中藥不良反應原因再探討

李仕劍，黃瀚

(湖南食品藥品職業(yè)學院，湖南 長沙 410208)

·綜述·

中藥不良反應原因再探討

李仕劍1，黃瀚2*

(湖南食品藥品職業(yè)學院，湖南 長沙 410208)

筆者通過梳理近十年國內(nèi)關(guān)于中藥不良反應的相關(guān)文獻報道，探討了引起中藥不良反應的兩大原因：由農(nóng)藥殘留、重金屬污染、真菌毒素污染、二氧化硫殘留、違規(guī)添加化學藥品、注射劑輔料等外來物質(zhì)引發(fā)的不良反應；由自身成分或自身成分改變引發(fā)的不良反應，以期為期為合理利用中藥和降低中藥不良反應的發(fā)生率提供參考。

中藥；不良反應；原因；探討

中藥在我國具有悠久的臨床使用歷史，很多患者信賴中藥，認為其療效好、副作用小、使用安全。但近年來關(guān)于中藥不良反應的報道屢見不鮮，這引起了人們對中藥安全性的擔憂，也嚴重影響著中醫(yī)藥的可持續(xù)發(fā)展。如何正確地看待中藥不良反應，并為中藥制定科學合理的應用策略，已成為擺在中醫(yī)藥工作者面前刻不容緩的課題[1]。中藥不良反應發(fā)生的原因很多，究其根本，與其所含相關(guān)物質(zhì)有關(guān)。綜合相關(guān)文獻，依照引發(fā)中藥不良反應相關(guān)物質(zhì)的來源，可將其分為外來物質(zhì)引發(fā)的不良反應和自身成分或自身成分的改變引發(fā)的不良反應。

1 外來物質(zhì)引發(fā)的不良反應

1.1 農(nóng)藥殘留

中藥農(nóng)藥殘留是影響藥物療效和安全性的重要因素，是中藥質(zhì)量控制的重要指標之一。中藥農(nóng)藥殘留主要發(fā)生在種植環(huán)節(jié)。20世紀80年代以來，由于中藥種植品種增加，種植面積擴大，種植戶相對不集中，種植者缺乏基本的植保常識，致使農(nóng)藥使用缺乏有效的管理，中藥材生產(chǎn)處于無序狀態(tài)，中藥產(chǎn)品的農(nóng)藥殘留超標事件不斷出現(xiàn)，引起社會各方面的關(guān)注。不法商販在中藥材貯存保管過程中非法使用農(nóng)藥防蟲亦是重要原因。目前我國中藥的農(nóng)藥殘留污染以有機氯農(nóng)藥(化學性質(zhì)穩(wěn)定、半衰期長、降解速度慢)為主，有機磷和擬除蟲菊酯類農(nóng)藥次之[2-3]，氨基甲酸酯類農(nóng)藥由于具有分解快、殘留期短的特點，殘留極少[4]，中藥中農(nóng)藥殘留具有以下特點[5]：1)栽培藥材中藥用部位為地下者受污染幾率最大；2)部分藥材栽培時間長，農(nóng)藥在植物體內(nèi)蓄積，如人參、西洋參、三七等根莖類藥材檢出率高；3)同一地區(qū)的同種藥材、同一藥材的不同部位農(nóng)藥殘留量也有較大差異，如云南三七種植地區(qū)常用的主要農(nóng)藥達25種，藥農(nóng)將農(nóng)藥配方和使用方法等視為絕招，互相保密，不斷創(chuàng)新[2]；4)不易發(fā)生急性中毒事件，但慢性蓄積不可忽視。

1.2 重金屬污染

重金屬包括銅、鉛、鎘、汞、砷等，其毒性作用在于重金屬進入人體后與體內(nèi)酶蛋白上的游離巰基、羧基等牢固結(jié)合，從而使蛋白質(zhì)變性，酶失去活性，組織細胞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能上的損害。近十幾年來，中藥材、中成藥重金屬超標事件時有發(fā)生，甚至一些知名中成藥生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的某些品種的中成藥亦被爆出重金屬超標。

中(成)藥重金屬污染途徑主要有4方面：一是藥用植物自身具有金屬富集性的特征。藥用植物由于個體發(fā)育和進化層次的不同，其對不同金屬元素的需求量也不盡相同。不同種類的植物，按照自身不同的特點，對不同的金屬元素有不同的吸收比例，我們稱之為藥用植物自身的金屬富集性。換句話說，植物在對土壤中富集的重金屬元素進行非選擇性吸收(被動吸收)的同時，也會對周圍環(huán)境中所蘊含的金屬離子進行主動吸收，主動吸收則取決于植物本身的特性[6]。如藥用水生植物香蒲可主動地吸收水體中的鉛、銅、鉻、鋅、鎘等重金屬離子，其中根及地下部分對重金屬離子的吸收能力最強[7]，因此還常用于污水處理；二是環(huán)境污染。土壤、水、大氣等構(gòu)成藥材產(chǎn)地種植或養(yǎng)殖的重要環(huán)境條件，由于這些環(huán)境因子的影響，造成不同生態(tài)環(huán)境的中藥材有不同的重金屬含量[8]；三是生產(chǎn)過程中帶入。生產(chǎn)過程中重金屬的帶入主要是采收、加工、輔料、包裝、貯存、運輸過程中的污染[8]；四是以治療為目的。在某些中藥處方中，為提高療效，而專門加入了重金屬的礦物藥[6]，如朱砂(HgS)和雄黃(As2S2)等。

