預(yù)測腫瘤藥物臨床試驗效果的動物模型新進展

余　飛，丁　慧

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京　210008)

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預(yù)測腫瘤藥物臨床試驗效果的動物模型新進展

余飛，丁慧

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京210008)

【摘要】基于人體試驗的實際應(yīng)用及倫理方面的考慮，合適的動物模型對于腫瘤藥物研發(fā)至關(guān)重要。制藥公司和研究機構(gòu)在腫瘤治療新藥的開發(fā)過程中消耗大量資源，最佳動物體內(nèi)模型的選擇可以改進或縮短研發(fā)進程。在技術(shù)復(fù)雜性方面，腫瘤遺傳工程小鼠模型(GEMM)已逐步完善，并且GEMM能夠準確重建人類腫瘤的同源發(fā)生，為加快腫瘤藥物的開發(fā)提供機遇。本文主要綜合比較預(yù)測腫瘤藥物臨床試驗效果的不同類型動物模型，探討其優(yōu)劣，并對體內(nèi)模型的評估方法及與臨床轉(zhuǎn)化等進行簡述，為腫瘤藥物臨床前試驗提供參考。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；模型，動物；GEMM；臨床轉(zhuǎn)化

制藥公司和研究機構(gòu)在開始抗腫瘤藥物臨床試驗之前，一般會進行廣泛的臨床前研究，利用體外(細胞培養(yǎng))和體內(nèi)(動物實驗)試驗來探討藥物的初步療效、毒性和藥物代謝動力學(xué)。腫瘤生物學(xué)、化療和靶向治療的試驗曾廣泛使用體外培養(yǎng)的細胞，對腫瘤研究的前期進展有一定貢獻。然而，體外試驗有較大的缺點，如無法復(fù)制三維腫瘤結(jié)構(gòu)，缺乏腫瘤微環(huán)境以及細胞培養(yǎng)基中生長因子和細胞因子的人為設(shè)置等[1]。早期的在體試驗主要用來驗證藥物安全性，以幫助研究人員決定該候選藥物是否具有進一步研究的價值。國外多個國家的食品、藥品管理局(FDA)和衛(wèi)生部都規(guī)定在人體接受一個新分子試驗前必須進行動物實驗。所以，在藥物開發(fā)過程中為了得到能準確反映療效的模擬條件，選擇最合適的體內(nèi)模型必不可少。使用能夠重建人類惡性腫瘤復(fù)雜程度的動物模型開發(fā)創(chuàng)新的臨床前試驗，能夠推進藥物開發(fā)，提高潛在的臨床試驗新療法成功率。本文就預(yù)測腫瘤藥物臨床試驗效果的動物模型新進展及與臨床轉(zhuǎn)化等問題作簡要綜述。

1常用的體內(nèi)動物模型類型

目前在腫瘤學(xué)藥物研發(fā)中最常用的動物模型系統(tǒng)仍然是可移植的或植入模型，即將培養(yǎng)的人(異種移植)或小鼠(同種異體移植)細胞或腫瘤組織外植物移植到免疫缺陷或免疫活性低的受體小鼠體內(nèi)。這些模型已經(jīng)廣泛地用于為臨床試驗選擇優(yōu)先考慮的藥物，在新的腫瘤干預(yù)措施的有效性和安全性評估方面起到重要作用。

1.1異種移植模型

1.1.1異種異位移植模型：異種異位移植模型是通過移植人體細胞或組織片段至免疫缺陷小鼠皮下而產(chǎn)生的模型，異種移植物通常是生長迅速且往往對化療敏感的少數(shù)人體細胞系，目前已經(jīng)建立了幾乎所有的人類腫瘤動物模型[2]。皮下移植模型有快速檢查相對均一的腫瘤大樣本的能力，這些腫瘤的生長以及對藥物的反應(yīng)易于評估。雖然受體相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用被破壞，異種移植模型仍是評價人源化單克隆抗體如曲妥珠單抗和貝伐單抗直接效用的一個有用方法。但是，雖然這些模型相對便宜、便捷易使用，卻并不能完全代表相應(yīng)的人類腫瘤。

