血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮抑素水平評(píng)估原發(fā)性肝癌術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療效果及意義

陳衛(wèi)國(guó)

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院肝病科,江西　萍鄉(xiāng)　337000)

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血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮抑素水平評(píng)估原發(fā)性肝癌術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療效果及意義

陳衛(wèi)國(guó)

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院肝病科,江西萍鄉(xiāng)337000)

摘要〔〕目的探討血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(endostatin)水平對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療效果的評(píng)估意義。方法選取原發(fā)性肝癌患者125例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組62例，采用經(jīng)皮肝癌腫瘤組織消融術(shù)，研究組63例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用氟尿嘧啶植入劑植入術(shù)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清VEGF、endostatin水平。結(jié)果研究組完全緩解率與部分緩解率均明顯高于對(duì)照組，疾病穩(wěn)定率與疾病進(jìn)展率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前，兩組患者血清VEGF、endostatin水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，全部患者血清VEGF、endostatin水平均明顯低于治療前(P<0.05)，研究組血清VEGF、endostatin水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其中治療有效組血清VEGF、endostatin水平明顯低于治療前(P<0.05)，且明顯低于治療無(wú)效組(P<0.05)。結(jié)論手術(shù)聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療原發(fā)性肝癌效果更佳，且顯著降低血清VEGF、endostatin水平，且兩者水平對(duì)治療效果具有重要的評(píng)估意義。

關(guān)鍵詞〔〕VEGF；endostatin；原發(fā)性肝癌；氟尿嘧啶植入劑

第一作者：陳衛(wèi)國(guó)(1968-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。

肝癌腫瘤組織消融術(shù)是未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性原發(fā)性肝癌的最佳治療手段。但相關(guān)文獻(xiàn)顯示，消融后殘留微小病灶或腫瘤細(xì)胞是術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的重要原因〔1〕。原發(fā)性肝癌患者消融術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療是目前治療肝癌的最新手段，通過(guò)在殘留病灶區(qū)域置入氟尿嘧啶植入劑，形成10倍甚至100倍的全身化療時(shí)的病灶化療藥物濃度，有助于早期清除殘留的微小病灶或腫瘤細(xì)胞，早期預(yù)防原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)〔2〕。但關(guān)于原發(fā)性肝癌患者中氟尿嘧啶植入劑治療效果的評(píng)估指標(biāo)研究甚少，本文就此方面進(jìn)行臨床觀察與分析。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月至2015年1月原發(fā)性肝癌患者125例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究組：63例，其中男33例，女30例，年齡49～79歲〔平均(68.01±7.95)〕歲，腫瘤直徑<3 cm 9例，3～5 cm 41例，>5 cm 13例，腫瘤位置：左半肝31例，右半肝32例；對(duì)照組62例，其中男34例，女28例，年齡50～80歲〔平均(67.96±8.01)〕歲，腫瘤直徑<3 cm 10例，3～5 cm 40例，>5 cm 12例，腫瘤位置：左半肝30例，右半肝32例；兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑與腫瘤位置等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)全部患者均符合原發(fā)性肝癌Ⅰ～Ⅱ期的臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)與美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)制定的關(guān)于原發(fā)性肝癌Ⅰ～Ⅱ期的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，術(shù)后病理證實(shí)肝細(xì)胞性肝癌，肝功能Child A～B分級(jí)，具有肝癌腫瘤組織消融術(shù)適應(yīng)證。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)合并心腦血管疾病、糖尿病、高血壓、冠心病、肝腎疾病與精神性疾病等，術(shù)前化放療，介入治療，具有肝癌腫瘤組織消融術(shù)禁忌證。

1.3治療方法對(duì)照組患者采用手術(shù)切除聯(lián)合周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用氟尿嘧啶植入劑植入術(shù)。

1.3.1手術(shù)方法全部患者術(shù)前完善血常規(guī)、生化、甲胎蛋白(AFP)、腹部B超、增強(qiáng)CT、磁共振成像(MRI)檢查，術(shù)前對(duì)癥治療改善肝功能，同時(shí)，完善心肺相關(guān)檢查，并排除手術(shù)禁忌證后擇期手術(shù)肝癌腫瘤組織消融術(shù)治療。術(shù)后給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、留置導(dǎo)尿管，胃腸減壓，同時(shí)給予全腸外營(yíng)養(yǎng)、保肝、抗炎、抑酸與對(duì)癥支持治療，并記錄腹腔引流量，術(shù)后1 d拔除導(dǎo)尿管，術(shù)后2 d給予切口換藥，后隔2～3 d換藥1次，引流管無(wú)明顯液體流出時(shí)可拔除導(dǎo)尿管，排便后囑咐患者流質(zhì)飲食，逐漸轉(zhuǎn)為半流質(zhì)飲食與普通飲食，術(shù)后7 d復(fù)查血常規(guī)、生化、AFP、腹部B超、增強(qiáng)CT、MRI檢查。

1.3.2氟尿嘧啶植入劑植入術(shù)消融后的肝癌腫瘤組織中留置氟尿嘧啶植入劑(商品名：中人氟安，生產(chǎn)企業(yè)：蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：p0030345)600 mg，分別播散于肝臟腫瘤組織內(nèi)，均勻播散氟尿嘧啶植入劑200 mg，兩點(diǎn)之間植入間距≥3 cm。植入前保持干燥，植入時(shí)避免與水混合，避免直接接觸神經(jīng)、血管與皮膚。

