糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制研究概況

余豐 趙新 相波 路雪婧

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·綜述·

糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制研究概況

余豐 趙新 相波 路雪婧

糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變中嚴(yán)重影響和損害視力的一類(lèi)疾病。它是由多種因素引起的一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程,其形成機(jī)制目前尚未完全清楚,認(rèn)為與血-視網(wǎng)膜的屏障受損及各種因子有關(guān)。對(duì)糖尿病性黃斑水腫的探討將為其臨床治療提供思路。

糖尿病性黃斑水腫; 發(fā)病機(jī)制; 綜述

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最為常見(jiàn)也是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外致盲的重要原因。隨著物質(zhì)生活水平的提高和認(rèn)知水平的不斷上升,視力健康問(wèn)題得到越來(lái)越多地關(guān)注。糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病常見(jiàn)眼部并發(fā)癥,其嚴(yán)重?fù)p害視力。Klein等人[1]通過(guò)大規(guī)模人群的wistonsin糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病研究發(fā)現(xiàn),黃斑水腫的發(fā)生受到糖尿病病程的影響。除了增生性視網(wǎng)膜病變外,DME已成為糖尿病視網(wǎng)膜病變威脅視力的首要因素[2]。對(duì)于DME的發(fā)病機(jī)制,目前大多數(shù)學(xué)者[3]認(rèn)為與血-視網(wǎng)膜屏障和色素上皮屏障的破壞以及與血管滲漏因子的表達(dá)等因素有關(guān)。DME的嚴(yán)重視力損害受到人們的普遍關(guān)注,本文就DME的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀展開(kāi)綜述。

根據(jù)《臨床糖尿病性黃斑水腫病變嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[4]的定義,黃斑水腫定義為:①距黃斑中心凹500mm范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚。②距黃斑中心凹500mm范圍內(nèi)伴視網(wǎng)膜增厚的硬性滲出。③距黃斑中心凹在1視盤(pán)直徑(PD)內(nèi)超過(guò)1PD視盤(pán)面積的視網(wǎng)膜增厚。而根據(jù)黃斑水腫和硬性滲出距黃斑中心凹的距離位置又可分成輕、中、重度黃斑水腫[5].。黃斑水腫的主要臨床表現(xiàn)為視力減退或視物變形,可有相對(duì)或絕對(duì)的中心暗點(diǎn)。根據(jù)眼底熒光素血管造影滲漏的不同,DME可分型為局限性水腫或彌漫性水腫。

視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺(jué)層的外層無(wú)血管部分由外叢狀層、外顆粒層、外界膜及視錐視桿細(xì)胞層組成。而在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)部分,內(nèi)層神經(jīng)感覺(jué)層只有內(nèi)界膜與外叢狀層相接而沒(méi)有其他中間層次。外叢狀層作為視網(wǎng)膜主要間質(zhì)層,在視網(wǎng)膜血管發(fā)生滲漏表現(xiàn)視網(wǎng)膜出血或水腫時(shí),液體和滲出物主要集中于該層結(jié)構(gòu)上[6]。當(dāng)中心凹傾斜的外叢狀層發(fā)生水腫時(shí),表現(xiàn)為黃斑區(qū)星芒狀的囊樣水腫,故一旦發(fā)生黃斑部水腫將影響光感受器的視覺(jué)功能而導(dǎo)致視力下降或視物變形。

1 發(fā)病機(jī)制

DME的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為在高糖環(huán)境下血-視網(wǎng)膜屏障和(或)視網(wǎng)膜色素上皮屏障受損,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性發(fā)生改變,進(jìn)而毛細(xì)血管發(fā)生水和蛋白質(zhì)的滲出并聚于視網(wǎng)膜外叢狀層與內(nèi)核層間,從而發(fā)生黃斑水腫。在此過(guò)程中多種因子也參與其中,如VEGF、白細(xì)胞介素-6和其他細(xì)胞活性因子等[7]。

1.1 血-視網(wǎng)膜屏障破壞

血-視網(wǎng)膜屏障可分成視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間閉合小帶及壁周細(xì)胞形成的視網(wǎng)膜內(nèi)屏障和視網(wǎng)膜色素上皮及其間的閉合小帶構(gòu)成的外屏障。血-視網(wǎng)膜屏障的完整性使其功能正常發(fā)揮并保證了視網(wǎng)膜的正常生理機(jī)能。任何原因?qū)е碌难軆?nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞及色素上皮細(xì)胞的損傷及其間連接的損傷都會(huì)造成視網(wǎng)膜屏障功能的破壞,血漿等成分進(jìn)入視網(wǎng)膜組織細(xì)胞間發(fā)生水腫。血-視網(wǎng)膜屏障破壞很可能是由于微血管內(nèi)皮細(xì)胞突起之間的緊密連接(閉鎖小帶)開(kāi)放[8]。在視網(wǎng)膜模型動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白的表達(dá)和分布減少[9]。內(nèi)皮細(xì)胞窗孔異?？赡芤彩菍?dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞。正常情況下脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞較薄,通常有窗孔,而視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞較厚沒(méi)有窗孔,但有研究表明在血-視網(wǎng)膜屏障破壞時(shí),視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可觀察到窗孔[10]。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管管壁由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞及基膜構(gòu)成,有學(xué)者認(rèn)為周細(xì)胞有機(jī)械性支持和收縮血管的功能[11]。高血糖下糖基化產(chǎn)物大量堆積于內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜,可激活白細(xì)胞并產(chǎn)生自由基和蛋白酶可損傷周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞[12]。Liw等[13]通過(guò)研究也證實(shí)DR患者存在內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的大量凋亡。

