骨代謝異常與泌尿系結(jié)石

王駿飛 周樂(lè)卿 孫西釗*

1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，南京 210008 2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，南京 210008

高鈣尿是骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松的重要臨床表現(xiàn)。高鈣尿同樣也是泌尿系結(jié)石患者最常見(jiàn)的代謝異常，在含鈣結(jié)石患者中約有60%存在高鈣尿。探究骨代謝異常、高鈣尿及泌尿系結(jié)石三者間的關(guān)系對(duì)防治相關(guān)疾病有著極其重要的意義。

1 骨密度降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石的關(guān)系

高鈣尿是指24 h尿鈣排泄大于4 mg/kg體重。排除所有已知原因所致的高鈣尿，稱為特發(fā)性高鈣尿。有學(xué)者將特發(fā)性高鈣尿分為吸收性高鈣尿和空腹高鈣尿兩類(lèi)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，空腹高鈣尿與骨質(zhì)流失及結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系更為密切。

1.1 空腹高鈣尿與骨密度降低及泌尿系結(jié)石

由于無(wú)外源性鈣攝入，空腹高鈣尿患者尿鈣的排出只可能來(lái)源于體內(nèi)儲(chǔ)存的鈣，因此常出現(xiàn)骨密度(bone mineral density，BMD)降低。Pietschmann等[1]將120例結(jié)石患者分3組：不伴高鈣尿組、吸收性高鈣尿組和空腹高鈣尿組。結(jié)果顯示，吸收性高鈣尿組與空腹高鈣尿組分別有74%、92%存在BMD低于正常，不伴高鈣尿組則僅有48%存在BMD低于正常。

這說(shuō)明高鈣尿結(jié)石患者出現(xiàn)BMD降低更為常見(jiàn)，其中空腹高鈣尿則更甚。另一方面，BMD降低的結(jié)石患者多伴有空腹高鈣尿的存在。Letavernier等[2]發(fā)現(xiàn)，BMD降低的結(jié)石患者，空腹尿鈣顯著高于BMD正常的結(jié)石患者，并且空腹尿鈣與BMD呈負(fù)相關(guān)。

有研究認(rèn)為，空腹高鈣尿患者BMD降低的可能機(jī)制為，血清鈣的降低刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的分泌，進(jìn)而使骨鈣釋放以維持血鈣穩(wěn)定[3]。然而，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)血清PTH的升高[2，4]。因此，空腹高鈣尿患者BMD降低是否為PTH依賴性尚待商榷。

1.2 吸收性高鈣尿與BMD降低及泌尿系結(jié)石

吸收性高鈣尿是由于腸道吸收鈣的能力增強(qiáng)，導(dǎo)致尿鈣排泄增加。根據(jù)限鈣飲食后尿鈣是否正?？蓪⑵浞譃镮型及II型，I型即為限鈣飲食后仍有高鈣尿者。I型吸收性高鈣尿患者同樣存在BMD降低。Heller等[5]觀察9例I型吸收性高鈣尿結(jié)石患者骨代謝情況，與健康志愿者相比，該類(lèi)患者存在骨形成減弱，骨的再吸收增強(qiáng)，同時(shí)可以觀察到椎骨及股骨BMD低于正常。

吸收性高鈣尿結(jié)石患者出現(xiàn)BMD降低的原因尚不明了，有研究認(rèn)為其不僅存在腸道維生素D3(VD3)或維生素D受體(VDR)數(shù)量及活性增加，使得腸道鈣吸收增加，其血清VD3或VDR數(shù)量及活性同樣增加，從而使骨的再吸收增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致BMD降低[6-7]。然該結(jié)論尚未在人體證實(shí)，故其準(zhǔn)確性有待商榷。

1.3 尿鈣正常結(jié)石與BMD下降

絕大部分研究認(rèn)為，泌尿系結(jié)石患者伴有BMD降低是由于高鈣尿所致。然而，Tugcu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，尿鈣正常的結(jié)石患者同樣存在輕度的BMD降低。Tugcu認(rèn)為其可能由于結(jié)石患者為避免結(jié)石復(fù)發(fā)有意識(shí)避免鈣的攝入，從而導(dǎo)致BMD降低。雖然，已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明除吸收性高鈣尿所致結(jié)石外，限鈣飲食并不能降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率。