1.1.2異種原位移植模型：異種原位移植模型是通過移植患者腫瘤組織或腫瘤細胞至免疫缺陷小鼠相應(yīng)器官膜下的原位位點而產(chǎn)生。原位模型的建立更具技術(shù)挑戰(zhàn)性，但是，它們在檢測微環(huán)境(盡管人體細胞和組織處在小鼠微環(huán)境下)及轉(zhuǎn)移擴散的影響方面具有優(yōu)勢。例如，藥物敏感性和血管化這類已知受腫瘤微環(huán)境影響較大的參數(shù)必須在原位移植模型中檢測[3]。也有一些實例對皮下模型和原位模型進行了比較，相較于簡單的皮下種植模型，原位移植腫瘤的潛在優(yōu)勢需要進一步研究[4]。

1.2同源(同種)移植模型

1.2.1同源(同種)異位移植模型：同源(同種)異位移植模型是通過將小鼠腫瘤組織或腫瘤細胞皮下注射至免疫活性受體鼠內(nèi)而產(chǎn)生的，這類模型避免了在其它異種移植模型中發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷。然而，可能由于人類和小鼠細胞生物學(xué)先天的差異，在同系或基于細胞分析檢測到的藥物的治療活性和其在人類臨床應(yīng)用中的療效之間相關(guān)性并不理想。

1.2.2同源(同種)原位移植模型：同源(同種)原位移植模型是將小鼠腫瘤組織或腫瘤細胞移植至活性受體小鼠相應(yīng)器官膜下的原位位點而產(chǎn)生的，這類模型既避免異種移植模型中發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷又提供與該腫瘤起源相同的體內(nèi)微環(huán)境，保持腫瘤細胞原有的生物學(xué)特性。但可能由于不能準確的重建腫瘤和受體之間復(fù)雜的相互作用，這類模型臨床相關(guān)性較差。

1.3遺傳工程小鼠模型(GEMMs)

在治療領(lǐng)域當前研究最多的小鼠模型系統(tǒng)是遺傳工程小鼠模型(GEMMs)，在這些模型中腫瘤發(fā)生在原位或在適當?shù)慕M織間生成從而模擬復(fù)雜的成瘤過程(表1)。因此，攜帶天然惡性腫瘤遺傳特征的GEMMs可以概括除臨床行為之外的腫瘤生物學(xué)表現(xiàn)并提供一個替代傳統(tǒng)臨床前試驗的選擇[5]。人類腫瘤模型的GEMMs具有相似的遺傳質(zhì)譜，并且這些基因質(zhì)譜可以在適當?shù)募毎愋椭姓业健２糠志哂袃?yōu)異特性的GEMMs已用于臨床前藥物評價試驗，例如已報道的Kras驅(qū)動的非小細胞肺癌和胰腺癌模型[6,7]。但是GEMM也存在一些固有缺陷，如成瘤時間較長，不易監(jiān)測腫瘤發(fā)展，需要復(fù)雜的育種計劃等。盡管有這些限制，GEMMs在加速新藥評估研制領(lǐng)域仍有很大潛力。

2體內(nèi)動物模型的評估

動物模型建立后，目前有多種方法來決定其是否可以準確的預(yù)測新療法的反應(yīng)。對標準治療的反應(yīng)，該模型可以評定[8]；即使腫瘤惡性程度限制有效的治療方法，即便腫瘤未見療效，但仍要評價目前使用的藥品。如果模型對治療有反應(yīng)而相應(yīng)的人類癌癥對治療未見效果，很可能該模型無法有效的預(yù)測新藥，這是異種移植模型對新型療法預(yù)測效果較差的原因之一[2]。

評估在體試驗的治療反應(yīng)常用的是序列成像，但在臨床前試驗中功能性成像已落后?，F(xiàn)在更專注于提高GEMMs中的成像方式，如正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)，高分辨率超聲等，并且通常根據(jù)待檢模型的不同選擇不同的最適合技術(shù)[8]。這一領(lǐng)域可能引導(dǎo)類似的成像方式用于人類癌癥治療效果的早期放射性評估[9]。