1.2 血管滲漏因子的表達(dá)

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)具有顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和導(dǎo)致血管滲漏的作用。其首先作為一種增加血管通透性的分子被發(fā)現(xiàn),在DME的發(fā)生進(jìn)程中具有重要作用[14],被認(rèn)為是導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞的主要因素。VEGF的促血管滲漏機(jī)制認(rèn)為是破壞細(xì)胞間的緊密連接所致。一些蛋白與緊密連接的形成和功能有密切的關(guān)系。其中關(guān)于Zo-1和緊密連接蛋白進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究。Gardner等[15]報(bào)道組胺可抑制培養(yǎng)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Zo-1,而其效果依賴(lài)于組胺的用量。有研究[16]表明抗組胺藥能減輕糖尿病患者或糖尿病大鼠玻璃體中的熒光素滲漏。又有研究[17]表明星狀膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)的基質(zhì)可使Zo-1表達(dá)增加,而在高糖環(huán)境下可抑制其表達(dá)。Antonctt:DA等[18]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí),VEGF能改變血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連,接蛋白o(hù)ccludin和Zo-1的分布并使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜破壞,從而增加血管的通透性。

1.3 炎癥機(jī)制

糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)趥鹘y(tǒng)意義上說(shuō)并不是炎癥疾病,但越來(lái)越多的證據(jù)[19]表明DR病變具有炎癥性疾病的特征。這些特征并不是經(jīng)典的“紅、腫、熱、痛”,在糖尿病患者及動(dòng)物模型中視網(wǎng)膜也沒(méi)有表現(xiàn)出大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),而是表現(xiàn)為白細(xì)胞激活的增加,表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子和黏附因子的增加,進(jìn)而增強(qiáng)白細(xì)胞對(duì)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的黏附力。細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)是介導(dǎo)白細(xì)胞和毛細(xì)血管相互黏附的主要黏附因子,正常的黏附有助于白細(xì)胞的滲漏而發(fā)揮炎癥保護(hù)反應(yīng)。而異常的白細(xì)胞黏附將引起周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,同時(shí)破壞血管壁的完整性,引起毛細(xì)血管的通透性升高[20]。另一方面,在高糖環(huán)境下,白細(xì)胞介素-6和TNF的表達(dá)也增強(qiáng),體外研究發(fā)現(xiàn)IL-6能通過(guò)重新排列內(nèi)皮細(xì)胞的分布,進(jìn)而改變細(xì)胞形態(tài)而增強(qiáng)其通透性。同時(shí)TNF能夠激活白細(xì)胞表面的ICAM-1的表達(dá),誘導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附,造成細(xì)胞損傷,血-視網(wǎng)膜屏障的破壞[21]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)TNF與VEGF之間呈正相關(guān),能刺激彼此分泌,加重炎癥反應(yīng)和毛細(xì)血管的滲透,而形成黃斑水腫[22]。

1.4 血液動(dòng)力學(xué)作用

基底膜增厚是糖尿病被人熟知的一個(gè)病變。糖尿病導(dǎo)致的毛細(xì)血管增厚,導(dǎo)致毛細(xì)血管的阻塞進(jìn)而組織缺氧。Stefansson等[23]應(yīng)用starling理論解釋了DME形成的原因,認(rèn)為糖尿病患者因視網(wǎng)膜缺氧,血管發(fā)生調(diào)節(jié)性擴(kuò)張,動(dòng)脈擴(kuò)張使血壓下降引起靜脈和毛細(xì)血管靜水壓增加,導(dǎo)致血液成分滲出。另外在糖尿病病變中,視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡,導(dǎo)致毛細(xì)血管的收縮和舒張功能受到影響進(jìn)而影響毛細(xì)血管血壓的穩(wěn)定,使視網(wǎng)膜細(xì)胞外液異常積聚導(dǎo)致黃斑水腫。

2 結(jié)語(yǔ)

DME是糖尿病引起的黃斑中心凹范圍內(nèi)的細(xì)胞外夜的積聚所致的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出。作為DR的并發(fā)癥之一,其對(duì)患者視力的損傷有極大的影響。導(dǎo)致DME的機(jī)制尚未完全清楚,目前認(rèn)為是由多種因素引起的一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程。對(duì)形成DME的機(jī)制進(jìn)行深入探討,有助于將來(lái)為DME的臨床診治提供新思路。

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The pathogenesis of diabetic macular edema

YUFeng,ZHAOXin,XIANGBo,LUXue-jing

(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,Sichuan,610075)

Diabetic macular edema(DME)is the main problem which threating vision seriously in diabetic retinopathy.It is caused by many factors,its mechanism has not yet fully cleared.Study on diabetic macular edema will provide possible ways for the clinical treatment.

Diabetic macular edema; Pathogenesis; Summarize

610075,四川成都,成都中醫(yī)藥大學(xué)

路雪婧,E-mail:xg1214@126.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2016.03.014

R774.5