1.4 骨折所致高鈣尿與結(jié)石

泌尿系結(jié)石是骨折病人長(zhǎng)期臥床后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。因骨折而臥床的病人血鈣及尿鈣水平均有不同程度的升高。Donaldson等[9]觀察了3位健康成年男性絕對(duì)臥床30～36周體內(nèi)鈣的代謝情況，發(fā)現(xiàn)臥床期間尿鈣顯著升高，糞便中排泄的鈣也升高，而血鈣則無(wú)明顯變化。這說(shuō)明臥床期間腸道吸收鈣減少，鈣排泄增加，而血鈣維持穩(wěn)定則源于骨鈣的負(fù)平衡。Yusuf等[10]觀察了55例創(chuàng)傷性骨折后臥床患者和51例創(chuàng)傷性骨折能自由走動(dòng)患者4周內(nèi)的血清總鈣及24 h尿鈣水平。臥床患者血清總鈣顯著升高，而可走動(dòng)患者血清總鈣則無(wú)變化。24 h尿鈣無(wú)論是臥床患者還是可走動(dòng)患者都升高，并且臥床患者24 h尿鈣水平顯著高于可走動(dòng)患者。以上研究說(shuō)明，骨折后長(zhǎng)期臥床會(huì)導(dǎo)致骨鈣的負(fù)平衡，使尿鈣排泄增加，加之骨折后患者常攝入更多的鈣，使尿鈣排泄進(jìn)一步增加。這些因素可能是骨折后結(jié)石發(fā)病率升高的主要原因。

創(chuàng)傷性骨折后，血清及尿液骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物也存在有意義的變化。Ivaska等[11]對(duì)85例女性創(chuàng)傷性骨折患者進(jìn)行研究，觀察了創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷即刻(1日內(nèi))及創(chuàng)傷康復(fù)期的血清及尿液骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物(bone turnover markers，BTMs)，如血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(S-CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(s-PINP)、血清骨鈣素、尿脫氧吡啶啉、尿骨鈣素)，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性骨折即刻BTMs與創(chuàng)傷前相比沒(méi)有明顯變化，而創(chuàng)傷后4個(gè)月的BTMs各指標(biāo)除尿骨鈣素外都顯著升高，說(shuō)明骨折后康復(fù)期骨形成與骨的再吸收都增強(qiáng)。然而，骨折后即刻的血清及尿液鈣、磷代謝變化仍缺少大樣本研究。

2 BMD降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石生化指標(biāo)的改變

伴BMD降低的高鈣尿結(jié)石患者，?？捎^察到血液及尿液中一些生化指標(biāo)的改變。通過(guò)檢測(cè)這些指標(biāo)來(lái)評(píng)估骨代謝及預(yù)測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要意義，亦有利于更深入地研究高鈣尿及BMD降低的病理機(jī)制。

2.1 空腹尿鈣/尿肌酐

空腹尿鈣/尿肌酐是評(píng)估高鈣尿患者骨的再吸收狀況非常重要的指標(biāo)。限鈣飲食1周后，測(cè)定清晨空腹尿鈣與尿肌酐比值，當(dāng)該比值大于0.11時(shí)，表明尿鈣來(lái)源于骨鈣的負(fù)平衡[12]。Arrabal等[13]研究發(fā)現(xiàn)，伴BMD降低的結(jié)石患者，空腹尿鈣/尿肌酐值明顯高于非結(jié)石人群，且該類(lèi)患者血清β-crosslaps水平也顯著增高，這為空腹尿鈣/尿肌酐值評(píng)估骨代謝狀況提供了依據(jù)。Letavernier等[2]對(duì)65例伴有低BMD的特發(fā)性高尿鈣結(jié)石患者，采取限鈣飲食2天后測(cè)量空腹尿鈣/尿肌酐值，結(jié)果顯示，BMD降低患者的值明顯高于正常骨密度者。他還發(fā)現(xiàn)空腹尿鈣/尿肌酐值高于0.25時(shí)，低BMD風(fēng)險(xiǎn)增加3.8倍。