1.3 真菌毒素污染

真菌毒素是產(chǎn)毒霉菌在適宜環(huán)境條件下產(chǎn)生的有毒次級代謝產(chǎn)物。真菌毒素在自然界分布廣泛，不僅污染普通農(nóng)產(chǎn)品，也可廣泛污染中藥材，從種植、采收到貯藏、加工均易受到這些毒素的侵害。韓錚[9]在201份中藥材樣品中檢測到157份樣品被真菌毒素污染，污染率高達78.1%。其中86份根莖類藥材藥品，78份被污染；37份種子果實類藥材樣品，34份被污染；35份葉全草類藥材樣品，29份被污染；39份花類藥材樣品，僅有12份花被污染。

常見污染中藥的真菌毒素主要包括黃曲霉素、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、赭曲霉素 、展青霉素、伏馬菌素、玉米赤霉烯酮等。真菌毒素作為污染中藥材微量外源性物質(zhì)，一般不表現(xiàn)出急性毒性，但由于有較強的蓄積性，致癌、致畸、致突變等慢性毒性反應明顯，嚴重影響中藥材的安全性[10]。

1.4 二氧化硫殘留

對中藥材進行硫磺熏蒸，是我國傳統(tǒng)加工處理中藥材的一種手段，用于防霉、防蛀等。因此在一些中藥材加工過程中，硫磺熏蒸為常規(guī)處理程序之一，但存在過度熏蒸現(xiàn)象：一些不良商家為追求藥材及其飲片在外觀上的色澤艷麗，過量的使用硫磺熏蒸藥材；由于硫磺熏蒸還有漂白作用，一些不良商家將那些質(zhì)量低劣、霉敗變質(zhì)的藥材用硫磺過度熏蒸，經(jīng)熏硫后色澤潔白。硫磺熏蒸過度所致二氧化硫殘留超標會引起使用者咽喉疼痛、胃腸不適等，甚至可能引起腦、心、肝、肺等多種組織器官的損傷。另外硫磺熏蒸還可能改變藥物本身所含的有效成分分子結(jié)構(gòu)，影響藥物療效或引發(fā)不良反應。

目前市售中藥材二氧化硫超標有一定的普遍性。楊欣等[11]對3種大宗8個批次中藥材(山藥、百合、玉竹)中二氧化硫殘留量進行測定，所有批次二氧化硫殘留超過200 mg·kg-1，部分批次二氧化硫殘留超過1000 mg·kg-1；單秀明等[12]對100批中藥材中二氧化硫殘留量進行考察，二氧化硫殘留在150～400 mg·kg-1的有29批，超過400 mg·kg-1的有19批。依據(jù)國家標準，山藥、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白芷、白芍、白術(shù)、黨參11種傳統(tǒng)習用硫黃熏蒸的中藥材及其飲片二氧化硫殘留量不得超過400 mg·kg-1；其他中藥材及其飲片的二氧化硫殘留量不得超過150 mg·kg-1。盧曉琳等[13]報道，自然曬干的白芷樣品其二氧化硫殘留量低于其他經(jīng)過硫磺熏蒸的樣品，氧化前胡素和歐前胡素均高于其他經(jīng)過硫磺熏蒸的樣品。且隨著硫磺用量和熏蒸時間的增加，二氧化硫殘留量升高，氧化前胡素和歐前胡素的含量逐漸下降。

1.5 中成藥違規(guī)添加化學藥成分

中成藥是指以中草藥為原料，經(jīng)制劑加工制成各種不同劑型的中藥制品，包括丸、散、膏、丹各種劑型。中西藥復方制劑是我國藥品注冊分類中“天然藥物和化學藥物組成的復方制劑”的簡稱。對中西藥復方制劑的管理主要依據(jù)藥品組方的理論研究，分屬于現(xiàn)代藥和中成藥。由于理論依據(jù)的不充分，《新編國家中成藥》收錄的5000多種中成藥中，僅約有160余種含有西藥成分，主要集中在抗感冒藥、止咳平喘藥、胃腸類藥等3大類藥物中。

