老年晚期胃癌患者內(nèi)科并發(fā)癥對(duì)含多西紫杉醇化療選擇的影響

李大鵬　朱彥博　馮　軍　段衛(wèi)明　陳　凱　熊　峰

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇　蘇州　215006)

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老年晚期胃癌患者內(nèi)科并發(fā)癥對(duì)含多西紫杉醇化療選擇的影響

李大鵬朱彥博馮軍段衛(wèi)明陳凱熊峰

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇蘇州215006)

摘要〔〕目的探討老年晚期胃癌患者內(nèi)科并發(fā)癥對(duì)含多西紫杉化療選擇的影響。方法納入186例年齡大于65歲的晚期胃癌患者，所有患者均進(jìn)行察爾森指數(shù)(CCI)問卷調(diào)查，回顧性分析患者含多西紫杉類兩藥化療組或三藥聯(lián)合方案的近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果共納入CCI=0患者107例，CCI≥1患者79例，兩藥組122例，三藥組64例。兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.365)。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及總生存時(shí)間(OS)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依據(jù)CCI進(jìn)行亞組分析，CCI=0和CCI≥1的患者中，PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤部位、ECOG評(píng)分及患內(nèi)科并發(fā)癥為獨(dú)立預(yù)后因素。CCI≥1亞組三藥化療骨髓毒性，乏力及神經(jīng)毒性均明顯增加。結(jié)論具有內(nèi)科并發(fā)癥的晚期胃癌患者，多西紫杉醇兩藥聯(lián)合方案還是三藥聯(lián)合方案，療效均相當(dāng)。內(nèi)科并發(fā)癥患者將發(fā)生較多的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞〔〕并發(fā)癥；胃腫瘤；藥物療法

第一作者：李大鵬(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤化療及姑息治療研究。

多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已屬晚期，其中老年患者占了35%〔1〕。老年胃癌患者化療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，根據(jù)既往研究，老年胃癌患者中年齡不是治療方案的唯一選擇因素〔2〕。老年患者并發(fā)癥的存在及嚴(yán)重程度是否影響老年胃癌患者化療方案選擇及耐受性尚缺乏研究。多數(shù)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)將老年患者排除在外，故本研究對(duì)186例老年晚期胃癌患者進(jìn)行察爾森指數(shù)(CCI)問卷調(diào)查，并回顧性分析含多西紫杉醇三藥與兩藥方案在老年晚期胃癌患者一線治療中的有效率及不良反應(yīng)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象186例老年晚期胃癌患者均為我院2009～2011年12月住院患者，年齡65～84(中位71)歲，全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。臨床特征見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①通過病理診斷確診為胃癌患者；②臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期，無(wú)法行根治性切除患者；③年齡大于65周歲；④行為狀態(tài)評(píng)分0-2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤一線應(yīng)用含多西紫杉醇三藥或兩藥聯(lián)合方案化療；⑥至少有一處可測(cè)量病灶；⑦主要臟器功能正常；⑧知情同意，進(jìn)行CCI問卷調(diào)查。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①無(wú)病理診斷者及免疫病理Her-2陽(yáng)性患者；②可行根治性手術(shù)切除患者；③無(wú)法耐受聯(lián)合化療；④行為狀態(tài)評(píng)分>2分；⑤無(wú)可測(cè)量病灶；⑥主要臟器功能異常；⑦無(wú)法取得完整病例及隨訪資料。

1.4治療方法回顧性分析符合入組條件的患者，依據(jù)患者化療方案分為兩藥組和三藥組，治療方法如下：兩藥組(n=122)：多西紫杉醇60 mg/m2，第1天聯(lián)合順鉑(DDP)60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天，21 d為1個(gè)周期。治療4～6個(gè)周期。三藥組(n=64)：多西紫杉醇60 mg/m2第1天；DDP 60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天；氟脲嘧啶(FU)1 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注，第1～5天(或卡培他濱1 000 mg/m2，第1～14天)，21 d為一個(gè)周期。治療4～6個(gè)周期。