1.4檢測(cè)方法治療前后，全部患者均采集空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，血清內(nèi)皮抑素(endostatin)。

1.5觀察指標(biāo)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，全部患者在接受治療后3個(gè)月評(píng)估臨床療效，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積減小≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積減小<50%，腫瘤體積增大<20%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積≥20%。比較兩組治療前后血清VEGF、endostatin水平的差異。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較研究組CR(33.33%，21例)與PR(47.62%，30例)均明顯高于對(duì)照組(14.52%，9例;29.03%,18例)，SD(14.29%，9例)與PD(4.76%，3例)均明顯低于對(duì)照組(33.87%,21例；22.58%1，14例)(P<0.05)。

2.2兩組患者血清VEGF、endostatin水平比較治療前，兩組患者血清VEGF、endostatin水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3血清VEGF、endostatin水平與治療效果的關(guān)系以78例CR與PR患者作為治療有效組，以47例SD與PD患者作為治療無(wú)效組，兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療前，治療有效組與治療無(wú)效組患者血清VEGF、endostatin水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，明顯低于治療前(P<0.05)，且治療有效組明顯低于治療無(wú)效組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1　兩組患者血清VEGF、endostatin水平比較

與治療前比較:1)P<0.05。下表同

表2　血清VEGF、endostatin水平與治療

3討論

對(duì)于早期肝癌患者主張肝癌腫瘤組織消融術(shù)治療，輔助以綜合治療措施。近期肝癌治療領(lǐng)域出現(xiàn)了新進(jìn)展，且在肝癌外科治療方面已經(jīng)不單純局限于手術(shù)，且應(yīng)根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征尋求肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等預(yù)防手段〔5〕。氟尿嘧啶是常規(guī)化療藥物，對(duì)原發(fā)性肝癌的治療具有重要意義。氟尿嘧啶通過(guò)干擾癌細(xì)胞分裂S期DNA、RNA合成，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用，且具有時(shí)間依賴性，作用效果與作用時(shí)間呈明顯的正相關(guān)。但氟尿嘧啶的血漿半衰期僅為10～20 min，藥物尚未與靶器官充分反應(yīng)并發(fā)揮藥理作用前，藥物已代謝完畢〔6〕。為了延長(zhǎng)化療藥物在腫瘤組織中的有效藥理濃度的維持時(shí)間，多種緩釋劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其中氟尿嘧啶植入劑是一種緩釋系統(tǒng)藥物，是細(xì)胞分裂周期的特異性藥物，采用高分子骨架與膜層技術(shù)控制釋藥，藥物直接作用于細(xì)胞外組織液中，并在局部組織液中緩慢釋放，藥物局部濃度較高，維持時(shí)間較長(zhǎng)〔7〕。因此，氟尿嘧啶植入劑具有緩釋與速釋兩種模式，藥物植入腫瘤病灶組織后開(kāi)始發(fā)揮藥理作用，速釋層在短時(shí)間內(nèi)將部分藥物釋放，將局部藥物濃度迅速上升至對(duì)腫瘤作用的有效濃度，避免其他藥物因釋放過(guò)程緩慢導(dǎo)致作用部位耐受低濃度而產(chǎn)生耐藥性；再通過(guò)緩釋模式將藥物緩慢釋放，確保腫瘤部位的藥物濃度的維持時(shí)間延長(zhǎng)〔8〕。文獻(xiàn)證實(shí)，惡性腫瘤術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療效果滿意〔9〕。但關(guān)于血清學(xué)標(biāo)記物對(duì)治療效果的評(píng)估意義研究甚少。

本研究結(jié)果揭示了術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療有助于顯著改善原發(fā)性肝癌患者的血清學(xué)指標(biāo)，與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相一致〔10〕。同時(shí)，血清VEGF、endostatin水平的降低提示治療有效，其中下降幅度越大，其治療效果更佳。氟尿嘧啶植入劑治療目的主要為增強(qiáng)腫瘤區(qū)域的局部化療藥物濃度，術(shù)后早期消除殘留腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤細(xì)胞局部增殖或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部腫瘤形態(tài)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估治療方案的效果，但花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，操作較為繁瑣，價(jià)格較為昂貴，因此，在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性。定量監(jiān)測(cè)血清VEGF、endostatin水平改變有助于評(píng)估治療效果。VEGF是目前特異性較高的血管生成調(diào)節(jié)因子，與淋巴管與血管相關(guān)受體相結(jié)合，增加淋巴管與血管的生成與通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移〔11〕。Endostatin與VEGF競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體，兩者共同影響腫瘤新生血管的形成，并隨著腫瘤惡性程度的增加，腫瘤細(xì)胞分泌Endostatin、VEGF的含量顯著增加〔12〕。

綜上所述，肝癌腫瘤組織消融術(shù)聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療原發(fā)性肝癌效果更佳，且顯著降低血清VEGF、endostatin水平，且兩者水平對(duì)治療效果具有重要的評(píng)估意義。

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〔2015-09-03修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

中圖分類號(hào)〔〕R735.7〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6154-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.072