近年來，由于西藥作用的快速性和療效的明確性，制藥企業(yè)特別是邊遠省份的制藥企業(yè)在中成藥里添加西藥成分現(xiàn)象越來越多。目前在中藥中非法添加西藥成分以降血糖、降血壓、降血脂、壯陽、減肥、止咳平喘、消腫止痛和鎮(zhèn)靜安神8類藥品居多，而且劑量較大[14-16]。例如，治療肥胖標榜為純中藥制劑的中成藥非法添加西布曲明、麻黃堿、芬氟拉明等成分；補腎壯陽的非法添加西地那非、他達拉非等成分；治療風濕和類風濕的非法添加非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和皮質(zhì)激素類藥物；治療氣管炎或哮喘的非法添加皮質(zhì)激素類藥物；治療皮膚病的非法添加激素醋酸潑尼松；降血糖的非法添加格列苯脲、鹽酸二甲雙胍等西藥成分。中藥非法添加西藥成分大多具有以下特點：宣稱能在短期內(nèi)治愈或極大改善某些疾病，憑空捏造“祖?zhèn)髅胤健薄皬氐赘巍薄爸兴師o副作用”“三個療程可以痊愈”“無效退款”等噱頭，打著權(quán)威醫(yī)療機構(gòu)的旗號欺騙消費者；藥品多數(shù)通過網(wǎng)絡、郵寄或健康知識講座等方式銷售，且生產(chǎn)添加手段隱秘[14]。

1.6 中藥注射劑輔料

為增加中藥注射劑的溶解度與穩(wěn)定性，常常會在注射劑中加入增溶劑、穩(wěn)定劑、助溶劑等。如吐溫80是一種非離子型表面活性劑，常作為增溶劑添加到中藥注射劑中，用量范圍在1～20 mL·L-1[17]。梁愛華等[18]報道，首次給Beagle犬緩慢靜脈注射吐溫80或含0.5%吐溫80的魚腥草注射液后，實驗犬迅速出現(xiàn)皮膚、結(jié)膜紅腫、皮膚瘙癢、血壓下降等類過敏反應癥狀與體征，而不含吐溫80的魚腥草注射液則無明顯的類過敏反應。上述研究證明，吐溫80是魚腥草注射液的主要致類過敏反應的物質(zhì)。另外，吐溫80的類過敏反應有一定的劑量關(guān)系，濃度越低，反應越輕。

2 自身成分或自身成分的改變引發(fā)的不良反應

中藥自身成分復雜，藥理作用廣泛，由中藥引發(fā)的不良反應以毒性反應(急、慢性)、副作用、超敏反應為主。

2.1 毒性反應

毒性反應是指在劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，有時也可由于病人的遺傳缺陷、病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量時出現(xiàn)中毒反應。中藥應用過程中出現(xiàn)不良反應主要有以下原因：

2.1.1 毒性中藥違規(guī)使用 《中華人民共和國藥典》2015版收載的有毒中藥80余種，分為小毒、有毒、大毒。植物類如生川烏、生草烏、生附子、生南星、生甘遂等，礦物類如朱砂、雄黃、黃丹、白礬等，動物類如蜈蚣、斑蝥、紅娘子等均具有強烈的毒性，在臨床使用中如不嚴格按照《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及限量使用，易導致中毒等不良反應，可對人體組織器官產(chǎn)生損害，甚至導致死亡[19]。

2.1.2 配伍不合理 中藥配伍應用是中醫(yī)用藥的主要形式。我國醫(yī)藥學家在配伍用藥過程中總結(jié)出“十八反、十九畏”等配伍禁忌，“相須、相使、相畏、相殺、相反”和“君、臣、佐、使”等中藥配伍原則來減少配伍用藥過程中的藥物不良反應，增強療效。配伍得當，可使其相互協(xié)調(diào)、增強療效、降低毒副作用。如四逆湯方劑中用甘草、干姜和附子配伍，就制約了附子的毒性。對某些相惡、相反的藥物要避免同時使用，否則會降低藥效或增加毒副作用。如黎蘆與人參同時使用，黎蘆的毒性就會超過它本身毒性的好幾倍，極易引起中毒[20]。

現(xiàn)階段，中藥配伍更多表現(xiàn)在與西藥合并用藥的問題，合并用藥不當就會出現(xiàn)不良反應。如含有機酸的五味子、山楂等中藥與磺胺類藥物合用會在腎臟析出結(jié)晶；含蟾酥的六神丸與地高辛合用會引起心律失常；小柴胡湯與干擾素合用會引起間質(zhì)性肺炎等[17]。

