中藥復(fù)方抗肝纖維化藥理作用研究進展

李光全，黃奕雪，尹萍，桑秀秀，賀蘭芝，王家葵，柏兆方

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中藥復(fù)方抗肝纖維化藥理作用研究進展

李光全1，2，黃奕雪2，尹萍2，桑秀秀2，賀蘭芝2，王家葵1，柏兆方2

［摘要］肝纖維化是廣泛存在于慢性肝病中以細胞外基質(zhì)過量沉積為特征的損傷修復(fù)反應(yīng)，在全球具有較高發(fā)病率和病死率。在缺乏有效抗肝纖維化西藥的同時，許多行之有效的中藥復(fù)方逐漸得到了認可。本文總結(jié)了近年來國內(nèi)外研究的一些典型中藥復(fù)方，分別從活血化瘀、補益、清熱祛濕和疏肝健脾等4個方面進行綜述。旨在方便研究者系統(tǒng)地了解抗肝纖維化中藥復(fù)方的研究進展，為臨床組方以及抗肝纖維化藥物的進一步研究提供一定參考。

［關(guān)鍵詞］中藥復(fù)方；肝纖維化；藥效；機制；綜述

［作者單位］1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137；2.中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院，北京 100039

論與應(yīng)用研究

Tel:15010166550 Email: liguangquan@163.com

肝纖維化是由各種慢性非自限性肝損傷產(chǎn)生的一種以細胞外基質(zhì)過量沉積為特征的損傷修復(fù)反應(yīng)，其進一步發(fā)展會逐步惡化為肝硬化，現(xiàn)已成為全球具有較高的發(fā)病率和病死率的疾?。?］。然而，臨床上迄今未有公認確切有效的抗肝纖維化西藥。在缺乏有效抗肝纖維化西藥的同時，中藥復(fù)方近年來已逐漸成為國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點［2］。本文以主要功效分類，分別從活血化瘀、補益、清熱祛濕、疏肝健脾等4方面綜述了近年來抗肝纖維化中藥復(fù)方。以期為抗肝纖藥物的臨床組方以及實驗研究提供借鑒和參考。

1　活血化瘀類

漢丹肝樂具有活血化瘀，通絡(luò)軟堅的功效。程明亮等［7］臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥可改善乙型肝炎所致肝纖患者臨床癥狀。動物實驗研究證實該藥對CCl4［8］，豬血清［9］，膽總管結(jié)扎［10］等原因所致肝纖維化均有顯著的療效。胡曉霞等［11］還發(fā)現(xiàn)該藥可通過抑制PI3K/Akt信號通路，促進HSC的凋亡來發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

復(fù)方861合劑是由丹參、黃芪、雞血藤等組成。尹珊珊［12］等臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥能顯著逆轉(zhuǎn)乙肝病毒所致肝纖的作用。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)該藥對DMN［13］、人血白蛋白［14］等的因素所致肝纖維化也有逆轉(zhuǎn)效果。此外細胞水平的研究［15，16］證實，復(fù)方861合劑可抑制HSC的增殖，促進其凋亡，并可通過調(diào)控MMP-1、TIMP-1的表達來抑制COLⅢ和 TGF-β1的轉(zhuǎn)錄，進而抑制膠原合成。

肝復(fù)康由丹參、黃芪、當(dāng)歸等中藥組成。徐婷婷等［17］研究肝復(fù)康對CCl4誘導(dǎo)的肝毒性肝纖維化大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該藥可顯著降低大鼠肝纖指標(biāo)，并顯著下調(diào)MMP-2 和TIMP-1的表達。此后，張彩華等［18］進一步研究發(fā)現(xiàn)該藥能通過抑制星狀細胞的增值和膠原合成，同時下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路來產(chǎn)生抗肝纖維化作用。

除此之外，補中益氣湯、人參養(yǎng)榮湯、柔肝抑纖飲等中藥復(fù)方抗肝纖維化效果也在臨床、動物或細胞水平得以驗證。

2　補益類

壯肝逐瘀煎具有補益臟器、祛瘀解毒的功效。林壽寧等［19］采用四氯化碳復(fù)合因素誘導(dǎo)大鼠肝纖維化，發(fā)現(xiàn)該藥可通過調(diào)控TGF-β1、TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7的表達來治療肝纖維化。此外，在該藥基礎(chǔ)上經(jīng)模糊數(shù)學(xué)優(yōu)化而成的柔肝化纖顆粒也表現(xiàn)出較好的抗肝纖效果［20］。

