黃芪在眼科疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

谷新怡 劉愛偉 蘇艷 閆曉玲 吳魯華 夏燕婷 趙朋波 周劍

黃芪在眼科疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

谷新怡1劉愛偉1蘇艷2閆曉玲2吳魯華3夏燕婷2趙朋波1周劍2

黃芪被廣泛應(yīng)用于治療缺血性視網(wǎng)膜病變、青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病。隨著黃芪藥理作用研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)黃芪可以通過抗氧化、清除氧自由基以及抑制細(xì)胞凋亡等途徑，在各種眼病中對視神經(jīng)起到保護(hù)作用，現(xiàn)將黃芪在眼科的應(yīng)用予以綜述。

黃芪；眼科

黃芪，又名黃耆，是常用補氣藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge. Var.mongholicus（Bge.）Hsia或膜莢黃芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，味甘、性溫，有補氣升陽、固表止汗、托毒排膿和生肌等功效〔1〕?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有增強心肌收縮力、保護(hù)心肌細(xì)胞、清除氧自由基、改善微循環(huán)灌注、提高超氧化物歧化酶活性、調(diào)節(jié)免疫功能、降低血液粘稠度、抑制血小板凝聚等作用〔2〕。臨床上廣泛用于治療循環(huán)、神經(jīng)、消化、呼吸、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)等疾病。近年來黃芪在眼科的應(yīng)用日益廣泛,尤其是在用于缺血性視神經(jīng)病變、青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的研究中取得了一定的進(jìn)展。本文就此進(jìn)行綜述。

1 與眼科相關(guān)的藥理作用

1.1 黃芪的成分

黃芪的化學(xué)成分比較復(fù)雜，主要包括黃芪皂苷、黃芪多糖、黃芪黃酮、氨基酸以及大量微量元素，如鐵、錳、鋅、硒等；其中黃芪皂苷、多糖、黃酮被認(rèn)為是主要的藥理有效成分群，能夠干預(yù)細(xì)胞凋亡，在抗腫瘤、改善心血管系統(tǒng)功能及減少神經(jīng)元損傷等方面發(fā)揮著重要的作用〔3-6〕。

1.2 保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中藥黃芪對神經(jīng)元具有較好的保護(hù)作用，Tohda等〔7〕研究表明黃芪可以促進(jìn)小鼠軸突成熟，發(fā)現(xiàn)具有萎縮神經(jīng)突的神經(jīng)元仍然能夠再生；韋云飛等〔8〕研究提示：黃芪注射液在促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的同時，亦促進(jìn)其向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元分化；這些均說明了黃芪對中樞神經(jīng)再生及功能重建具有促進(jìn)作用，可以在多個環(huán)節(jié)對神經(jīng)功能重建發(fā)揮作用，廣泛用于治療缺血性血管性疾病及神經(jīng)功能損傷等疾病，除能改善病變組織及其周圍微環(huán)境外，還具有促進(jìn)損傷區(qū)域神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化作用〔9〕。

1.3 抗氧化

氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)為活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）產(chǎn)生增多或/和清除減少,導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，從而引起的分子、細(xì)胞和機體的一種損傷現(xiàn)象。黃芪含有豐富的硒元素，具有良好的抗氧化作用，尤其是皂苷類成分抗氧化作用最為突出。曹玲玲等〔10〕通過研究黃芪甲苷對過氧化氫誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠降低胞內(nèi)ROS產(chǎn)生，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1的表達(dá)，從而減輕對腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。

1.4 抗病毒

黃芪可以抑制病毒復(fù)制，不僅對柯薩奇病毒、皰疹病毒、乙肝病毒及流感病毒有效，而且對巨細(xì)胞病毒、偽狂犬病毒、豬細(xì)小病毒、新城疫病毒等也有一定的治療作用。黃芪總黃酮對柯薩奇B3病毒性心肌炎小鼠的治療作用,主要與增加心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流的幅值〔11〕，并提高心肌組織連接蛋白43 mRNA的表達(dá)等有關(guān)〔12〕。同時，亦有研究證實黃芪對帶狀