2.2 骨代謝標(biāo)記物

骨形成標(biāo)記物有堿性磷酸酶、骨鈣素，骨再吸收標(biāo)記物有β-crosslaps和羥脯氨酸。特發(fā)性高鈣尿結(jié)石患者，骨代謝標(biāo)記物都有不同程度的升高[3，14-15]。Pricop等[3]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性腎結(jié)石患者血清堿性磷酸酶升高。Arrabal等[14]發(fā)現(xiàn)β-crosslaps與椎骨T分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與骨鈣素、尿鈣則呈正相關(guān)。骨代謝標(biāo)記物升高表明，結(jié)石患者骨形成與骨再吸收都增強(qiáng)，而存在高鈣尿原因則為骨再吸收大于骨形成。

2.3 細(xì)胞因子

BMD降低的高鈣尿結(jié)石患者，一些細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、GM-CSF等)含量常增高。最近，Santos等[16]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性高鈣尿人群血清MCP-1含量明顯高于尿鈣正常人群，而尿液MCP-1含量則與BMD呈正相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，IL-1、IL-6、TNF、GM-CSF等都是通過(guò)與核因子κB受體活化因子配體(RNAKL)結(jié)合，刺激破骨細(xì)胞增殖及功能表達(dá)，從而導(dǎo)致高鈣尿及BMD降低[17]。

2.4 PTH與活性VD3

PTH與活性VD3是調(diào)節(jié)鈣磷代謝最主要的激素，對(duì)結(jié)石病因診斷有莫大的幫助。但有研究表明，血清PTH及活性VD3水平對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)及評(píng)估BMD并不起重要作用[18]。除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及腎鈣漏所致的繼發(fā)性甲旁亢可以檢測(cè)到PTH升高外，其他類(lèi)型的高鈣尿并不出現(xiàn)明顯的PTH升高。血清活性VD3水平增加是導(dǎo)致吸收性高鈣尿的重要原因之一，以往認(rèn)為其血清含量的增高是導(dǎo)致泌尿系結(jié)石形成的重要原因。然而，Tang等[19]就國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)檢查數(shù)據(jù)III(NHANES III)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)石患者與非結(jié)石患者血清VD3水平并無(wú)差異，并且較高的血清VD3水平并不增加腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，血清VD3水平似對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)亦無(wú)重要價(jià)值。

2.5 尿枸櫞酸水平

低枸櫞酸尿不僅是泌尿系結(jié)石的重要病因，并且尿枸櫞酸水平與骨密度呈正相關(guān)[20]。其可能原因?yàn)榈丸蹤此崮虺０殡S著體內(nèi)持續(xù)性的代謝性酸中毒，這同樣使得骨再吸收活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致BMD降低。Arrabal等[20]同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，空腹尿鈣/尿枸櫞酸值對(duì)評(píng)估結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要價(jià)值，當(dāng)比值大于0.25時(shí)，結(jié)石更易復(fù)發(fā)。

3 BMD降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石的治療

3.1 飲食調(diào)節(jié)

尿鈣排泄受所攝入營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的影響，包括鈉、鉀、磷、蛋白質(zhì)、碳水化合物等。研究發(fā)現(xiàn)，鈉攝入每增加2.3 g/d，尿鈣排泄就增加20～40 mg/d。因此，對(duì)高鈣尿患者主張限鈉飲食。血清磷的水平對(duì)尿鈣的排泄也有重要影響，腎磷漏以及持續(xù)性的低磷血癥刺激腎臟產(chǎn)生活性VD3，刺激腸道增強(qiáng)對(duì)鈣的吸收，從而導(dǎo)致高鈣尿。因此，主張足夠磷的攝入。

鈣的攝入也極大地影響尿鈣的排泄。高鈣尿患者嚴(yán)格限制鈣的攝入，會(huì)增加骨鈣的流失。并且限鈣飲食并不能減少結(jié)石的發(fā)生，因?yàn)槠湓黾恿四c道對(duì)草酸的吸收，反而增加了結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。因此，保持1000～1200 mg/d的鈣攝入對(duì)防治BMD降低及結(jié)石復(fù)發(fā)均有益處[22]。

