長春新堿致嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變的藥學(xué)治療實(shí)踐

范瑞劉飛李靜

（1新疆第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城834600；2新疆第九師醫(yī)院外一科；3新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子832008）

長春新堿致嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變的藥學(xué)治療實(shí)踐

范瑞1劉飛2李靜3

（1新疆第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城834600；2新疆第九師醫(yī)院外一科；3新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子832008）

分析老年淋巴瘤患者使用含長春新堿化療方案誘發(fā)嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變的診療經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，闡述長春新堿致神經(jīng)毒性的機(jī)制及臨床治療，探討臨床藥師對長春新堿致嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變的藥學(xué)服務(wù)模式。本例患者出現(xiàn)雙手活動障礙為長春新堿劑量限制性毒性，治療上可通過營養(yǎng)、修復(fù)受損神經(jīng)來減輕周圍神經(jīng)毒性。在臨床治療中，臨床藥師可協(xié)助醫(yī)師及早、準(zhǔn)確地判斷藥物不良反應(yīng)，開展藥學(xué)服務(wù)。

長春新堿；淋巴瘤；周圍神經(jīng)病變；不良反應(yīng)；藥學(xué)實(shí)踐

近年來在50～ 70歲中老年淋巴瘤患者中最主要的病理類型為彌漫大B淋巴瘤（DLBCL），其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～ 34%［1］，且隨著年齡的不斷增長，發(fā)病率也呈不斷上升趨勢。對于年齡＞60歲的DLBCL患者，根據(jù)《中國DLBCL診斷與治療指南（2013年版）》可選擇已廣泛使用的R-CHOP方案（利妥昔單抗 +環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松），每3周1次，連續(xù)使用6～ 8個療程作為此類患者的一線治療方案，可顯著提高患者的長期生存率。長春新堿是組成方案必不可少的藥物，神經(jīng)毒性為其劑量限制性毒性，臨床治療中最常見的是手指和腳趾的感覺異常，且手指比腳趾更嚴(yán)重，但對能致手指功能障礙的報(bào)道罕見。本例老年DLBCL患者使用含長春新堿化療方案后引起手指功能活動受限，并呈進(jìn)行性加重。本文旨在通過對該病例的分析、討論，報(bào)道為臨床醫(yī)師和藥師在日后治療提供臨床和藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)。

1 病例

患者女性，64歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分 1分，體表面積 1.56 m2，否認(rèn)糖尿病、高血壓等慢性病史及其他用藥史。因雙側(cè)頸部出現(xiàn)不明腫物，壓之無痛感，取相應(yīng)部位淋巴結(jié)活檢，結(jié)合病檢結(jié)果，明確診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期”。于2014年4月9日行R-CHOP方案化療，利妥昔單抗586 mg，靜脈滴注，d1；表柔比星75 mg，靜脈滴注，d2；環(huán)磷酰胺1 150 mg，靜脈滴注，d2；長春新堿2 mg，靜脈滴注，d2；潑尼松片100 mg，口服，d2～d6；第七周期化療時患者左手偶爾出現(xiàn)麻木，完成第八周期化療30天后再次無明顯誘因出現(xiàn)左手麻木、無力。50天后，左手持物不穩(wěn)，大拇指、食指屈曲和活動受限等癥狀進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)在不能獨(dú)立完成系紐扣、戴耳環(huán)等細(xì)微動作。70天后患者右手大拇指、食指出現(xiàn)同樣上述癥狀。

入院診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期。

出院診斷：多發(fā)性周圍神經(jīng)病，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期。

輔助檢查：空腹血糖：5.78 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白、抗 “O”、類風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）、蛋白電泳未見異常，自身免疫抗體：抗SM檢測陰性。PET-CT檢查示原全身多處病灶，此次顯像未見脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高及腫大淋巴結(jié)影，評效，完全緩解。腦電圖示正常范圍。肌電圖示：左上肢正中神經(jīng)、橈神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度正常，感覺傳導(dǎo)速度減慢（指Ⅲ-腕），尺神經(jīng)運(yùn)動及感覺傳導(dǎo)速度減慢，肘上刺激波幅降低、感覺傳導(dǎo)速度減慢。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：顱神經(jīng)檢查未見異常，左上肢近端肌力5級，左右上肢遠(yuǎn)端屈指、屈腕、屈肘、伸腕、并指肌力分別為3和4級，左手大小魚際肌肉萎縮，雙下肢肌力5級，橈骨膜、肱二頭肌、肱三頭肌反射均減弱，左側(cè)肘關(guān)節(jié)以下感覺減退，雙側(cè)病理征陰性。