表1　用以評估臨床前療效的腫瘤GEMMs

備注：PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶；PI3K： 磷脂酰肌醇3 - 激酶；MEK：MAP激酶的激酶；TKI：酪氨酸激酶抑制劑；mTOR：哺乳動物的雷帕霉素靶點；RA：維生素A酸； As2O3：三氧化二砷。

近年來的研究瓶頸在于不同的模型都無法準確地研究腫瘤轉(zhuǎn)移能力。原位模型和GEMMs雖然能轉(zhuǎn)移至相應(yīng)的靶器官，但其發(fā)生率遠比起對應(yīng)的惡性腫瘤低[10]?，F(xiàn)已建立出用以研究自發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移機制及檢測藥物在實體腫瘤中效用的模型[10]。例如胰腺癌的小鼠模型，在動物模型的早期階段出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而多數(shù)患者也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這些結(jié)果對胰腺癌的治療有顯著意義[11]。

3動物模型轉(zhuǎn)化至臨床實踐的現(xiàn)狀

將科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床是腫瘤研究人員的最終目標。實驗發(fā)現(xiàn)開始于基礎(chǔ)研究，通過臨床前動物研究而發(fā)展，最后在人體臨床試驗中顯示治療效果。盡管動物模型在新的腫瘤干預(yù)措施的有效性和安全性評估方面起很大作用，但是遺傳、分子和生理限制往往阻礙效用。在以往文獻中，動物模型未被認為是生物學(xué)研究中的一個必要步驟[12]，人們?nèi)找嬲J識到動物研究的局限性以及它缺乏對人類臨床試驗作出可靠預(yù)測的能力。

3.1動物模型轉(zhuǎn)化至臨床試驗的成功率

臨床前療效測試的主要目的是預(yù)測某個特定藥物在臨床上是否會成功。動物試驗對治療有效的可能性不高于30%，因為有一些陰性結(jié)果并沒有公布[13]。在人體試驗中檢測到三分之一引用動物試驗，這個高引用率也是同樣的情況[14]。三分之一進入臨床試驗的藥物中，僅有8%的藥物成功通過第一階段[14]。

轉(zhuǎn)化失敗可能部分歸因于方法學(xué)應(yīng)用的不合適以及動物模型不能準確模擬人類疾病條件。但問題的核心還是因為動物模型本身。不像人體臨床試驗，動物試驗缺乏最佳實踐標準[15]。實驗室環(huán)境對實驗結(jié)果也有顯著影響，例如對籠養(yǎng)小鼠來說，壓力就是一個普遍因素[16]。因此，治療有效性不僅要在嚙齒類動物中評估，還要在更高級的動物物種中評估，并且選樣要隨機，結(jié)果要盲評。此外，實驗設(shè)計時的動物模型應(yīng)該包括不同性別和年齡群，所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)公布。

3.2動物模型在腫瘤研究中的局限性

臨床檢測前新藥篩選的主要臨床前工具就是在嚙齒類動物上生長的實驗性腫瘤。雖然小鼠是最常用的模型動物，實際上它們并不適宜作為模擬人類疾病的動物模型。人和鼠之間關(guān)鍵性遺傳、分子、生物學(xué)和細胞學(xué)差異，使得這一動物模型無法成為尋求腫瘤治療方法的有效手段[17]。在人和鼠的四千多個基因中，研究者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的物種間差異在41%～89%之間[15]。小鼠模型僅用于模擬疾病的特定過程或某一階段的特定進展而無法模擬人類疾病環(huán)境中生理變化的整個過程[15]。