皰疹有較好的治療作用，能改善機體的免疫功能紊亂狀態(tài)，對失衡的細(xì)胞因子有調(diào)節(jié)作用〔13〕。

2 黃芪在眼科疾病中的應(yīng)用

2.1 黃芪單體的應(yīng)用

2.1.1 視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷:缺血是一種病理改變，只要當(dāng)所供應(yīng)的血液不能滿足組織新陳代謝需要時，就會發(fā)生缺血性的病變；在缺血組織中，由于血小板聚集使組織血流量減少，從而阻礙細(xì)胞機能的恢復(fù)。倘若腦組織的血流量不足則可導(dǎo)致多發(fā)性腦缺血或中風(fēng)。孫麗等〔14〕報道，黃芪可以增加腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR2）的蛋白表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)和血管修復(fù)再生，提示黃芪對實驗性大鼠腦缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用。賀永貴等〔15〕證實，黃芪甲苷能夠明顯增加心血管再灌注期GSK-3β Ser9的磷酸化，提示黃芪可以阻止1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）開放，抑制Ca2＋誘導(dǎo)的線粒體腫脹、空泡化，對心肌有保護(hù)作用，并明顯減少心肌梗死面積。郭保偉等〔16〕發(fā)現(xiàn)黃芪可以影響凋亡調(diào)控基因Bcl-2、Bax的表達(dá)，對腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，顯著降低腎臟細(xì)胞凋亡。

視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷（retinal ischemia-reperfusion injury，RIRI）在臨床上較為普遍，缺血性視神經(jīng)病變、青光眼、視網(wǎng)膜動/靜脈阻塞等因素均可造成不同程度的視網(wǎng)膜缺血，最終造成視功能受損。高峰麗等〔17〕對前房加壓法制作的RIRI大鼠進(jìn)行實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芪對RIRI神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)凋亡在視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用，并且Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表達(dá)隨著再灌注時間的延長而逐漸增強。黃芪可能是直接抑制Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表達(dá)，或者通過其抗氧化作用間接抑制Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表達(dá)，從而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，起到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用。

2.1.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變：糖尿病視網(wǎng)膜病變是嚴(yán)重致盲的眼底病變。高糖引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚和血管的通透性增加，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等多種細(xì)胞發(fā)生凋亡。雖然糖尿病可通過多種機制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但線粒體途徑占據(jù)重要地位，高糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧，從而使線粒體通透性發(fā)生改變，線粒體水腫，線粒體膜電位耗散，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。Hoshi S等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可有效清除高糖狀態(tài)下產(chǎn)生的大量活性氧，并通過調(diào)節(jié)足細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax/Bcl-2mRNA的表達(dá)，從而抑制高糖所致的足細(xì)胞凋亡。國內(nèi)亦有研究觀察到黃芪甲苷可以上調(diào)細(xì)胞線粒體膜電位，緩解線粒體水腫，而且用電鏡觀察線粒體形態(tài)的變化與激光共聚焦的結(jié)果相一致，提示黃芪甲苷對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有一定保護(hù)作用〔19〕；另外，司俊康〔20〕利用過氧化氫誘導(dǎo)RGC-5細(xì)胞氧化損傷，并用黃芪多糖進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示黃芪多糖治療組的細(xì)胞活性明顯高于過氧化氫損傷組，這說明黃芪多糖可以抑制過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠RGC凋亡，為黃芪類藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供實驗基礎(chǔ)。

2.1.3 青光眼：青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病,是常見的致盲性眼病之一，其病理機制為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGCs）及其軸突的慢性進(jìn)行性丟失。因此，青光眼的治療不能僅限于降低眼壓，其最終目的是阻止視神經(jīng)的損害，保護(hù)視功能。研究已證實凋亡是青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞壞死的主要形式，并且Caspase是凋亡過程中的重要環(huán)節(jié)之一，其中caspase-3是重要的促凋亡酶蛋白，是青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要細(xì)胞信號途徑之一，capase-3抑制劑能夠減少RGC的死亡〔21-23〕。黃芪多糖能夠通過下調(diào)caspase-3的表達(dá)從而減少視神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，對視神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用〔24〕。因此，黃芪是潛在的視神經(jīng)保護(hù)藥物之一。Chi-Ting Horng等〔25〕研究黃芪提取物（AME）對實驗性青光眼大鼠模型的影響，通過檢測脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的含量來評價其抗氧化活性的作用，并以眼壓降低的程度評價其治療青光眼的療效。結(jié)果顯示，AME可以降低MDA的含量，同時GPx的活性明顯升高，此外，AME也能夠顯著降低青光眼大鼠的眼壓，其效果與溴莫尼定相類似，提示黃芪提取物可以通過抗氧化活性的作用來實現(xiàn)其對青光眼的治療。