治療經(jīng)過：患者入院時雙手存在較明顯的活動障礙、肌電圖、神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果存在明顯異常。醫(yī)師與臨床藥師共同討論患者出現(xiàn)手指活動障礙、感覺異常的原因和治療策略。經(jīng)自身免疫抗體、C-反應(yīng)蛋白、蛋白電泳、血沉、ANCA均未見異常，可排除免疫相關(guān)疾病引起周圍神經(jīng)病變；PET-CT檢查結(jié)果提示，未見明確復(fù)發(fā)病灶，腦電圖示正常范圍，可排除神經(jīng)系統(tǒng)的副腫瘤綜合征引起周圍神經(jīng)病變。此外，臨床藥師通過詳細(xì)詢問患者用藥情況，發(fā)現(xiàn)手指活動障礙出現(xiàn)時間于化療后出現(xiàn)，其發(fā)病程度隨著用藥劑量及時間的增加而加重，結(jié)合藥源性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，考慮患者為化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN）。因此，入院后給予患者營養(yǎng)、修復(fù)受損神經(jīng)等治療措施，雙手手指功能明顯好轉(zhuǎn)，能自主完成系紐扣等精細(xì)動作，予以出院。

2 分析與討論

2.1 患者引起CIPN的相關(guān)因素分析

CIPN是一種嚴(yán)重的劑量限制性毒性，是幾個常用的化療藥物相關(guān)的副作用，包括紫杉烷、長春新堿、奧沙利鉑。CIPN通常發(fā)生在30%～40%的化療患者，但其發(fā)病率可以從0%～70%不等。與其相關(guān)最常見的癥狀是感覺神經(jīng)病變，包括感覺異常和疼痛，通常開始于手指和腳趾，常常在初始治療的幾周或幾個月內(nèi)達(dá)到峰值，直至治療結(jié)束［3］。此外有報(bào)道［4］稱接受長春新堿治療的患者57%有趾（指）端麻木，繼續(xù)用藥則肌痛、力弱。另有個案報(bào)道［5］，長春新堿可同時引起雙手麻木與嚴(yán)重麻痹性腸梗阻的不良反應(yīng)。

本例患者在接受長春新堿治療前，雖未做肌電圖監(jiān)測，但無CIPN相關(guān)臨床癥狀。行第七周期化療后出現(xiàn)手指麻木，再次化療一個月后患者出現(xiàn)手指麻木、無力加重，活動受限，考慮為化療藥物長春新堿所致不良反應(yīng)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）所采用的藥物不良反應(yīng)因果評定標(biāo)準(zhǔn)［6］，確定該藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系分級為肯定。

2.2 長春新堿引起周圍神經(jīng)病變機(jī)制

長春新堿為臨床治療惡性淋巴瘤常用的抗腫瘤植物藥，使細(xì)胞分裂停止于M期，是M期細(xì)胞周期特異性藥物，其通過抑制微管蛋白活性發(fā)揮抗腫瘤作用。長春新堿引起神經(jīng)損傷的機(jī)制目前尚不明確，可能由以下三種機(jī)制引起。首先長春新堿可中斷微管蛋白裝配，并在軸突微管拆卸導(dǎo)致嚴(yán)重的改變，從而導(dǎo)致軸突髓鞘腫脹和無髓鞘的纖維以及神經(jīng)纖維損傷［7-8］。LaPointe NE［9］試驗(yàn)證實(shí)長春新堿具有很強(qiáng)的雙向快速軸突和驅(qū)動蛋白運(yùn)輸?shù)囊种朴绊?，而快速改變軸突的運(yùn)輸會引起周圍神經(jīng)病變。其次，亦有研究［10］表明靶向微管藥物對神經(jīng)末梢的軸突線粒體有毒性作用，主要體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)改變。軸突線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)異常包括線粒體的體積腫脹，可見空泡和功能的損傷，從而影響呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ以及ATP合成酶的產(chǎn)生。細(xì)胞膜外Ca2+隨著ATP的減少，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)外離子失去原有的平衡，使膜電位下降，而那些依賴電壓的Ca2+通道大量連續(xù)開放，趁機(jī)大量內(nèi)流，致使細(xì)胞外的Ca2+數(shù)量減少，濃度下降［11-12］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外Ca2+濃度下降，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮增加［13］。最后，Carozzi VA等［14］認(rèn)為神經(jīng)末梢軸突的損傷與炎癥有一定關(guān)系，并展示了皮膚朗格漢斯（LCs）細(xì)胞增生癥機(jī)制是由于炎癥導(dǎo)致表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維損傷。一種是增加一氧化氮的釋放，另一種是LCs的活化可增加促炎癥因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，這些促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致神經(jīng)末梢軸突的損傷，不僅致神經(jīng)元自發(fā)放電和機(jī)械超敏反應(yīng)遭到破壞，而且使傷害感受器變得更敏感化。以上這些改變可引起神經(jīng)的興奮或膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，均可引發(fā)神經(jīng)的損傷。