扶正化瘀方（又名319方）由蟲草菌絲、松黃、丹參及桃仁等6味藥物組成。劉成海［21］發(fā)現(xiàn)該方能下調(diào)肝星狀細胞Ⅰ型前膠原及 TGF-β1 mRNA 表達，并抑制肝星狀細胞活化。K.F. Cheung等［22］通過動物實驗研究認為該方可通過下調(diào)TIMP-1，PDGF-B和PDGF-Rβ的表達進而抑制PDGF-Rβ和TGF-β1蛋白的合成產(chǎn)生肝纖維化作用。臨床研究［23］亦發(fā)現(xiàn)，該方對慢性肝炎所致肝纖維化也具有良好的治療效果。

安絡(luò)化纖丸具有健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅散結(jié)、化瘀生新等功效。王堂明等［24］發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸對慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化患者血清肝纖維化指標(biāo)有降低作用。姜冬冬等［25］研究發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化具有良好的治療作用，其作用機制可能與降低肝組織TIMP-1 濃度以及血清HA、LN、PCⅢ、COLⅣ水平有關(guān)。

復(fù)方鱉甲軟肝片具有益氣養(yǎng)血，軟堅散結(jié)，化瘀解毒等功效。于紅等［26］發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低乙型肝炎患者血清中HA、LN、PCⅢ、COLⅣ四項指標(biāo)含量。Feng-Rui Yang等［27］將該藥作用于CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠，再次證明了該藥對肝纖維化的治療作用，并在動物和細胞水平證實其抗肝纖維化效果是通過抑制TGF-β-Smad信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生的。

此外，其他一些補益類中藥復(fù)方，如強肝軟堅方、健脾軟肝方、玉屏風(fēng)散、一貫煎等，也在臨床或?qū)嶒灡蛔C明具有抗肝纖維化作用。

3　清熱祛濕類

茵陳蒿湯為最典型的清熱祛濕類方劑之一，為治療濕熱黃疸之常用方。IsaoSakaida等［28］發(fā)現(xiàn)該藥能通過抑制肝星狀細胞的活性來治療蛋氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化。MieInao等［29］在CCl4以及豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化動物水平證實該藥抗肝纖維化作用。曹紅燕等［30］發(fā)現(xiàn)該藥可改善DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，并證實其抗肝纖機制可能與調(diào)控KCs，抑制相關(guān)炎癥因子的釋放，同時參與調(diào)控MAPK通路有關(guān)。

玉杖丹由金錢草、虎杖、郁金等中藥組成，具有除濕退黃，通淋排石等功效。Yun-XiaoZhou等［31］在CCl4所致肝纖維化大鼠上發(fā)現(xiàn)玉杖顯著降低了肝纖血清指標(biāo)以及TGF-β1和α-SMA的水平。

復(fù)方六月青，又稱復(fù)方六月雪，具有清熱解毒、利濕退黃的功效。XingLin等［32］發(fā)現(xiàn)該藥能顯著緩解CCl4所致肝損傷和肝纖維化。并證實該藥能顯著減輕脂質(zhì)過氧化，能通過調(diào)節(jié)TIMP-1和MMP-2來促進細胞外基質(zhì)降解，通過下調(diào)bcl-2mRNA以及a-SMA和TGF-b1蛋白的表達來誘導(dǎo)HSC凋亡。

清香散功善清熱祛濕，化瘀扶正消積。文彬等［33］發(fā)現(xiàn)清香散可有效防治復(fù)合因素所致大鼠肝纖維化，且其作用機制可能是通過抑制TGF-β1及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad4的表達實現(xiàn)的。此外，作者還在臨床研究［34］中發(fā)現(xiàn)該方能有效降低肝纖患者血清ALT、AST、TBil和肝纖維化4項指標(biāo)水平。