1.5療效分析參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR為有效率(RR)。從開始治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間為總生存時(shí)間(OS)，從開始治療至死亡或疾病進(jìn)展的時(shí)間為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。

1.6不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照NCI CTC 3.0評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法。

表1患者臨床特征〔n(%)〕

臨床特征兩藥組(n=122)三藥組(n=64)χ2值P值性別男93(76.2)55(85.9)2.4340.084女29(23.8)9(14.1)年齡≥75歲33(27.0)17(26.6)0.0050.544<75歲89(73.0)47(73.4)腫瘤部位賁門32(26.2)21(32.8)1.7590.624胃體24(19.7)12(18.8)胃竇21(17.2)7(10.9)不詳45(36.9)24(37.5)病理分級(jí)高分化1(0.8)1(1.6)2.2390.524中分化20(16.4)6(9.4)低分化59(48.4)36(56.3)不詳42(34.4)21(32.8)分期局部晚期5(4.1)5(7.8)1.1380.230Ⅳ期117(95.9)59(92.2)ECOG評(píng)分041(33.6)37(57.8)14.8320.001161(50.0)26(40.6)220(16.4)1(1.6)CCI指數(shù)069(56.6)38(59.4)1.0270.5981≤CCI≤247(38.5)21(32.8)≥36(4.9)5(7.8)并發(fā)癥分類無(wú)69(56.6)38(59.4)3.7370.443心血管疾病32(27.0)11(17.2)糖尿病10(8.2)5(7.8)慢性肺疾病1(0.8)2(3.1)其他10(8.2)8(12.5)

2結(jié)果

2.1近期療效比較全部病例186例，其中兩藥組122例，三藥組64例。兩藥組CR 10例，PR 17例，SD 49例，PD 46例，RR 22.1%(27/122)，DCR 62.3%(76/122)；三藥組CR 2例，PR 16例，SD 30例，PD 16例，RR 28.1%(18/64)，DCR 75.0%(48/64)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PRR=0.365，PDCR=0.081)。在有內(nèi)科并發(fā)癥的患者(n=79)中，兩藥組RR 22.6%，DCR 50.9%；三藥組RR 19.2%，DCR 73.1%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PRR=0.729，PDCR=0.061)。

2.2PFS比較兩藥組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)為4.0個(gè)月(95%CI3.36～4.64個(gè)月)，三藥組為6.1個(gè)月(95%CI4.97～7.23個(gè)月)。兩組的mPFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank法P=0.221)。依據(jù)CCI進(jìn)行分析，無(wú)內(nèi)科并發(fā)癥的患者(CCI=0)的患者中，PFS兩藥組及三藥組分別為5.0和5.5個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.720)；有內(nèi)科并發(fā)癥的79名患者(CCI≥1)，PFS兩藥組及三藥組分別為3.5和6.2個(gè)月，也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.139)。其中，在CCI≥3的重度并發(fā)癥老年患者(n=11)中，PFS兩藥組及三藥組分別為2.1和7.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.003)。

2.3OS比較兩藥組中位生存時(shí)間(MST)為8.5個(gè)月(95%CI7.42～9.58個(gè)月)，三藥組為10.9個(gè)月(95%CI8.72～13.08個(gè)月)。兩組中位生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank法P=0.320)。依據(jù)CCI進(jìn)行亞組分析，CCI為0的患者，OS兩藥組及三藥組分別為9.5(95%CI8.22～10.78)和10.2(95%CI8.54～11.86)個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.787)；CCI≥1的患者中，OS兩藥組及三藥組分別為6.5(95%CI6.18～6.80)和11.5(95%CI6.39～16.60)個(gè)月，也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.181)。其中，在11名CCI≥3的多個(gè)并發(fā)癥老年患者中，OS兩藥組及三藥組分別為4.5和11.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。