2.1.3 炮制不當 中藥炮制是中藥在應用前或制成各種劑型以前必要的加工處理程序，包括對原藥材的一般修治整理和對部分藥材的特殊處理，使之既充分發(fā)揮療效又避免或減輕不良反應，在最大程度上符合臨床用藥目的[19]。如生草烏、生川烏、生附子等中藥材烏頭堿含量多，毒性強，生用可引起心血管、消化、神經(jīng)等多系統(tǒng)中毒反應。此類中藥的炮制主要方法為水處理法，其原理是烏頭堿本身在水中的溶解度雖然較小，但其水解產(chǎn)物烏頭次堿及烏頭原堿較易溶于水，故此類中藥經(jīng)水漂后毒性降低。如不經(jīng)水漂，或水漂時間不夠，則易引發(fā)中毒[21]。

2.1.4 長期應用 長久以來人們普遍存在一種誤區(qū)，認為中藥無毒副作用，中藥用量多一點，時間長一點并無大礙。事實上很多中藥服用時間過久，容易出現(xiàn)依賴性和蓄積中毒。據(jù)報道，杞菊地黃丸、明目地黃丸等中藥類補益藥中所含澤瀉，長期應用能對實驗動物的肝臟和腎臟造成損害；朱砂安神丸可以降血壓、安神，但服用過久，可以造成慢性汞蓄積中毒；長期服用大黃可出現(xiàn)黃疸，并伴有肝硬化；過量服用甘草產(chǎn)生類“醛固酮增多癥”[22]。有報道稱20世紀70年代日本開始將小柴胡湯用于治療慢性肝炎，至1999年底，小柴胡湯造成間質(zhì)性肺炎188例，死亡22例[23]。

2.2 副作用

副作用也稱之為副反應，指應用治療量的藥物后所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的藥理作用。副作用常為一過性的，隨治療作用的消失而消失。中藥成分復雜、藥理活性廣泛、組織選擇性差，副作用發(fā)生率較高。如大黃中大黃素可促進排便，同時可引發(fā)女性子宮充血、子宮收縮，引發(fā)月經(jīng)過多和流產(chǎn)；而所含鞣質(zhì)可緩瀉，卻因可與Fe2+、Ca2+生成不溶性絡合物，影響Fe2+、Ca2+的吸收，導致缺鐵性貧血和骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.3 超敏反應

超敏反應是人體對抗原性物質(zhì)發(fā)生的異常的、過高的免疫應答。即機體與抗原性物質(zhì)在一定條件下相互作用，產(chǎn)生致敏淋巴細胞或特異性抗體，如與再次進入的抗原結(jié)合，可導致機體生理功能紊亂和組織損害的免疫病理反應，又稱變態(tài)反應。目前報道的中藥引發(fā)的超敏反應，大多與中藥材中所含蛋白質(zhì)生物大分子等有關(guān)，且超敏反應的危害程度與年齡、基礎疾病、配置溶媒、劑型和給藥途徑等關(guān)系密切[24]。

2.4 類超敏反應

類過敏反應是指藥物等抗原首次刺激機體產(chǎn)生的類似超敏樣反應性病理過程，不通過IgE介導，但臨床表現(xiàn)與超敏反應相似。據(jù)統(tǒng)計，中藥注射劑不良反應占中藥不良反應的75%以上，類過敏反應是中藥注射劑主要[25]不良反應之一[26]。目前已知類過敏反應發(fā)生有多條途徑，藥物可通過非免疫機制的物理或化學性直接刺激肥大細胞(MC)或嗜堿性粒細胞釋放生物活性介質(zhì)，也可通過免疫機制的激活補體系統(tǒng)或其他通路引起該細胞釋放生物活性介質(zhì)[27]。

3 結(jié)語

總之，要避免中藥不良反應的發(fā)生，首先要加強監(jiān)管，避免外來引發(fā)的不良反應。同時要加強中藥安全知識宣傳和中藥毒理學的研究，規(guī)范中藥應用，使之符合科學性、實用性、嚴肅性等基本原則，從而使中藥真正成為老百姓心目中安全、有效的藥品。

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PossibleCausesofAdverseReactionofTraditionalChinesemedicine

LI ShiJian1，HUANG Han2*

(Hunanfoodanddrugvocationalcollege；ChangshaHunan410208，China)

Objective：Through the investigation of domestic literature about the adverse reactions of traditional Chinese medicine in past ten years，it is found that there existed two causes of adverse reaction of TCM.The one is the adverse reactions caused by the foreign substances，such as pesticide residue，heavy metals pollution，mycotoxins pollution，sulfur dioxide residues，illegal addition of chemical drugs，injection accessories，and another one is the adverse reactions caused by the ingredients of TCM.It provides a reference for rational utilization of TCM，and for reducing the incidence of adverse reactions of TCM.

Traditional Chinese medicine；adverse reactions；causes；investigation

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.030

2015-08-16)

*

黃瀚，副教授，研究方向：藥理與毒理學；Tel:(0731)85670568，E-mail：852120973@qq.com