2.1.4 視網(wǎng)膜色素變性:視網(wǎng)膜色素變性（RP）是以夜盲、視野縮小、眼底骨細(xì)胞樣色素沉著和光感受器功能不良為特征的遺傳性視神經(jīng)疾病。其發(fā)病機制尚不清楚。Yang等〔26-27〕報道N－甲基－N－亞硝脲（MNU）可以引起光感受器細(xì)胞凋亡，并在大鼠接受誘導(dǎo)后大約7天內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡和損傷，并以此為動物模型研究黃芪對大鼠視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，結(jié)果表明，黃芪能夠通過上調(diào)視網(wǎng)膜細(xì)胞胞核內(nèi)NF－κB p65的活性，抑制光感受器細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)MNU引起的視網(wǎng)膜損傷。國內(nèi)有學(xué)者選用黃芪多糖（APS）對過氧化氫誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞氧化損傷進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，過氧化氫損傷組的ARPE-19細(xì)胞caspase-3水平顯著升高，而應(yīng)用APS干預(yù)后，caspase-3的水平下降，說明APS通過抑制caspase-3起到保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的作用〔28〕。

2.1.5 單皰病毒性角膜炎:單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）是一種感染性眼病，其發(fā)病率較高，且病程較纏綿，易反復(fù)發(fā)作，愈后遺留翳障，影響視力。茅蘇萍等〔29〕研究黃芪對HSK患者細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示：黃芪不僅能提高HSK患者Th1細(xì)胞因子，同時還能降低Th2細(xì)胞因子，使Th1/Th2細(xì)胞因子恢復(fù)平衡狀態(tài)，證明黃芪能有效抑制病毒，又可改善紅細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的免疫功能，協(xié)調(diào)機體的自穩(wěn)機制，這對HSK患者治療有重要意義。另外，傅若華〔30〕曾運用黃芪注射液治療單皰病毒性角膜炎，結(jié)果顯示，治療組治愈率及

總有效率為98.3%，明顯高于對照組，證實黃芪注射液治療HSK療效確切。

2.2 黃芪為主的中藥復(fù)方在眼科疾病中的應(yīng)用

2.2.1 視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷：RIRI主要發(fā)生在視網(wǎng)膜缺血性疾病、青光眼及各種影響眼內(nèi)壓的手術(shù)操作中，目前對本病的機制及治療研究主要集中在基礎(chǔ)實驗方面。中山眼科中心的姚向超等〔31〕應(yīng)用黃斑明目顆粒（由黃芪、三七、丹參、黃精、菊花等中藥組成的復(fù)方制劑，方中以黃芪、三七為君）干預(yù)實驗性大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷，并對大鼠視網(wǎng)膜電圖進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示：黃斑明目顆粒組大鼠ERG的潛伏期和振幅較模型組有顯著改善，證明黃斑明目顆粒對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，是治療視網(wǎng)膜缺血性疾病的有效中藥復(fù)方制劑；亓?xí)粤盏取?2〕探討補陽還五湯（方中重用黃芪120 g）對大鼠視網(wǎng)膜、視神經(jīng)缺血再灌注損傷是否具有保護(hù)作用，中藥組及對照組分別于造模后應(yīng)用不同干預(yù)藥物（即補陽還五湯及平衡鹽液），在灌服后24 h、6 wk觀察視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示給藥后24 h中藥組和對照組的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)均有明顯病變，但中藥組較對照組變化輕微；而6 wk后中藥組的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的病變基本恢復(fù)正常，對照組仍存明顯病變。眾所周知，補陽還五湯重用黃芪為君，對臨床具有重大意義，本研究中證實補陽還五湯對視神經(jīng)及視網(wǎng)膜有保護(hù)作用，也側(cè)重反映了黃芪在這方面的作用。