2.4內(nèi)科并發(fā)癥種類對(duì)化療療效的影響罹患心血管疾病(包括高血壓)的患者(n=43)，兩藥組mPFS為3.1個(gè)月，三藥組為3.0個(gè)月，mPFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank法P=0.727)。兩藥組MST為6.5個(gè)月，三藥組為7.4個(gè)月。兩組中位生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank法P=0.654)。另外，患糖尿病、肺病及其他內(nèi)科病的患者，兩藥及三藥治療PFS及OS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.5COX單因素回歸分析將患者分組，性別，年齡，腫瘤部位，病理分級(jí)，ECOG評(píng)分，是否有內(nèi)科并發(fā)癥及并發(fā)癥類型與生存時(shí)間進(jìn)行單因素回歸分析，其中腫瘤部位(ExpB=0.123，P=0.044)，ECOG評(píng)分(ExpB=0.278，P=0.024)是否有內(nèi)科并發(fā)癥(ExpB=0.171，P=0.31)為獨(dú)立預(yù)后因素。見表2。

表2單因素回歸分析結(jié)果

單因素BSEWalddfP值Exp(B)95.0%CI下限上限腫瘤部位0.1230.0614.06710.0441.1311.0031.275ECOG評(píng)分0.2780.1245.07910.0241.3211.0371.683CCI評(píng)分0.1710.0794.67610.0310.8430.7220.984

2.6不良反應(yīng)表3可見，所有患者血液學(xué)不良反應(yīng)中，與兩藥組比較，三藥組不良反應(yīng)有一定增加，其中白細(xì)胞下降及中性粒細(xì)胞減少兩組間有顯著性差異(P=0.05及P=0.01)。非血液學(xué)毒性方面，與兩藥組比較，三藥組乏力有一定增加，兩組間有顯著性差異(P=0.01)，消化道反應(yīng)、骨髓抑制和神經(jīng)毒性等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依據(jù)CCI指數(shù)的高低進(jìn)行分組分析后，高CCI亞組三藥化療不良反應(yīng)明顯增加。

表3不同CCI指數(shù)Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)及非血液學(xué)毒性發(fā)生情況〔n(%)〕

毒性反應(yīng)CCI=0(n=107)兩藥組(n=69)三藥組(n=38)P值CCI≥1(n=79)兩藥組(n=53)三藥組(n=26)P值Ⅲ~Ⅳ級(jí)白細(xì)胞下降18(26.1)19(32.8)0.03523(43.4)16(61.5)0.013Ⅲ~Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞下降19(27.5)18(31.0)0.02025(47.2)17(65.4)0.003Ⅲ~Ⅳ級(jí)血小板減少14(20.3)8(13.8)0.36613(24.5)12(46.2)0.047惡心46(66.7)23(60.5)0.52533(62.3)18(69.2)0.543嘔吐41(59.4)20(52.6)0.49729(54.7)15(57.7)0.802乏力32(46.4)17(44.7)0.87123(43.4)21(73.1)0.013神經(jīng)毒性22(31.9)14(36.9)0.60317(32.1)15(57.7)0.023肝功能異常19(27.5)12(31.6)0.65913(24.5)7(34.6)0.347

3討論

在本研究老年胃癌患者中，不論有無(wú)內(nèi)科并發(fā)癥，兩藥方案對(duì)比三藥方案不論近期療效或生存時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在具有嚴(yán)重并發(fā)癥的11例CCI大于3的患者，三藥治療的PFS及OS均明顯長(zhǎng)于兩藥組?？赡芘c本組病例數(shù)過少及ECOG評(píng)分不均衡有關(guān)。內(nèi)科并發(fā)癥的種類與化療的療效也無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。單因素分析中，內(nèi)科并發(fā)癥、腫瘤部位及ECOG評(píng)分分別是獨(dú)立預(yù)后因素。