在動物模型中應(yīng)用成功卻在腫瘤臨床試驗中失敗的典型實例：在動物模型中成功卻并未能轉(zhuǎn)化至臨床的一個最眾所周知的例子是TGN1412試驗[12]。藥物TGN1412由德國TeGenero公司研發(fā)，是一種人源化的免疫激動劑—抗CD-28單克隆抗體，開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和某些腫瘤等。在進行人體試驗前，TGN1412在包括小鼠在內(nèi)的不同動物中進行了測試，以確保其臨床安全和有效。毒理學(xué)研究也證明在動物實驗中給予比臨床藥用高百倍的劑量未引起任何毒性反應(yīng)。盡管給予的亞臨床劑量比動物試驗中發(fā)現(xiàn)的安全劑量低500倍，但在TGN1412的第一個人體臨床試驗中，該藥物就引起了患者全身臟器衰竭[18]。

治療性腫瘤疫苗在腫瘤治療方法中變得越來越流行，但是也存在同樣的情況。治療性腫瘤疫苗是通過刺激機體的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，這作為備選的方法比傳統(tǒng)的細胞毒性治療腫瘤更引人注目[19]。包括腫瘤特異肽，或者蛋白片段的典型性治療性疫苗可經(jīng)皮下注射給動物或人。免疫系統(tǒng)將這種肽識別為攻擊對象，刺激產(chǎn)生大量抗癌T細胞，達到對抗腫瘤的目的。這些疫苗在進入人體臨床試驗前必須先在動物中進行檢測以驗證其有效性。在某些特定腫瘤中，臨床前動物模型證實疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及在腫瘤治療中極為重要的T細胞介導(dǎo)細胞應(yīng)答[20]。盡管動物模型中治療性疫苗在啟動免疫應(yīng)答方面已有效果，但在人體臨床試驗中卻產(chǎn)生了不同的結(jié)果。在最近的一篇綜述文章中，有人指出23例II/III期臨床治療測試了17種不同的治療性抗腫瘤疫苗，18個研究宣布失敗[21]。例如默克公司的Stimuvax(失敗于非小細胞肺癌III期試驗)，葛蘭素史克公司的MAGE-A3(失敗于黑色素瘤試驗III期)，維考的Allovectin(失敗于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤試驗III期)，和KAEL-GemVax的TeloVac(失敗于胰腺癌試驗III期)等[22]。據(jù)推測，大多數(shù)腫瘤疫苗試驗的失敗是由于人體中循環(huán)免疫抑制細胞因子水平升高和各種人體免疫學(xué)檢查點(checkpoint)可能不存在于嚙齒動物中[22]。

3.3動物模型的替代策略

隨著科學(xué)的發(fā)展大量可替換以動物為基礎(chǔ)的臨床研究的方法已經(jīng)出現(xiàn)。這些措施包括“0階段研究”，流行病學(xué)研究，體外研究，電腦模擬模型，“芯片上的人體器官”——通過模仿微生物環(huán)境將某個器官的細胞種植到硅膠或塑料芯片上，在芯片上創(chuàng)造存活系統(tǒng)[23]，“微流控芯片”——通過微小管道在一個細小的硅橡膠集成電路上實現(xiàn)一百多個細胞培養(yǎng)物或其他實驗的自動化等。

目前較受關(guān)注的是“0階段研究”。 在過去的十多年中，美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局介紹了用于測試人體內(nèi)非常小的藥物“微劑量”的指導(dǎo)方針[23]。由于濃度很低(小于治療劑量的1/100)，所以該藥物可以在少數(shù)患者中提前應(yīng)用而無須經(jīng)過通常所要求的安全數(shù)據(jù)準備的I階段試驗。這些早期“0階段”的研究通過展示藥物如何在體內(nèi)分布、代謝以及它是否擊中正確的分子靶點來迅速收集人體數(shù)據(jù)。約四分之一的分子進入臨床試驗會由于諸如不能夠完全吸收或滲透到靶器官的藥理學(xué)問題而失敗[23]。在人體進行直接試驗，制藥行業(yè)可以早點決定是否值得投入時間和金錢到藥物臨床研究中去。0階段的試驗可能范圍比較小，但是它們需要非常敏感的測試來檢測體內(nèi)微量藥物和它們可能的作用機制。

盡管動物模型向臨床研究轉(zhuǎn)化成功率偏低，但其仍然是體內(nèi)信息的唯一來源，實驗動物仍在實驗室普遍用于測試藥物安全性，毒性和有效性。由于人體試驗涉及顯著的操作和倫理問題，在腫瘤研究中動物模型是必須的。