2.2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變:糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病最為常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制尚不明確，大量研究表明，高糖引起的氧化應(yīng)激可能是造成視網(wǎng)膜損傷的主要原因之一，而VEGF在DR的發(fā)生發(fā)展中扮演非常重要的角色，參與了DR形成的各個環(huán)節(jié)。河北以嶺醫(yī)藥研究院〔33-34〕研究證實芪黃明目膠囊（由黃芪、赤芍、生地黃、決明子等藥物組成）具有保護(hù)視網(wǎng)膜的作用，不僅能夠不同程度的升高超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）含量，從而實現(xiàn)抗氧化應(yīng)激的作用，而且還能降低視網(wǎng)膜VEGF、Flt-1、Flk-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，以干預(yù)VEGF-VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。羅向霞等〔35〕應(yīng)用甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)制劑糖網(wǎng)康（由黃芪、生地黃、生蒲黃、旱蓮草、雞血藤、當(dāng)歸等組成，方中以生黃芪及生地黃為君）對自發(fā)性糖尿病GK大鼠進(jìn)行干預(yù)，并觀察用藥前后大鼠明視閃光視網(wǎng)膜電圖（fERG）a波、b波及Ops波的變化，結(jié)果顯示：糖網(wǎng)康能夠提高糖尿病大鼠fERG的振幅，縮短潛時，尤其對Ops波干預(yù)作用明顯，證實此方對糖尿病模型的早期視網(wǎng)膜功能損害，尤其是視網(wǎng)膜內(nèi)層血流循環(huán)的狀態(tài)具有一定的改善作用。在臨床方面，何巧玲〔36〕采用芪明顆粒（包括黃芪、決明子、水蛭、蒲黃、葛根、枸杞子、茺蔚子）治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，用藥前后對所有患者進(jìn)行視力、眼底及FFA檢查，并進(jìn)行臨床療效評判，結(jié)果顯示總有效率93.02%。

2.2.3 青光眼：青光眼的發(fā)病機制假說眾多，迄今尚未有任何一種假說可以充分解釋青光眼的病理改變，盡管如此，各種病理改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而損害患者視功能這一論點已得到了普遍認(rèn)同。補陽還五湯是古方益氣活血的經(jīng)典方劑，方中重用黃芪，大量研究均表明本方對青光眼性視神經(jīng)損傷具有一定的保護(hù)作用。尹連榮等〔37〕研究證實補陽還五湯（應(yīng)用黃芪180 g）可通過抑制青光眼大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮視神經(jīng)保護(hù)作用；宮曉紅〔38〕、余勇軍等〔39〕均以補陽還五湯為主進(jìn)行加味，并觀察其對眼壓控制理想的青光眼患者視神經(jīng)保護(hù)的臨床療效，結(jié)果提示補陽還五湯能夠提高青光眼患者的視野平均敏感度，并減少視野缺損，從而對青光眼患者的視功能具有保護(hù)作用。

2.2.4 單皰病毒性角膜炎：單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）因其病毒長期潛伏在角膜組織以及三叉神經(jīng)節(jié)，極易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的視力及生活質(zhì)量；導(dǎo)致本病反復(fù)發(fā)作的主要原因與機體的免疫功能紊亂有著密切的關(guān)系。研究證實玉屏風(fēng)散具有提高HSK潛伏期和復(fù)發(fā)期模型小鼠體內(nèi)CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)，降低CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)，改善CD4+/CD8+比值水平，從而調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫功能的作用〔40〕。臨床上亦有研究者采用玉屏風(fēng)散加味治療HSK，并觀察療效及其對本病復(fù)發(fā)率的影響，結(jié)果均顯示治療組患者臨床治愈率明顯高于對照組，同時隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，證明玉屏風(fēng)散加味治療單純皰疹性角膜炎的療效優(yōu)于單純西醫(yī)抗病毒療法，且能夠降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險〔41-42〕。

3 結(jié)語

黃芪能夠抗氧化、清除氧自由基、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、減輕細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化狀態(tài)及維持細(xì)胞膜的完整性，此外，還具有降低病毒對細(xì)胞的致病作用。近年來隨著黃芪藥理研究的不斷進(jìn)展，人們已認(rèn)識到該藥具有多重生物學(xué)及藥效學(xué)效應(yīng)。并在視網(wǎng)膜缺血性疾病、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性等眼科疾病中有廣泛的應(yīng)用和報道，相信會為臨床應(yīng)用該藥治療眼科疾病提供更多的理論及實驗依據(jù)，從而使黃芪在眼科領(lǐng)域里發(fā)揮更大的作用，但對于其詳盡的作用機制和不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步研究。

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Research progress of the application of Astragalus in ophthalmologic diseases

the basic prevention and treatment of the eye disease niversity of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

Astragalus has been widely used in the treatment of ischemic retinopathy,glaucoma and diabetic retinopathy.In recent years,with the deepening study on the pharmacologic effects,Astragalus has been proved to have protecting effects on optic nerve by its antioxidant,scavenging oxygen free radicals and inhibiting cell apoptosis.

astragalus;ophthalmology

R77

A

1002-4379（2016）01-0046-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.01.013

國家自然科學(xué)基金（No.81173307）

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078

3北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029

周劍，E-mail：zhj9667@126.com