內(nèi)科并發(fā)癥的存在對(duì)化療藥物選擇的研究較少。老年患者的OS受多種因素影響，除腫瘤相關(guān)死亡外，非腫瘤相關(guān)死亡明顯增加。含多西紫杉醇的DCF方案是目前Her-2陰性晚期胃癌一線治療有效率最高的方案之一，但三藥聯(lián)合方案不良反應(yīng)明顯。含多西紫杉醇的兩藥聯(lián)合方案是常見的替代選擇之一〔3〕。老年患者是否應(yīng)選擇兩藥方案乃至單藥目前缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)依據(jù)〔4〕。本研究提示有內(nèi)科并發(fā)癥的患者仍能從聯(lián)合治療中獲益，但三藥聯(lián)合方案并未延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提示內(nèi)科并發(fā)癥的存在并不影響化療療效。

CCI指數(shù)是否老年癌癥患者預(yù)后結(jié)論趨向統(tǒng)一。察爾森在1987年采用CCI來(lái)衡量并發(fā)癥嚴(yán)重性，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于臨床研究中〔5〕。一項(xiàng)近期的CCI問卷調(diào)查，所有腫瘤患者高達(dá)59.3%至少有一項(xiàng)并發(fā)癥，46.3%存在合并用藥〔6〕。Boje等〔7〕研究了12 623名頭頸部腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)患者的生存時(shí)間與CCI有明顯的負(fù)相關(guān)。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CCI與腫瘤相關(guān)死亡率無(wú)明顯關(guān)系。在長(zhǎng)期生存的乳腺癌患者中，研究者發(fā)現(xiàn)CCI僅與非乳腺癌相關(guān)死亡呈相關(guān)，與乳腺癌相關(guān)死亡無(wú)關(guān)〔8〕。有學(xué)者認(rèn)為，CCI在胰腺癌化療患者的預(yù)后判斷價(jià)值超過了年齡因素〔9〕。CCI在晚期胃癌中的價(jià)值報(bào)道較少。Kyung等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)CCI是胃癌1年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究中納入的具有內(nèi)科并發(fā)癥的患者，不論CCI指數(shù)高低，總體生存均與文獻(xiàn)報(bào)道相似。單因素分析提示內(nèi)科并發(fā)癥(CCI指數(shù))為老年晚期胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

內(nèi)科并發(fā)癥對(duì)化療方案的接受程度影響較大。有研究表明，化療藥物的劑量往往根據(jù)患者的體表面積制定，這可能導(dǎo)致糖尿病患者的藥物過量〔11〕?；煹挠行耘c多種臨床因素有關(guān)，包括生物利用度、藥物的清除等。而糖尿病等內(nèi)科并發(fā)癥常常影響上述因素〔12〕。CCI是不良反應(yīng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。老年患者藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)生改變，正常組織更易被化療藥物損傷。有學(xué)者指出，老年患者中依據(jù)CCI指數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生較年齡更為準(zhǔn)確，高CCI的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)〔13〕。一項(xiàng)納入64 446名患者的12年的回顧性分析，證實(shí)了CCI可用來(lái)預(yù)測(cè)不良反應(yīng)，其中充血性心臟病，糖尿病等對(duì)藥物不良反應(yīng)預(yù)測(cè)價(jià)值最強(qiáng)〔14，15〕。本研究提示CCI指數(shù)可作為不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這可能與內(nèi)科并發(fā)癥患者體內(nèi)藥物代謝異常及較多的合并用藥有關(guān)。因而，在內(nèi)科并發(fā)癥患者應(yīng)用三藥聯(lián)合方案將發(fā)生較多的不良反應(yīng)，需謹(jǐn)慎選擇，內(nèi)科并發(fā)癥主要通過影響化療的接受程度來(lái)影響預(yù)后。

綜上所述，具有內(nèi)科并發(fā)癥的老年晚期胃癌患者，不論選擇多西紫杉類兩藥聯(lián)合方案還是三藥聯(lián)合方案，化療療效相當(dāng)?？紤]到內(nèi)科并發(fā)癥患者將發(fā)生較多的不良反應(yīng)，可選用雙藥方案。

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〔2015-09-17修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

通訊作者：熊峰(1981-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胃癌化療研究。

中圖分類號(hào)〔〕R73〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7085-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.053