蛋白質(zhì)攝入對(duì)尿鈣的影響甚至超過(guò)鈣攝入對(duì)尿鈣的影響。蛋白尤其是動(dòng)物源性蛋白常會(huì)導(dǎo)致高鈣尿。其機(jī)制為蛋白質(zhì)在代謝過(guò)程中增加了體內(nèi)酸負(fù)荷，過(guò)度的酸負(fù)荷增加骨的再吸收，從而導(dǎo)致高鈣尿及骨質(zhì)流失[23]。因此，主張每日蛋白攝入不超過(guò)1～1.5 g/kg，不僅有利于維持骨鈣平衡，也能預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)[12]。

盡管飲食調(diào)節(jié)對(duì)降低尿鈣排泄及維持骨鈣平衡有一定效果，然而，Schwaderer等[23]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高鈣尿兒童患者，單純飲食調(diào)節(jié)并不能糾正BMD的降低，而在飲食調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上配合藥物治療則更為有效。

3.2 藥物治療

噻嗪類(lèi)利尿劑主要是通過(guò)提高近端和遠(yuǎn)端小管對(duì)鈣的重吸收來(lái)治療高鈣尿。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)[24]，噻嗪類(lèi)利尿劑提高了腎小管上皮細(xì)胞瞬時(shí)性鈣離子通道5(TRPV5)的表達(dá)，使得鈣重吸收增加。Pearle等[25]對(duì)于含鈣結(jié)石患者使用噻嗪類(lèi)利尿劑治療不少于2年，發(fā)現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯降低。同時(shí)，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)噻嗪類(lèi)利尿劑能提高骨密度，降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。其療效在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦能得到證實(shí)，Bushinsky等[28]以氯噻酮喂食大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠中軸骨與附肢骨的BMD都有顯著提高。

枸櫞酸鹽可以顯著降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率。同時(shí)，枸櫞酸鹽亦能有效降低尿鈣的排泄，對(duì)提高BMD有一定的幫助。Schwaderer等[23]用枸櫞酸鉀配合飲食調(diào)節(jié)與單純飲食調(diào)節(jié)做對(duì)照來(lái)治療特發(fā)性高鈣尿兒童，其結(jié)果顯示，單純飲食調(diào)節(jié)并不能改善骨密度，而飲食調(diào)節(jié)配合枸櫞酸鉀治療，L1-L4骨密度則總體上升。Vescini[29]用枸櫞酸鉀治療含鈣結(jié)石患者2年，發(fā)現(xiàn)患者前臂BMD顯著提高，但治療前后患者尿鈣并無(wú)變化。Vescini認(rèn)為枸櫞酸鉀能提高BMD的原因可能為，堿性枸櫞酸鉀能中和人體內(nèi)源性酸，從而減少骨的再吸收。中性或堿性正磷酸鹽常用來(lái)治療骨質(zhì)疏松及高鈣尿性腎結(jié)石，其降低尿鈣及提高BMD的機(jī)制為，正磷酸鹽能抑制腎臟1-羥化酶，從而抑制活性VD3的合成，減少腸道對(duì)鈣的吸收及骨的再吸收。正磷酸鹽還能直接抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)BMD的上升。此外，它還能增加尿枸櫞酸及尿焦磷酸的含量，這對(duì)預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)有重要意義[30]。Arrabal等[31]分別用二磷酸鹽和二磷酸鹽+氫氯噻嗪治療骨質(zhì)疏松的高鈣尿患者，在治療6個(gè)月、2年觀察尿液生化及BMD情況，發(fā)現(xiàn)兩組尿鈣都有降低，而骨密度都增加，且二磷酸鹽+氫氯噻嗪組療效更顯著。該試驗(yàn)證實(shí)了正磷酸鹽對(duì)降低尿鈣排泄，提高BMD的作用。

骨代謝異常與泌尿系結(jié)石的因果順序尚未確定，高鈣尿?yàn)閮烧唛g存在相關(guān)性提供了合理的解釋。高鈣尿的出現(xiàn)預(yù)示腸道鈣吸收，腎鈣的重吸收及骨鈣的再吸收三者維系的平衡被打破。糾正高鈣尿既能防止BMD的降低亦能預(yù)防泌尿系結(jié)石的發(fā)生。血清及尿液生化指標(biāo)的改變對(duì)評(píng)估骨代謝異常及結(jié)石復(fù)發(fā)有一定的意義。進(jìn)一步探究骨代謝異常與泌尿系結(jié)石的關(guān)系，對(duì)防治骨質(zhì)流失及結(jié)石復(fù)發(fā)尤為重要。