3 臨床藥師參與臨床治療

3.1 不良反應(yīng)的處理

目前對于長春新堿引起CIPN的防治報(bào)道較少，對于臨床治療中發(fā)現(xiàn)不正常反應(yīng)如感覺異常等輕微癥狀，可通過減量或停藥及將長春新堿更換為神經(jīng)毒性較小的長春地辛，同時配合營養(yǎng)神經(jīng)使感覺異常逐漸減輕。對于因軸突損傷而導(dǎo)致的嚴(yán)重周圍神經(jīng)損傷，藥物治療是其修復(fù)治療的重要措施。近年來，許多學(xué)者在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)方面做了大量研究，主要包括神經(jīng)營養(yǎng)藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)節(jié)脂質(zhì)、激素、中草藥等［15］。該患者完成化療后出現(xiàn)手指活動受限的不良反應(yīng)后，臨床藥師建議避免再次應(yīng)用其他具有神經(jīng)毒性的藥物，先以營養(yǎng)神經(jīng)為主，予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂40 mg/d來防止神經(jīng)毒性進(jìn)一步加重，并囑患者對活動受限的手指做適當(dāng)?shù)目祻?fù)活動，主要是手指伸屈、抓握練習(xí)。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂作為一種糖脂，在神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中占有較高的比例，它可以對細(xì)胞膜上的線粒體起到一定保護(hù)作用，從而加快三羧酸循環(huán)，使ATP的產(chǎn)生更多［16］。降低自由基對細(xì)胞的損傷，使細(xì)胞膜酶的活性顯著升高，保持線粒體的基本功能，降低神經(jīng)細(xì)胞水腫，對損傷后繼發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞退化起到保護(hù)作用［17］。魏曉晨等［18］系統(tǒng)評價(jià)和曹夢苒等［19］的臨床研究顯示神經(jīng)節(jié)苷脂能有效地預(yù)防腫瘤患者CIPN的發(fā)生，且具有很高的安全性。連續(xù)此方案治療10天后，患者在藥學(xué)查房中發(fā)現(xiàn)患者雙手手指麻木、活動受限等癥狀有所緩解，手指活動功能明顯恢復(fù)。臨床藥師與醫(yī)師討論后，將治療方案調(diào)整為暫停靜脈滴注單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，改為口服甲鈷胺片0.5 mg/次，每日3次，繼續(xù)治療。營養(yǎng)神經(jīng)治療17天后患者雙手手指活動均恢復(fù)正常，停用口服營養(yǎng)神經(jīng)藥后患者未再發(fā)生手指活動受限。

3.2 患者教育

臨床藥師在藥學(xué)查房中，與患者及家屬多次交流，隨時觀察患者手指感覺及神經(jīng)功能恢復(fù)情況，告知其臨床癥狀為藥物的不良反應(yīng)，解除心理障礙，鼓勵信心，積極配合治療。并鼓勵患者對活動受限部位進(jìn)行功能鍛煉，減少冷刺激，用溫水洗手，保護(hù)雙手不受擠壓或燙傷。同時應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)，多進(jìn)食富含蛋白質(zhì)、鈣、微量元素的食物等。

4 小結(jié)

晚期DLBCL患者，化療以減輕癥狀、延長生存期、提高生活質(zhì)量為目的。長春新堿治療累積劑量大于5 mg時可導(dǎo)致神經(jīng)損傷，但大多數(shù)患者感覺癥狀和運(yùn)動癥狀發(fā)生在累積劑量30～ 50 mg。臨床藥師通過仔細(xì)核對本例患者使用長春新堿劑量（累積16 mg），發(fā)現(xiàn)未達(dá)到國外學(xué)者研究的范圍，可能與本例患者年齡、性別、個體差異以及病理狀態(tài)等有關(guān)。此外，聯(lián)合化療使肝細(xì)胞受損，老年人肝臟質(zhì)量比年輕時有所減輕且腎臟僅為年輕人一半，影響化療藥物在體內(nèi)代謝、排泄，使藥物在體內(nèi)蓄積，更容易產(chǎn)生不良反應(yīng)和中毒。提示患者個體差異大，臨床治療使用含長春新堿的聯(lián)合化療方案時應(yīng)警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Pharmaceutical Treatment of Severe Peripheral Neuropathy Induced by Vincristine

Fan Rui1，Liu Fei2，Li Jing3（1 Department of Pharmacy，Ninth Division of Tacheng City Hospital，Xinjiang Tacheng 834600，China；2 Department of General Surgery，Ninth Division of Tacheng City Hospital；3 Department of Pharmacy，F(xiàn)irst Hospital Affiliated to School of Medicine of Shihezi University，Shihezi 832008）

The purpose of this paper is to analyze the diagnosis and treatment of severe peripheral neuropathy induced by vincristine in elderly patients with lymphoma and，in combination with the relevant literatures，discuss the mechanism of vincristine in causing neurotoxicity and the clinical treatment，and explore the pharmaceutical service mode of clinical pharmacists to vincristine-caused severe peripheral neuropathy.The activity obstacles in two hands of the patient was due to the dose limiting toxicity of vincristine，which might be eased by nutrition and repairing the damaged nerve.In the clinical treatment，clinical pharmacists may assist physician to judge the adverse drug reactions accurately and as early as possible so as to provide pharmaceutical care to the patients and the circumstances.

Vincristine；Lymphoma；Peripheral Neuropathy；Adverse Reaction；Pharmacy Practice

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.010

2016-04-14）

范瑞，女，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：fanrui0301@sina.com李靜，女，碩士，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：lijingwushi@sina.com