當前在不同腫瘤類型中正進行的多個早期臨床試驗，是根據(jù)GEMMs臨床前研究的成功經(jīng)驗總結(jié)設(shè)計的?，F(xiàn)在說這些實驗最終是否會獲得成功還言之尚早，但迄今的結(jié)果已經(jīng)給研究者們帶來信心。要想完成新型療法的成功轉(zhuǎn)化，必須全面了解治療機制、臨床前模型和早期階段臨床試驗；且適時投入額外資源到更佳設(shè)計的預(yù)測性動物模型的臨床前試驗中，相信臨床前試實驗轉(zhuǎn)化至臨床會有一個更有希望的未來。

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〔修回日期〕2015-04-20

簡訊

實驗動物福利操作技術(shù)規(guī)范網(wǎng)站建設(shè)說明

“實驗動物福利操作技術(shù)規(guī)范網(wǎng)站”(Procedures With Care)是中國首例實驗動物福利領(lǐng)域在線學(xué)習(xí)網(wǎng)站(網(wǎng)址：http://pwc.cnilas.org)，由中國實驗動物學(xué)會(CALAS)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所信息中心和英國防止虐待動物協(xié)會(RSPCA)聯(lián)合翻譯制作。

網(wǎng)站于2013年10月開始試運行，2014年1月24日正式開通。網(wǎng)站提供一系列的技術(shù)資料供研究人員學(xué)習(xí)動物研究中常用的最佳操作技術(shù)方法。主要涉及小鼠和大鼠，它們是使用量最多的實驗動物。未來還會增加其他有關(guān)小鼠和大鼠的操作技術(shù)和其他實驗動物品種的技術(shù)資料。

網(wǎng)站建設(shè)目的是通過改善給藥和無菌操作技術(shù)提高實驗動物福利水平。技術(shù)內(nèi)容經(jīng)過歐洲及北美實驗動物同行商議一致。除了文字外，還配了大量圖片和視頻資料。中國實驗動物學(xué)會還計劃聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所信息中心、英國防止虐待動物協(xié)會等組織、機構(gòu)建設(shè)一系列的實驗動物技術(shù)培訓(xùn)在線學(xué)習(xí)網(wǎng)站，為中國實驗動物領(lǐng)域繼續(xù)教育和在線培訓(xùn)開拓一個新領(lǐng)域。

網(wǎng)站中的技術(shù)資料由英國紐卡斯爾大學(xué)(Newcastle University)編寫，英國動物技術(shù)研究所(the Institute of Animal Technology, IAT)和英國實驗動物3R研究中心(The National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research, NC3R)提供支持。

簡訊

綜述與專論

Progress in animal models for predicting the

results of clinical trials of cancer drugs

YU Fei, DING Hui

(Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China)

【Abstract】Due to practical and ethical concerns associated with human experiments, animal models have been essential in cancer research. Vast resources are expended during the development of new cancer therapeutics, and selection of optimal in vivo models should improve this process. Genetically engineered mouse models (GEMM) of cancer have progressively improved in technical sophistication and, accurately recapitulating the human cognate condition, have provided opportunities to accelerate the development of cancer drugs. In this article we consider the different types of animal models used for predicting the results of clinical trials of cancer drugs, and discuss the strengths and weaknesses of each in this regard. In addition, the methods of predicting in vivo models and clinical translation are discussed.

【Key words】Antineoplastic drugs; Model animal; GEMM; Clinical transformation

doi:10.3969.j.issn.1671.7856. 2015.006.013

【中圖分類號】R-33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-7856(2015) 06-0065-06

[通訊作者]丁慧(1983-)，女，助理研究員，主要研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail: huiding@126.com。

[作者簡介]余飛(1982-)，女，助理研究員，主要研究方向：實驗動物學(xué)。E-mail: yufei0802@yeah.net。

[基金項目]中央高校苗圃項目 (編號：20620140707)。