

[8] Cheng L L，Chen X N，Wang Y，et al.Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice[J].Fitoterapia，2011，82(7)：1128-1132.

[9] Lin Z，Xiao Z，Zhu D，et al.Aqueous extracts of FBD，a Chinese herb formula composed of Poria cocos，Atractylodes macrocephala，andAngelicasinensisreverse scopolamine induced memory deficit in ICR mice[J].Pharm Biol，2009，47(5)：396-401.

[10] Kuang X，Du J R，Liu Y X，et al.Postischemic administration of Z-Ligustilide ameliorates cognitive dysfunction and brain damage induced by permanent forebrain ischemia in rats[J].Pharmacology，Biochemistryand Behavior，2008，88(3)：213-221.

[11] Kuang X，Wang L F，Yu L，et al.Ligustilide ameliorates neuroinflammation and brain injury in focal cerebral ischemia eperfusion rats：involvement of inhibition of TLR4/peroxiredoxin 6 signaling[J].Free Rad Biol Med，2014，71(6)：165-175.

[12] 杜俊蓉，曠喜，陳婭姝，等.I3K/AKT信號(hào)通路在藁本內(nèi)酯治療老年性癡呆有效性中的作用[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2012，26(3)：421-422.

[13] Zhu M D，Zhao L X，Wang XT，et al.Ligustilide inhibits microglia-mediated proinflammatory cytokines production and inflammatory pain[J].Brain Res Bull，2014，109：54-60.

[14] Zhao L X，Jiang B C，Wu XB，et al.Ligustilide attenuates inflammatory pain via inhibition of NFκB-mediated chemokines production in spinal astrocytes[J].Eur J Neurosci，2014，39(8)：1391-1402.

[15] Kuang X，Chen Y S，Wang J，et al.Protective effect of Z-ligustilide against amyloid-induced neurotoxicity is associated with decreased pro-inflammatory markers in rat brains[J].Pharmacology，Biochemistry and Behavior，2009，92(4)：635-641.

[16] Zhan B F，Lu Y，Wu X，et al.Ligustilide alleviates brain damage and improves cognitive function in rats of chronic cerebral hypoperfusion[J].J Ethnopharmacology，2012，144(2)：313-321.

[17] Li J J，Zhu Q，Lu Y P，et al.Ligustilide prevents cognitive impairment and attenuates neurotoxicity in D-galactose induced aging mice brain[J].Brain research，2015，1595：19-28.

[18] Shi Y，Wang D，Lu L，et al.Ligustilide prevents the apoptosis effects of tumour necrosis factor-alpha during C2C12 cell differentiation[J].Int Immunopharmacol，2014，19(2)：358-364.

[19] Yin J，Wang C，Mody A，et al.The effect of Z-ligustilide on the mobility of human glioblastoma T98G cells[J].PloS one，2013，8(6)：e66598.

AdvancesinEffectofLigustilideofRadixAngelicaeSinensisonPreventionandTreatmentofSenileDementia

LI Shunan1，MAJun1，ZANGKaihong1，WANGYinquan1*，ZHANGQiuju2，F(xiàn)ANQin3，XIAQi3

(1.CollegeofPharmacy，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；2.BasicMedicalCollege，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；3.ScientificResearchandExperimentCenter，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China)

Ligustilide is the main active ingredient in essential oil of Radix Angelicae Sinensis，and the content is quite higher.Along with the development of ligustilide extraction and storage technology，more attentions have been paid to pharmacological effects of ligustilide.Previous literature reviews have been made on pharmacological effects of ligustilide on lowering blood pressure，analgesia，relieving asthma，anti-inflammation，antipyresis，relieving pressure，antipyretic，antibiosis，sedation and hypnosis and so on.This review summarizes the advances in effect of ligustilide of Radix Angelicae Sinensis on prevention and treatment of senile dementia in recent years，which can provide the references for prevention and treatment of senile dementia.

Angelicasinensis；ligustilide；senile dementia；pharmacological effects

2015-04-15)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81060327，81260616)

*

王引權(quán)，教授，博士，研究方向：中藥資源與質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)；Tel：(0931)8768293，E-mail：kjkfpp@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.030