除此之外，虎金顆粒、軟肝抗纖方等中藥復(fù)方也被報道認為具有很好的抗肝纖維化效果。

4　疏肝健脾類

小柴胡湯功擅和解少陽，內(nèi)瀉熱結(jié)。Shimizu I.等［35］在豬血清和DMN所致肝纖維化大鼠以及細胞等多個水平證實該藥可通過抑制肝實質(zhì)細胞和肝星狀細胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來起到治療肝纖維化的作用。Ming-Ho Chen等［36］在膽管結(jié)扎肝纖維化大鼠模型上發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可劑量依賴性的調(diào)節(jié)TGF-β1、PDGF、IL-β和TNF-α等因子，發(fā)揮抗肝纖維化效果。此外，陳丹丹等［37］發(fā)現(xiàn)小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效確切，且療效優(yōu)于大黃蟲丸。

四逆散能透邪解郁，疏肝理脾。孫守才等［38］在原方基礎(chǔ)上加入丹參、黃芪、冬蟲草、桃仁等藥組成加味四逆散，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥能明顯緩解肝纖維化程度。王付等［39］在原方基礎(chǔ)上加入人參、白術(shù)、茯苓、鱉甲、穿山甲等，組成四逆散加味方，發(fā)現(xiàn)該藥能明顯緩解豬血清所致大鼠肝纖維化。

5　討論

肝纖維化相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”“黃疸”“鼓脹”“痞塊”“積聚”“癥瘕”等概念?！皾駸帷薄耙叨尽薄疤叼觥薄案斡簟薄罢摗薄把觥背１粡娬{(diào)為其病因病機。故中醫(yī)藥抗肝纖維化方法多體現(xiàn)在活血化瘀、補益臟器、清熱祛濕、疏肝健脾上。因此，本文分別從活血化瘀、補益、清熱祛濕、疏肝健脾4個方面綜述了中外報道的一些典型復(fù)方。然而，由于肝纖維化病因病機復(fù)雜，臨床組方時常會基于不同病證考慮，運用多種不同藥物來發(fā)揮多重治療效果。故，抗肝纖維化中藥復(fù)方往往具有不同功效。正因為此，本文每一功效類別所列的這些藥物只是一個相對的分類，并非僅有這個絕對的單一功效。比如，補益類項下的健脾軟肝方，不僅具有補益功效還有活血化瘀的作用；清熱祛濕類項下的虎金顆粒不僅具有清熱祛濕的作用，還兼具活血化瘀、疏肝健脾的功效。本文通過這樣的分類綜述，意在方便讀者對抗肝纖維化中藥復(fù)方的系統(tǒng)認識，為醫(yī)學(xué)工作者臨床組方以及藥學(xué)工作者抗肝纖維化藥物的進一步研究提供一定參考。

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（責(zé)任編輯：蔣淼）

Review of the pharmacology of traditional Chinese medicine compounds in the treatment of liver fibrosis

LI Guang-quan1，2， HUANG Yi-xue2， YIN Ping2， SANG Xiu-xiu2， HE Lan-zhi2， WANG Jia-kui1， BAI Zhao-fang2//（1. School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137， Sichuan； 2.302 Military Hospital of china， Beijing 100039， China）

［Abstract］Liver fibrosis is an excessive wound-healing response that is characterized by an increased deposition and altered composition of extracellular matrix in the liver. It is widely exist in chronic liver disease and results in very high morbidity and mortality in the world. However， specific anti-fibrotic drugs that are approved for the treatment of liver fibrosis remain limited in the western countries. In contrast to the lack of anti-fibrotic drugs in western medicine， there is accumulating evidence supporting the beneficial effects of traditional Chinese medicine compounds for the treatment of liver fibrosis. In this paper， we reviews the research advances of Chinese medicine compounds for the treatment of liver fibrosis from 4 aspects as blood-activating and stasisdissolving， restorative， expelling heat-dehygrosis， and relieving liver and reinforcing spleen. In this review， we aimed to provide some value in the study of prescription design in clinic， as well as the experimental study of anti-fibrotic medicine.

［Key words］Chinese medicine compounds； liver fibrosis； effects； mechanisms； review

［中圖分類號］R 284.

［文獻標(biāo)識碼］A

［文章編號］1674-926X（2016）02-029-04

［基金項目］國 家自然科學(xué)基金資助項目（81503350）

［作者簡介］李 光全（1986-），男，碩士，研究方向：中藥理

［通訊作者］柏 兆方（1982-），男，博士，助理研究員，研究方向：中藥藥理研究

［收稿日期Tel:010-66933252 Email: baizf2008@hotmail.com］2015-10-08